Sepsis Tedavisi

Mehmet DOĞANAY

Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, KAYSERİ

Sepsis ve septik şok bir çok sistemi tutan ağır, öldürücü bir infeksiyon hastalığıdır. Sepsiste ölüm oranı hala %15-40 arasında bildirilmektedir. Septik şok gelişmesi halinde ise ölüm oranı %40-65 arasında değişmektedir (1, 2). Ülkemizde yapılan çalışmalarda sepsiste ölüm oranı %17-45 arasında, septik şok gelişimi halinde %78 kadar çıktığı bildirilmektedir (3-5). Ülkemizde yılda görülen sepsisli hasta sayısı ve sepsisten ölen hasta sayısı kesin olarak bilinmemektedir. Toplam sayı ve ölüm oranının yüksek olduğu kanısındayız.

Sepsis tanımında terim kargaşası uzun yıllardan beri yaşanmaktadır. Bu karmaşa çalışmaların karşılaştırılması ve yorumunu zorlaştırmaktadır. Bone (6) bu konuda yeni tanımlar getirdi. Ağustos 1991’de yapılan "Konsensus" toplantısında da bu tanımlar üzerinde değişiklikler yapıldı. Bu konsensus toplantısında sistemik inflamatuvar cevap sendromu (SIRS) tanımı yapıldı. Eğer SIRS infeksiyona bağlı ise sepsis denilmeliydi. Bu konsensus konferansında ortaya konulan tanımlar Tablo 1'de özetlenmiştir (7). Bu tanımların pratik uygulamada ne dereceye kadar uygulanabileceği konusunda endişeler vardır. Bir çok klinisyen SIRS ve sepsis ile ilgili yeni tanımların ancak yoğun bakım ünitelerinde kullanılabileceği, toplumda kazanılan infeksiyonlarda kullanılamayacağı yönünde görüşler beyan etmektedirler. Önümüzdeki yıllarda yapılacak olan çalışmalar, bu tanımların pratik uygulamadaki yerini belirleyecektir.

Sepsiste tedavinin başarısı, doğru ve erken klinik tanı, etyolojik tanının konulması, destekleyici ve etkene yönelik uygun tedavinin erken başlanmasına bağlıdır. Sepsisin klinik belirti ve bulguları Tablo 2'de özetlenmiştir. Sepsis klinik tablosunu bir çok hastalıklar taklit edebilir ve SIRS klinik tablosuna yol açabilirler. Sepsis klinik tablosu ile en çok karışan hastalıklar Tablo 3'de görülmektedir (8,9). Kritik hastalarda, myokard infarktüsü, gastrointestinal kanama, akut pankreatit ve massif kanama gibi değişik nedenlerle, sepsis sendromu veya SIRS'ün fizyolojik parametreleri mevcuttur. Bu hemodinamik ve patofizyolojik belirtiler sepsisin klinik belirtilerine çok benzer, fakat olay infeksiyöz değildir. Bu nedenle bazı yazarlar psödosepsis teriminin daha uygun olacağını ifade etmektedirler (9). Sepsise benzeyen klinik durumların ayırıcı tanısı yapıldıktan sonra, klinisyen infeksiyon odağını veya primer infeksiyon yerini belirlemeye yönelik araştırmaları süratle yapmalıdır.

Sepsis düşünülen hastaların klinik durumları iyi değerlendirilmeli, hemodinamik parametreler belirlenmeli, primer infeksiyon yerinden kültür ve direk preparatlar yapılmalıdır. Antimikrobiyal tedaviye başlanmadan önce hastadan değişik venlerden aseptik koşullarda en az üç kan kültürü alınmalıdır. Primer infeksiyon yerinden alınan materyelin direk preperatının gramla boyanması, kandan hazırlanan "buffy coat"ın akridin oranj ile boyanması erken etyolojik tanıda yardımcı olur. Ayrıca steril vucut sıvılarında bakteriyel antijenlerin ve toksinlerin yeni moleküler biyolojik yöntemlerle belirlenmesi tanıyı destekler.

Sepsis tedavisini şu başlıklar altında toplayabiliriz:

1. Destek tedavisi

a) Solunum desteği

b) Hemodinamik destek ve şok tedavisi

c) DIC tedavisi

2. İnfeksiyon odağının kaldırılması

3. Altta yatan hastalığın tedavisi

4. Antimikrobiyal tedavi

5. Diğer tedavi girişimleri

Sepsiste antimikrobiyal tedavi kadar destek tedavisi de önemlidir. Hasta tecrübeli personel tarafından yoğun bakım koşullarında takip edilmelidir. Septik şoktaki hastalarda mutlaka hemodinamik değişiklikler monitörize edilmelidir. Bu amaçla arteriyel kateter yerleştirilmesi, santral venöz kateter, pulmoner arter kateterizasyonu gibi invaziv teknikler uygulanabilir. Septik şoktaki hastanın kan basıncının ölçülmesi, arteriyel kan gazlarının ölçülmesi gerekir. Hemodinamik değişiklikler, solunum değişiklikleri ve asit-baz değişimleri takip edilmelidir. Pulmoner arter kateterizasyonu, hem septik şokun diğer şoklardan ayırt edilmesinde hem de damar içi volumun hesaplanmasına yardımcı olur (10-12).

Septik şok tedavisinde ana hedef kan volumünün düzeltilmesi, yeterli doku perfüzyonunun sağlanması ve dokuların oksijenlenmesinin sağlanmasıdır. Bu amaçla ilk yapılması gereken yeterli sıvı tedavisidir. Sıvı tedavisinde çok dikkatli olunmalıdır. Çünkü septik şoktaki hastalarda geçici myokard depresyonu ve myokard kontraktilitesinde azalma, sol ventrikül dilatasyonu ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda azalma vardır (11). Sıvı tedavisi ile "pulmoner wedge" basıncının 15-18 mm Hg arasında tutulması önerilmektedir. Sıvı tedavisi ile "pulmoner wedge" basıncının 15-18 mm Hg olmasına rağmen hasta hala hipotansif ise vazoaktif ilaçların verilmesi gerekir. Sıvı tedavisinde kolloid solusyonlar veya kristaloid solusyonlar kullanılabilir. Kolloid solusyonlarda akciğer ödemi ve sistemik ödem riski daha azdır. Anemisi olan hastalarda eritrosit süspansiyonu veya tam kan verilebilir. Sepsisli hastalarda hemotokritin %30-35 değerlerinden aşağı olmaması gerektiği belirtilmektedir (10,12).

Vazoaktif ilaç ihtiyacı olan hastalarda ilk önerilen ilaç dopamindir. Dopamin dozu 20 mg/kg/dk kadar çıkılabilir. Eğer hala istenilen etki elde edilemez ise norepinefrin verilmesi önerilmektedir. Doz, ortalama kan basıncı 60 mm Hg devam edecek şekilde verilmelidir. Daha yüksek doz, vazokonstriksiyon yapar ve doku perfüzyonunu bozar. Düşük doz dopamin (1-4 µg/kg/dk) ile noradrenalin verilmesini önerenler de vardır. Bu kombinasyonun böbrek kan akımını arttırdığı ifade edilmektedir. Dobutamin kalp debisini arttırmada daha etkili olması nedeniyle bazı araştırmacılar tarafından önerilmektedir. Mayi açığı olan hastalarda vazopresör ilaçlarla istenilen etki elde edilemez, aksine hipotansiyon gelişir ve doku perfüzyonu bozulur. Sempatomimetikler kalbin oksijen ihtiyacını arttırır ve takiaritmilere yol açar. Bu nedenle endikasyonun doğru konulması gerekir (8,10).

Kalp yetmezliği gelişen vakalarda dijital verilebilir. Dijital myokardın oksijen ihtiyacını arttırır. Küçük dozlarda bile dijital toksitesi riski vardır. Ayrıca sempatomimetiklerle beraber kullanılması yan etki riskini daha da arttırır. Diüretikler septik şokun oligürik ve anürik döneminde kullanılabilir. Bu konuda yeterli klinik çalışma yoktur (8,13).

Septik şokta, solunum sayısının artması ve akciğer patolojilerine bağlı olarak solunum işi artar. Sistemik oksijen tüketimi artar. Bu nedenle hastalara oksijen desteği yapılmalıdır. Septik şoktaki hastaların oksijen saturasyonu %90-92 arasında tutulması önerilmektedir. Bu nedenle hastalara erken ventilatör desteği gerekebilir (10,12).

Septik şoktaki hastalarda yeterli sıvı tedavisi ve vazopressör ilaçların kullanılması ile laktik asidoz düzelir. Tedaviye cevap alınamayan vakalarda bikarbonat infüzyonu denenebilir (8). Dissemine intravasküler koagülasyon (DIC) laboratuvar bulgusu olan hastalarda heparin tedavisi hemen başlanılmalıdır. DIC'e bağlı manifest kanama gelişen hastalarda yerine koyma tedavisi yapılmalıdır. Bu amaçla taze kan, trombosit süspansiyonu, taze plazma, kriopresipitat verilebilir (8,10,13).

Sepsis gibi şiddetli infeksiyonlarda en fazla etkilenen organlardan biri de adrenal bezleridir. Plazma kortizol düzeyi sepsisli hastalarda infeksiyona cevap olarak yükselir. Plazma kortizol düzeyi ile hastalığın şiddeti arasında bir korelasyon vardır. Sepsis ve menengokoksemilerde adrenal bezlerde kanama, tromboz ve nekroz görülebilir. Bu patolojik gelişmelere bağlı adrenal yetmezliği de gözlenebilir (14). Septik şokta iyi planlanmış kontrollü klinik çalışmalar ile farmokolojik doz steroid tedavisinin olumlu etkisinin olmadığı gösterilmiştir (15,16). Kliniğimizde yapılan bir çalışmada (5), sepsisli hastalarda yüksek bazal kortizol değeri ve ACTH stimülasyonuna düşük kortizol cevabının, kötü prognozu gösterdiği gözlendi. Bazı hastalarda sepsise bağlı adrenal yetmezliği belirlendi ve adrenal yetmezliği gelişen hastaların %50'sinin ölümle sonuçlandığı gözlendi. Bu sonuçlara göre fizyolojik doz steroid tedavisinin sepsis tedavisinde denenmesi gerektiği kanımız oluşmuştur.

Septik şok tedavisinde nalakson, antiinflamatuvar ilaçlar, antihistaminikler, pentoksifillin denenmiştir. Bunlar klinik kullanıma girmemişlerdir (8,10). Bernard ve ark. (17) tarafından yapılan klinik çalışmada bir siklooksijenaz inhibitörü olan ibuprofen damar yolundan, sepsisli hastalara 48 saat süre ile tedaviye ilave edilmiş ve ibuprofen tedavisinin sepsisli hastalarda, vücut ısısını, kalp atım hızını, oksijen tüketimini ve laktik asit seviyesini düşürdüğü gözlenmiştir. Fakat organ yetmezliği insidansı ve 30 gün içinde ölüm oranı üzerine etkisi olmadığı gözlenmiştir.

Serbest oksijen radikalleri sepsiste doku hasarından sorumlu en önemli mediatörlerdir. Doğal veya sentetik antioksidanlar, ksantin oksidaz inhibitörü (allopürinol), süperoksit dizmutaz, katalaz, NADPH oksidaz inhibitörleri (adenozin gibi), desferroksamin, N-asetilsistein, vitamin C ve E ile deneysel düzeyde çalışmalar devam etmektedir. Nitrik oksit (NO) damar endotelinden açığa çıkan ve septik şokta vazodilatasyondan sorumlu olan bir maddedir. Lipopolisakkaridler ve bir çok inflamatuvar sitokinler NO'nun güçlü aktivatörleridir. Bazı hayvan modellerinde NO sentez inhibitörlerinin olumlu etkisi gösterilmiştir. Bilinen NO sentetaz inhibitörü N-monomethyl-L-arginin'dir. L-arginin ile az sayıda hasta ile yapılan klinik çalışmada olumlu etkisi ortaya konulamamıştır. İleri klinik çalışmalara gereksinim vardır (18).

Antiserum Tedavisi

Gram negatif bakteriyel sepsislerde, patogenezde en önemli rolü lipopolisakkarid yapısındaki endotoksin oynar. Toksik etkiden sorumlu olan Lipid A yapısıdır. Bu yapı gram negatif bakterilerde ortaktır. Gram pozitif bakterilerde de hücre duvarı yapıları ve ekzotokinler sepsis patogenezinde rol oynarlar. LPS veya ekzotokinler değişik inflamatuvar hücreleri (makrofaj, PMN, endotel hücresi) stimüle eder, bu hücrelerden sitokinlerin salınımı başlatır. Böylece inflamatuvar cevapla, organ yetmezliği, şok ve DIC’e kadar giden, ölümle sonuçlanan sepsis kaskadı başlar. Sepsisin ana mediatörleri TNF, lL-1, IL-6 ve lL-8'dir (19,20).

Endotoksine karşı hazırlanan insan orijinli poliklonal antiserumlar, insan orijinli monoklonal antikorlar (HA-1A) ve fare orijinli monoklonal antikorlar (E5) bir çok klinik çalışmalarda kullanıldı. Alınan sonuçlar yeterli bulunmadığından, bu tedaviler sepsis ve septik şok tedavisinde rutin kullanılır hale gelmemiştir (21,22).

Sitokinlerin etkisini bloke etmeye yönelik yapılan çalışmalardan da beklenilen sonuçlar elde edilmemiştir. Anti-TNF monoklonal antikor, lL-1 reseptör antagonisti ve soluble TNF reseptörleri ile yapılan deneysel çalışmalar ve faz II-III çalışmaları ile beklenen klinik cevap alınamamıştır. Antisitokin tedavisi ile ilgili çalışmalar halen devam etmektedir (12,20).

Antimikrobiyal Tedavi

Sepsis tedavisinin esasını antimikrobiyal tedavi oluşturur. Klinik tanının erken konulması, teşhis için kan ve diğer kültürlerin hemen alınması, diğer tanı yöntemlerinin hızlı uygulanması, destek tedavisinin hemen başlanması, uygun antibiyotik tedavisinin hemen başlanması, predispozan faktörlerin düzeltilmesi, tedavinin başarısı için gereklidir. Eğer apse odağı varsa boşaltılmalı, yabancı cisim varsa çıkarılmalıdır. Hastalarda başlangıç antibiyotik tedavisi ampirik olacaktır. Kültür ve antibiyotik duyarlılık sonuçları en erken 48-72 saat sonra alınabilir. Bir çok sepsis olgusunda da tanı konulamayabilir. İyi planlanmış çalışmalarda bile kültür pozitiflik oranı %65'e kadar çıkmaktadır (11,16). Ampirik tedavinin uygun olması hastaların tedavi başarısını arttırmaktadır (23).

Uygun antibiyotik seçiminde infeksiyona katılan primer infeksiyon odağı, epidemiyolojik faktörler, altta yatan hastalık, infeksiyonun hastane infeksiyonu veya toplumda kazanılmış olması, sık izole edilen bakterilerin antibiyotik duyarlılık durumları göz önünde bulundurulmalıdır. Seçilen antibiyotik bakterisid etkili olmalı ve damar yolundan verilmelidir. Antibiyotik dozunun ayarlanmasında ise hastanın yaşı, karaciğer ve böbrek fonksiyonları gözönünde bulundurulmalıdır (8,9).

Başlangıç antibiyotik tedavisinde genellikle uygun iki antibiyotiğin kombinasyonu konusunda fikir birliği vardır. Bu kombinasyondan amaç hem gram negatif, hem gram pozitif infeksiyonları içine alacak geniş spektrum elde etmek, polimikrobiyal infeksiyona etkili olmak, direnç gelişimini önlemek ve sinerjistik etki elde etmektir. İnfeksiyonun giriş yeri ve muhtemel etkene göre önerilen başlangıç antimikrobiyal tedavi Tablo 4 'de özetlendi. Bir beta-laktam antibiyotik ile aminoglikozidlerin kombinasyonu başlangıç tedavisi için tercih edilen bir kombinasyondur. Yeni kullanıma giren geniş spektumlu antibiyotikler karbapenemler (imipenem, meropenem), sefaperazon/sulbaktam tek kullanılabilirler. Bu antibiyotikler özellikle nozokomiyal sepsislerde önerilmektedir (8,9,24,25).

Hastadan alınan kan ve diğer kültürlerde etken izole edilince, etkenin duyarlılık durumuna göre antibiyotik tedavisi yeniden gözden geçirilir. Etkenin duyarlı olduğu bir antibiyotik veya sinerjistik etkili iki antibiyotik verilebilir. Burada bakterilerin tek tek oluşturdukları infeksiyonlar ve tedavi özellikleri göz önünde bulundurulmalıdır. E.coli, klebsiella gibi bir çok barsak bakterilerinin oluşturduğu sepsislerde tek bir antibiyotik (sefotaksim, seftizoksim, seftriakson gibi bir üçüncü kuşak sefalosporin, bir monobaktam veya bir kinolon) verilebilir. Psödomonas, serratia ve enterobakter infeksiyonlarında ise direnç gelişimini önlemek için etkenin duyarlı olduğu bir beta laktam antibiyotik ile bir aminoglikozid kombinasyonu önerilmektedir (8,9,24,26,27).

Sepsiste kesin bir tedavi süresi vermek mümkün değildir. Genellikle 10-14 günlük bir antimikrobiyal tedavi yeterli olmaktadır. Bakteriyemi odağında infeksiyonun devam etmesi halinde tedavi süresi uzatılır. Tedaviyi kesmek için hastanın ateşinin düşmesi, lökosit sayısının normal sınırlara inmesi, semptomların düzelmesi, bakterinin eradike edilmesi gibi kriterler göz önünde bulundurulur (8,24).

KAYNAKLAR

Glauser MP, Zannetti G, Baumgartner JD. Septic shock: pathogenesis. Lancet 1991; 388: 732-736.
Wenzel RP, Pinsky MR, Ulevitc RJ, Young L. Current understanding of sepsis. Clin Infect Dis 1996; 22: 407-413.
Uzun Ö, Akalın HE, Hayran M, Ünsal S. Factors influencing prognosis in bacteremia due to gram negative organisms: Evaluation of 448 episodes in a Turkish University Hospital. Clin Infect Dis 1992; 15: 866-873.
Çağlayangil A, Sümerkan B, Doğanay M. Enterobakter sepsisi: 35 olgunun klinik ve epidemiyolojik özellikleri. Flora 1997; 2: 91-97.
Aygen B, İnan M, Doğanay M, Keleştimur F. Adrenal functions in patients with sepsis. Exp Clin Endocrinol Diab 1997; 105: 182-186.
Bone RC. The pathogenesis of sepsis. Ann Intern Med 1991; 115: 457-469.
American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Concensus Conference. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 1992; 101: 1644-1655.
Young LS. Sepsis syndrome. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. New York, Churchill Livingstone, 1995: 690-705.
Cunha BA. Antibiotic treatment of sepsis. Med Clin North Am 1995; 79: 551-558.
Mayer J, Hajek R, Vorlicek J, Tomiska M. Sepsis and septic shock II. Treatment. Support Care Cancer 1995; 3: 111-119.
Parrillo JE, Parker MM, Natanson C, et al. Septic shock in humans: advances in the understanding of pathogenesis, cardiovascular dysfunction and therapy. Ann Intern Med 1990; 113: 227-242.
Rackow EC, Astiz ME. Pathophysiology and treatment of septic shock. JAMA 1991; 266: 548-554.
Doğanay M. Gram negatif bakteri sepsislerinde tedavi. İnfeksiyon Dergisi 1990; 4: 675-682.
Oelkers W. Adrenal insufficiency. N Engl J Med 1996; 335: 1206-1211.
Veteran administration systemic sepsis cooperative study group. Effect of high dose glucocorticoid therapy on mortality in patients with clinical signs of systemic sepsis. N Engl J Med 1987; 317: 659-665.
Bone RC, Fisher CJ, Clemmer TP, et al. A controlled clinical trial of high-dose methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 1987; 317: 653-658.
Bernard G, Wheeler AP, Russell JA, et al. The effect of ibuprofen on the physiology and survival of patients with sepsis. N Engl J Med 1997; 336: 913-918.
Lynn WA, Cohen J. Adjunctive therapy for septic shock: a review of experimental approaches. Clin Infect Dis 1995; 20: 143-158.
Glauser MP. The inflammatory cytokines. New developments in the pathophysiology and treatment of septic shock. Drugs 1996; 52(Supll 2): 9-17.
Christman JW, Holden EP, Blackwell TS. Strategies for blocking the systemic effects of cytokines in the sepsis syndrome. Crit Care Med 1995; 23: 955-963.
Hurley JC. Sepsis management and antiendotoxin therapy after nebacumab. Drugs 1994; 47: 855-861.
McCloskey RV, Straube RC, Sanders C, and CHESS trial study group. Treatment of septic shock with human monoclonal antibody HA-1A. Ann Intern Med 1994; 121: 1-5.
Gudmundsson S, Craig WA. Role of antibiotics endotoxin shock. In: Proctor RA. Handbook of endotoxin. Vol.4: Clinical aspects of endotoxin shock. Amsterdam, Elsevier Science Publishers, 1986: 238-263.
Calandra T, Commetta A. Antibiotic therapy for gram-negative bacteremia. Infect Dis Clin North Am 1991; 5: 817-834.
Bartlett J G. Intraabdominal sepsis. Med Clin North Am 1995; 79: 599-617.
Chow JW, Fine MJ, Shlaes DM, et al. Enterobacter bacteremia: Clinical features and emergency of antibiotic resistance during therapy. Ann Intern Med 1991; 115: 585-590.
Rybak MJ, McGrath BJ. Combination of antimicrobial therapy for bacterial infection: Guidelines for the clinician. Drugs 1996; 52: 390-405.

YAZIŞMA ADRESİ:

Dr. Mehmet DOĞANAY

Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi,

İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı

38039 KAYSERİ

Yazdır