Prematür Telarş: 27 Vakanın Retrospektif Değerlendirilmesi
Hüseyin ÇAKSEN, Şaban YÜKSEL, Selim KURTOĞLU
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, KAYSERİ
ÖZET
Prematür telarş (PT), 8 yaşından küçük kız çocuklarında görülen ve seksüel matürasyonun diğer belirtileri olmaksızın izole meme gelişimiyle karakterize bir tablodur. Bu makalede PT tanısı alan ve yaşları 9 ay ile 7 yaş 11 ay arasında değişen (ortalama 4.32±5.05 yıl) 27 vakanın klinik ve hormonal özellikleri retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Amaç, fizyopatolojisi halen kesin olarak bilinmeyen PT’da hastalığın etyolojisini belirlemeğe çalışmaktır. Çalışmamızda 27 vakadan 10’u (%37) üç yaş ve altındaydı. Meme büyümesinin başlama yaşı 10 vakada (%37) 2 yaş ve altında olup, 6.5 ay ile 7 yaş 10 ay arasında (ortalama 4.15±5.16 yıl) değişmekteydi. Meme büyümesinin 15 vakada bilateral, 7 vakada solda, 5 vakada sağda olduğu ve meme büyüklüğünün 1 ile 6 cm arasında değiştiği saptandı. Altı vakada pelvik ultrasonografide overlerde mikrokistlerin bulunduğu tespit edildi. Teşhisten sonra 1 ay ile 5 yıl arasında değişmek üzere 27 vakadan 19‘unun takibi yapılabildi. Bu vakalardan 11’inde regresyon olmadığı, 7’sinde 3 ay ile 1 yıl arasında değişen sürelerde spontan regresyon olduğu gözlendi. Takibi yapılan diğer bir vakada ise, PT’nin santral erken puberteye doğru ilerleme gösterdiği (meme büyüklüğünde artış olması, kemik yaşının ilerlemesi) belirlendi ve bu vakaya siproteron asetat tedavisi verildi. Üç vaka dışında tüm vakalarda serum hormon düzeyleri çalışılmıştı; dört vakada sadece östradiol, iki vakada sadece FSH, bir vakada ise sadece LH düzeyi normale nazaran daha yüksekti. Diğer taraftan üç vakada östradiol ile birlikte FSH, bir vakada ise östradiol ile birlikte LH düzeyleri normalden yüksekti. Elde edilen bu bulgularla, PT’de östrojen ve FSH’nın dışında LH’nın da yüksek bulunabileceğini, hastalığın fizyopatolojisi üzerinde östrojen ve FSH’nın dışında LH’nın da rolünün olabileceğini, ancak hastalıktan sorumlu esas mekanizmanın belirlenebilmesi için daha detaylı ve prospektif tipte çalışmaların yapılmasına ihtiyaç olduğunu vurgulamak isteriz.
Anahtar Kelimeler: Prematür telarş, puberte
SUMMARY
A Retrospective Evaluation of 27 Cases with Premature Thelarche
Premature thelarche (PT) is characterized by isolated breast development without any other clinical signs of sexual maturation in girls before 8 years of age. In this article, the clinical and hormonal status of 27 cases, aged 9 months to 7 years and 11 months (mean 4.32±5.05 years) with PT were evaluated retrospectively. The aim of this study is to identify the etiology of PT. In our study of 27 patients, 10 patients (37%) were in the first three years of age. Breast development began before 2 years of age in 10 patients (37%) and between ages 6.5 months and 7 years and 10 months (mean 4.15±5.16 years) in all patients. Fifteen patients had bilateral breast involvement; in the others, premature breast development was on the left side in seven and on the right in five. Breast size ranged from 1 to 6 cm in diameter. Five patients had ovarian microcysts in pelvic ultrasonography. Of 27 patients, 19 patients could be followed between one month and four years. Of 19 patients, 11 patients had no regression, seven patients had regression between 3 months and one year. There was progression of PT to central precocious puberty (progressive breast size increase, bone age acceleration) in the other one patient who were treated with cyproterone acetate. In all patients except three, hormonal studies were performed; only serum estradiol, LH and FSH levels increased in four, two and one patients respectively. On the other hand, estradiol and FSH levels increased in three patients, and estradiol and LH levels increased in one patient. In the light of these findings, we would like to stress that aside from serum estradiol and FSH, LH level might also be found in high concentrations in PT and it might play an important role in the physiopathology of PT. But other detailed and prospective studies should be performed to determine the basic mechanism of the disorder.
Key Words: Premature thelarche, puberty
GİRİŞ
Prematür telarş (PT), 8 yaşından küçük kız çocuklarında görülen ve seksüel maturasyonun diğer belirtileri olmaksızın izole meme gelişimiyle karakterize bir tablo olup, en sık 2 yaş civarı çocuklarda görülmektedir (1,2). Klinikte konstitusyonel erken puberte ve santral puberte prekoks ile PT’nin ayırt edilmesinin önemli olduğu, konstitusyonel erken pubertede erişkinlerde olduğu gibi kalçalarda yağ dokusunda artış görüldüğü ve saat camı görünümünün bulunduğu, PT’de ise yağ dokusundaki bu artışın gözlenmediği, diğer taraftan PT’de meme başları immatür iken, konstitusyonel erken pubertede matürasyonun tamamlanmış olduğu kaydedilmiştir (3,4). PT’de vakaların %50’sinde memelerde spontan gerileme gözlendiği, memeden biyopsi alınmasının kesinlikle kontrendike olduğu ve hastalığın tedavi gerektirmeyen bir tablo olduğu bilinmektedir (3).
Bu makalede, PT’nin fizyopatolojisini belirlemek amacıyla, hastanemizde PT tanısı alan ve yaşları 9 ay ile 7 yaş 11 ay arasında değişen 27 vakanın klinik ve hormonal bulguları retrospektif olarak literatür bilgileri ışığında değerlendirilmiştir.
HASTALAR ve YÖNTEM
Çalışmaya, hastanemiz Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Endokrinoloji Polikliniği’ne 1986 ile 1996 yılları arasında müracaat edip PT tanısı alan 27 vaka alındı. Vakaların dosya bilgileri ve poliklinik takip kartları incelenerek hikaye, fizik muayene ve laboratuvar inceleme bulguları ve takiplerinde gelişen değişiklikler kaydedildi.
Vakalarımıza PT tanısı konulurken şu kriterler esas alındı: 1) Meme büyümesinin izole ve 8 yaşından önce olması, 2) kemik yaşının ±2SD sınırları içinde bulunması, 3) büyüme hızının normal olması, 4) vajinal kanama, pubik veya aksiller kıllanma veya seksuel maturasyonun diğer bulgularının olmaması, 5) eksojen olarak östrojen preparatlarının alınmamış olması.
Meme büyümesinin derecesi Marshall ve Tanner (5) tarafından tarif edilen evrelendirme sistemine göre, kemik yaşı Greulich ve Pyle (6) metoduna göre belirlendi. Vakaların büyüme hızı Neyzi ve ark. (7) tarafından Türk çocukları için hazırlanan büyüme eğrileri esas alınarak tespit edildi.
Serum östradiol, FSH ve LH düzeyleri RIA yöntemiyle hastanemiz Nükleer Tıp laboratuvarında çalışıldı. Östradiol, FSH ve LH için sırasıyla 1-2 pg/ml, <1-5 mIU/ml, <1-4 mIU/ml değerleri normal olarak kabul edildi.
BULGULAR
Çalışmaya alınan 27 vakanın yaşları 9 ay ile 7 yaş 11 ay arasında (ortalama 4.32±5.05 yıl) olup, hepsi yukarıda belirtilen PT’nin tanı kriterlerine sahipti. Yirmi yedi vakadan 10’u (%37) üç yaş ve altındaydı. Meme büyümesinin başlama yaşı 6.5 ay ile 7 yaş 10 ay arasında (ortalama 4.15±5.16 yıl) değişmekte olup, 10 vakada (%37) 2 yaş ve altında başlamıştı. Meme büyümesinin 15 vakada bilateral, yedi vakada solda, beş vakada ise sağda olduğu ve meme büyüklüğünün 1 ile 6 cm arasında değiştiği tespit edildi. Vakalarımızın klinik ve laboratuvar özellikleri Tablo 1’de görülmektedir.
Üç vaka (16, 21 ve 22 nolu vakalar) dışında tüm vakalarda serum hormon düzeyleri çalışılmıştı. Serum östradiol düzeyi 0.001-19.1 pg/ml arasında (ortalama 5.41±5.25 pg/ml), FSH 0.22-9.39 mIU/ml arasında (ortalama 2.76±3.42 mIU/ml), LH 0.10-18.5 mIU/ml arasında (ortalama 0.15±0.007 mIU/ml) idi. Dört vakada (1, 4, 5 ve 19 nolu vakalar) sadece östradiol, iki vakada (2 ve 27 nolu vakalar) sadece FSH, bir vakada (18 nolu vaka) ise sadece LH düzeyi normalden yüksekti. Diğer taraftan, üç vakada (3, 11 ve 12 nolu vakalar) östradiol ile birlikte FSH, bir vakada (25 nolu vaka) ise östradiol ile birlikte LH düzeyleri normale nazaran yüksek bulundu. Vakalarımızdan sadece birinde (26 nolu vaka) LHRH testi uygulanmış ve LHRH’ya karşı predominant FSH cevabının olduğu görülmüştür. Yirmi bir vakada pelvik USG’nin normal olduğu, altı vakada (9, 10, 13, 21, 23 ve 27 nolu vakalar) ise overlerde mikrokistlerin bulunduğu saptandı.
Teşhisten sonra 1 ay ile 5 yıl arasında (ortalama 0.41±0.47 yıl) değişmek üzere 27 vakadan 19’unun takibi yapılabilmişti. Bu vakalardan 11’inde regresyon olmadığı, yedisinde 3 ay ile 12 ay arasında (ortalama 7±1.41 ay) değişen sürelerde spontan regresyon olduğu, iki vakada ise (13 ve 23 nolu vakalar) memelerde siklik büyüme olduğu gözlendi. Diğer taraftan bir vakada (6 nolu vaka) PT santral erken puberteye doğru ilerleme gösterdiğinden (meme büyüklüğünde artış olması, kemik yaşının ilerlemesi) siproteron asetat uygulanmıştı. Takibi yapılan vakalardan sadece birinde (26 nolu vaka) normal menstruasyon başlamıştı. Diğer vakaların yaşları henüz küçük olduğundan menarş yaşları hakkında yorum yapılamadı.
TARTIŞMA
PT’nin patofizyolojik mekanizması halen bilinmemektedir. Memenin östrojene karşı duyarlılığının artmış olması, overin folliküler kistleri tarafından geçici östrojen salgılanması, yiyeceklerle eksojen kontaminasyon sonucu diyetle fazla miktarda östrojen alınması, artmış FSH sekresyonuyla birlikte hipotalamus-hipofiz-gonad aksının parsiyel olarak geçici aktivasyonu sonucu ortaya çıktığı hipotez olarak ileri sürülen görüşler arasındadır (3, 8-15). Dumic ve ark. (16) ise, hastalığın adrenal dihidroepiandrosteronun (DHEA) meme ve vajina gibi hedef dokularda östrojene dönüşmesi sonucu geliştiğini ve PT’nin adrenal bozuklukla ilgili bir tablo olabileceğini kaydetmişlerdir.
PT’de serum östradiol, FSH ve LH düzeyleri konusunda literatürde oldukça farklı bulguların saptandığı dikkati çekmektedir. PT’li vakalarda sitolojik inceleme ve duyarlı östradiol tayinleriyle östrojen üretiminin artmış olduğu gösterilmiş olmakla beraber, östradiol düzeyinde belirgin bir artış olmadığını gösteren çalışmalar da kaydedilmiştir (4,17). Son yıllarda yapılan bir çalışmada, PT’li 55 vakanın sadece altısında (%11) serum östradiol düzeyi yüksek bulunmuştur (18). PT konusunda yapılmış çalışmaların birçoğunda bazal ve LHRH uyarımından sonra serum FSH düzeyinin yüksek bulunduğu, ancak bazal LH düzeyinin kontrol grubundan farklı olmadığı ve LHRH testinden sonra da LH seviyesinde artış görülmediği veya hafif miktarda artış gözlendiği rapor edilmiştir (4,8,17-21). Pasquino ve ark. (15) ise PT’li vakalarda bazal ve LHRH uyarı testinden sonra hem FSH, ve hem de LH değerlerinin kontrol grubuna kıyasla anlamlı derecede yüksek bulunduğunu bildirmişlerdir. Desai ve ark.’nın (22) çalışmasında, gerçek puberte prekokslu vakalarda hem östradiol, hem de LH düzeylerinin PT’li vakalara nazaran anlamlı derecede yüksek bulunduğu, ancak her iki grupta da hormonal değerlerde önemli miktarda birbirine yakın değerler bulunduğundan bu parametrelerin ayırıcı tanıda yardımcı olamayacağı kaydedilmiştir. Diğer bir çalışmada ise PT’de LHRH uyarı testinde FSH düzeyinde, puberte prekoksta ise LH düzeyinde yükselme gözlendiği ve iki hastalık tablosunun ayırımında LHRH testinin güvenle kullanılabileceği kaydedilmiştir (23).
Çalışmamızda, serum östradiol ve/veya FSH düzeylerinin yüksek bulunması klasik olarak bilinen ve yukarıda belirtilen literatür bilgileriyle uyumluydu. Ancak iki vakamızda (18 ve 25 nolu vakalar) serum LH düzeyi yüksekti, bunlardan birinde ilave olarak östradiol düzeyi de normale nazaran yüksek bulunmuştu. Bu vakalarımızda elde ettiğimiz sonuçlar ise Pasquino ve ark.’nın (15) PT’li vakalarda elde ettikleri yüksek serum LH düzeylerine benzerlik gösteriyordu. Bu bulgular ‘overin folliküler kistleri tarafından geçici östrojen salgılanması’ ve ‘hipotalamus-hipofiz-gonad aksının parsiyel olarak geçici aktivasyonu’ hipotezlerini destekler mahiyetteydi. Ancak çalışmamız kontrol grubu içermeyen retrospektif bir çalışma olduğundan ve serimizde bir vaka dışında diğerlerinde LHRH uyarı testi yapılmamış olduğundan hastalığın fizyopatolojisi konusunda sağlıklı ve doyurucu bir yorum yapılamayacağı düşüncesindeyiz.
Winter ve ark.’nın (24) 48 vakalık serisinde, vakaların %60’ında meme büyümesinin 6 ay ile 2 yaş arasında ortaya çıktığı, meme büyümesinin 23 vakada bilateral, 16 vakada sağda, dokuz vakada ise sol tarafta başladığı ve meme büyüklüğünün 1 ile 6.5 cm arasında değiştiği bildirilmiştir. Otuz iki vakada teşhisten sonraki 6 ay ile 6 yıl arasında meme büyüklüğünde gerileme olduğu, yedi vakada ise meme büyüklüğünün devam ettiği veya regresyondan önce hafif derecede büyüme gösterdiği, dört vakada ise meme büyümesinin puberte çağına kadar devam ettiği rapor edilmiştir. Aynı çalışmada, meme büyüklüğü ve teşhis esnasındaki yaş ile meme büyümesinin regresyonu, sebat etmesi veya progresyon göstermesi arasında ilişki bulunmadığı kaydedilmiştir (24). Vercotti ve ark.’nın (20) çalışmasında ise, 2 yaşından sonra başlayan PT’li vakalara kıyasla, PT’nin 2 yaşından önce başladığı vakaların büyük bir bölümünde meme büyümesinin spontan olarak gerilediği kaydedilmiştir. Pasquino ve ark.’nın (15) 40 vakalık çalışmasında da, meme büyümesinin 2 yaşından önce başladığı 26 vakanın 21’inde tamamen regresyon gözlendiği, diğer taraftan PT’nin 2 yaşından sonra başladığı 14 vakanın 12’sinde meme büyümesinin sebat ettiği ve 8 yaş civarında erken pubertenin diğer bulgularının ortaya çıktığı kaydedilmiştir.
Kırk altı vakalık bir diğer seride, vakaların %57’sinde palpabl meme dokusunun 3 ile 5 yıl devam ettiği, vakaların %11’inde memelerde ilerleyici tipte büyüme gözlendiği kaydedilmiştir (1). Aritaki ve ark.’nın (18) 55 vakalık serisinde meme büyümesinin başlama yaşının doğum ile 4 yaş 8 ay arasında değiştiği ve puberte prekokslu vakalarla kıyaslandığında meme büyümesinin PT’li vakalarda anlamlı olarak daha erken dönemde başladığı kaydedilmiştir. On dokuz vakalık bir başka seride ise, meme gelişiminin ortalama 1.4 yaşında başladığı (doğum ile 6 yıl arasında değiştiği), vakaların ortalama 1.8 yıl (0.3-6.8 yıl) takip edildiği, 15 vakada (% 80) izole PT ile erken santral puberte prekoksun ayırımında oldukça kullanışlı bir fizik muayene bulgusu olan siklik meme büyümesinin gözlendiği, 3 vakada pelvik USG’de izole overian kistlerin bulunduğu kaydedilmiştir (25). Freedman ve ark.’nın (26) çalışmasında PT’li vakalarda ovarian mikrokistlerin kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha sık gözlendiği bildirilmiştir.
Çalışmamızda, literatür bilgileriyle kısmen uyumlu olarak vakalarımızdan %37’si üç yaş ve altındaydı. Meme büyümesinin başlama yaşı 6.5 ay ile 7 yaş 10 ay arasında olup, %37 vakada 2 yaş ve altında başlamıştı. Meme büyümesi en sık bilateral olup, meme büyüklüğü 1 ile 6 cm arasında değişiyordu. Takibi yapılabilen 19 vakadan 11’inde regresyon olmadığı, yedi vakada 3 ay ile 1 yıl arasında değişen sürelerde spontan regresyon olduğu, iki vakada memelerde siklik büyüme gözlendiği, bir vakada ise santral erken puberte değişikliklerinin ortaya çıktığı gözlendi. Diğer taraftan altı (%22) vakada ovarian mikrokist olduğu tespit edildi.
Pasquino ve ark. (27) PT’li 100 vakanın klinik ve hormonal özelliklerini retrospektif olarak değerlendirdiklerinde, 14 vakada santral erken puberte değişiklikleri (meme büyümesinde ilerleyici artış, kemik yaşında ilerleme ve beklenen erişkin boyunda anlamlı derecede düşüklük) görüldüğünü, bunlardan dokuzunun tedaviye ihtiyaç gösterdiğini (üç vakada siproteron asetat, altı vakada LHRH analogları kullanılmıştır) bildirmişlerdir. Diğer taraftan başlangıç değerlendirmede, erken puberte değişiklikleri gösteren 14 vaka ile diğer 86 vaka arasında klinik ve hormonal bulgular yönünden fark bulunmadığı kaydedilmiştir. Diğer bir çalışmada ise 2 yaşından sonra başlayan PT’li vakalarda, erken pubertenin daha sık görüldüğü ve erken pubertenin gelişme riskini belirlemek amacıyla PT’nin başlama yaşının kriter olarak kullanılabileceği rapor edilmiştir (20). Serimizde sadece bir vakada (6 nolu vaka) santral erken puberte değişikliklerinin ortaya çıktığı saptandı ve siproteron asetat tedavisi verilerek PT kontrol altına alındı. PT ile santral puberte prekoksun klinik özelliklerinin karşılaştırılması Tablo 2’de görülmektedir.
Sonuç olarak, PT’de östrojen ve FSH’nın dışında LH’nın da yüksek bulunabileceğini, hastalığın fizyopatolojisi üzerinde östrojen ve FSH’nın dışında LH’nın da rolünün olabileceğini, ancak hastalıktan sorumlu esas mekanizmanın belirlenebilmesi için daha detaylı ve prospektif tipte çalışmaların yapılmasına ihtiyaç olduğunu ve PT’li vakaların bazılarında puberte prekoksa dönüşüm olabileceğinden tanı alan vakaların yakından izlenmeleri gerektiğini vurgulamak isteriz.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ:
Dr. Hüseyin ÇAKSEN
Sahabiye mah. Boylar sok.
No: 4/2
38010, KAYSERİ