Yazd?r

Premat?r Telar?: 27 Vakan?n Retrospektif De?erlendirilmesi

H?seyin ?AKSEN, ?aban Y?KSEL, Selim KURTO?LU


Erciyes ?niversitesi T?p Fak?ltesi, ?ocuk Sa?l??? ve Hastal?klar? Anabilim Dal?, KAYSER?

?ZET

Premat?r telar? (PT), 8 ya??ndan k???k k?z ?ocuklar?nda g?r?len ve seks?el mat?rasyonun di?er belirtileri olmaks?z?n izole meme geli?imiyle karakterize bir tablodur. Bu makalede PT tan?s? alan ve ya?lar? 9 ay ile 7 ya? 11 ay aras?nda de?i?en (ortalama 4.32?5.05 y?l) 27 vakan?n klinik ve hormonal ?zellikleri retrospektif olarak de?erlendirilmi?tir. Ama?, fizyopatolojisi halen kesin olarak bilinmeyen PT?da hastal???n etyolojisini belirleme?e ?al??makt?r. ?al??mam?zda 27 vakadan 10?u (%37) ?? ya? ve alt?ndayd?. Meme b?y?mesinin ba?lama ya?? 10 vakada (%37) 2 ya? ve alt?nda olup, 6.5 ay ile 7 ya? 10 ay aras?nda (ortalama 4.15?5.16 y?l) de?i?mekteydi. Meme b?y?mesinin 15 vakada bilateral, 7 vakada solda, 5 vakada sa?da oldu?u ve meme b?y?kl???n?n 1 ile 6 cm aras?nda de?i?ti?i saptand?. Alt? vakada pelvik ultrasonografide overlerde mikrokistlerin bulundu?u tespit edildi. Te?histen sonra 1 ay ile 5 y?l aras?nda de?i?mek ?zere 27 vakadan 19?unun takibi yap?labildi. Bu vakalardan 11?inde regresyon olmad???, 7?sinde 3 ay ile 1 y?l aras?nda de?i?en s?relerde spontan regresyon oldu?u g?zlendi. Takibi yap?lan di?er bir vakada ise, PT?nin santral erken puberteye do?ru ilerleme g?sterdi?i (meme b?y?kl???nde art?? olmas?, kemik ya??n?n ilerlemesi) belirlendi ve bu vakaya siproteron asetat tedavisi verildi. ?? vaka d???nda t?m vakalarda serum hormon d?zeyleri ?al???lm??t?; d?rt vakada sadece ?stradiol, iki vakada sadece FSH, bir vakada ise sadece LH d?zeyi normale nazaran daha y?ksekti. Di?er taraftan ?? vakada ?stradiol ile birlikte FSH, bir vakada ise ?stradiol ile birlikte LH d?zeyleri normalden y?ksekti. Elde edilen bu bulgularla, PT?de ?strojen ve FSH?n?n d???nda LH?n?n da y?ksek bulunabilece?ini, hastal???n fizyopatolojisi ?zerinde ?strojen ve FSH?n?n d???nda LH?n?n da rol?n?n olabilece?ini, ancak hastal?ktan sorumlu esas mekanizman?n belirlenebilmesi i?in daha detayl? ve prospektif tipte ?al??malar?n yap?lmas?na ihtiya? oldu?unu vurgulamak isteriz.

Anahtar Kelimeler: Premat?r telar?, puberte

SUMMARY

A Retrospective Evaluation of 27 Cases with Premature Thelarche

Premature thelarche (PT) is characterized by isolated breast development without any other clinical signs of sexual maturation in girls before 8 years of age. In this article, the clinical and hormonal status of 27 cases, aged 9 months to 7 years and 11 months (mean 4.32?5.05 years) with PT were evaluated retrospectively. The aim of this study is to identify the etiology of PT. In our study of 27 patients, 10 patients (37%) were in the first three years of age. Breast development began before 2 years of age in 10 patients (37%) and between ages 6.5 months and 7 years and 10 months (mean 4.15?5.16 years) in all patients. Fifteen patients had bilateral breast involvement; in the others, premature breast development was on the left side in seven and on the right in five. Breast size ranged from 1 to 6 cm in diameter. Five patients had ovarian microcysts in pelvic ultrasonography. Of 27 patients, 19 patients could be followed between one month and four years. Of 19 patients, 11 patients had no regression, seven patients had regression between 3 months and one year. There was progression of PT to central precocious puberty (progressive breast size increase, bone age acceleration) in the other one patient who were treated with cyproterone acetate. In all patients except three, hormonal studies were performed; only serum estradiol, LH and FSH levels increased in four, two and one patients respectively. On the other hand, estradiol and FSH levels increased in three patients, and estradiol and LH levels increased in one patient. In the light of these findings, we would like to stress that aside from serum estradiol and FSH, LH level might also be found in high concentrations in PT and it might play an important role in the physiopathology of PT. But other detailed and prospective studies should be performed to determine the basic mechanism of the disorder.

Key Words: Premature thelarche, puberty

G?R??

Premat?r telar? (PT), 8 ya??ndan k???k k?z ?ocuklar?nda g?r?len ve seks?el maturasyonun di?er belirtileri olmaks?z?n izole meme geli?imiyle karakterize bir tablo olup, en s?k 2 ya? civar? ?ocuklarda g?r?lmektedir (1,2). Klinikte konstitusyonel erken puberte ve santral puberte prekoks ile PT?nin ay?rt edilmesinin ?nemli oldu?u, konstitusyonel erken pubertede eri?kinlerde oldu?u gibi kal?alarda ya? dokusunda art?? g?r?ld??? ve saat cam? g?r?n?m?n?n bulundu?u, PT?de ise ya? dokusundaki bu art???n g?zlenmedi?i, di?er taraftan PT?de meme ba?lar? immat?r iken, konstitusyonel erken pubertede mat?rasyonun tamamlanm?? oldu?u kaydedilmi?tir (3,4). PT?de vakalar?n %50?sinde memelerde spontan gerileme g?zlendi?i, memeden biyopsi al?nmas?n?n kesinlikle kontrendike oldu?u ve hastal???n tedavi gerektirmeyen bir tablo oldu?u? bilinmektedir (3).

Bu makalede, PT?nin fizyopatolojisini belirlemek amac?yla, hastanemizde PT tan?s? alan ve ya?lar? 9 ay ile 7 ya? 11 ay aras?nda de?i?en 27 vakan?n klinik ve hormonal bulgular? retrospektif olarak literat?r bilgileri ?????nda de?erlendirilmi?tir.

HASTALAR ve Y?NTEM

?al??maya, hastanemiz ?ocuk Sa?l??? ve Hastal?klar? Endokrinoloji Poliklini?i?ne 1986 ile 1996 y?llar? aras?nda m?racaat edip PT tan?s? alan 27 vaka al?nd?. Vakalar?n dosya bilgileri ve poliklinik takip kartlar? incelenerek hikaye, fizik muayene ve laboratuvar inceleme bulgular? ve takiplerinde geli?en de?i?iklikler kaydedildi.

Vakalar?m?za PT tan?s? konulurken ?u kriterler esas al?nd?: 1) Meme b?y?mesinin izole ve 8 ya??ndan ?nce olmas?, 2) kemik ya??n?n ?2SD s?n?rlar? i?inde bulunmas?, 3) b?y?me h?z?n?n normal olmas?, 4) vajinal kanama, pubik veya aksiller k?llanma veya seksuel maturasyonun di?er bulgular?n?n olmamas?, 5) eksojen olarak ?strojen preparatlar?n?n al?nmam?? olmas?.

Meme b?y?mesinin derecesi Marshall ve Tanner (5) taraf?ndan tarif edilen evrelendirme sistemine g?re, kemik ya?? Greulich ve Pyle (6) metoduna g?re belirlendi. Vakalar?n b?y?me h?z? Neyzi ve ark. (7) taraf?ndan T?rk ?ocuklar? i?in haz?rlanan b?y?me e?rileri esas al?narak tespit edildi.??

Serum ?stradiol, FSH ve LH d?zeyleri RIA y?ntemiyle hastanemiz N?kleer T?p laboratuvar?nda ?al???ld?. ?stradiol, FSH ve LH i?in s?ras?yla 1-2 pg/ml, <1-5 mIU/ml, <1-4 mIU/ml de?erleri normal olarak kabul edildi.

BULGULAR

?al??maya al?nan 27 vakan?n ya?lar? 9 ay ile 7 ya? 11 ay aras?nda (ortalama 4.32?5.05 y?l) olup, hepsi yukar?da belirtilen PT?nin tan? kriterlerine sahipti. Yirmi yedi vakadan 10?u (%37) ?? ya? ve alt?ndayd?. Meme b?y?mesinin ba?lama ya?? 6.5 ay ile 7 ya? 10 ay aras?nda (ortalama 4.15?5.16 y?l) de?i?mekte olup, 10 vakada (%37) 2 ya? ve alt?nda ba?lam??t?. Meme b?y?mesinin 15 vakada bilateral, yedi vakada solda, be? vakada ise sa?da oldu?u ve meme b?y?kl???n?n 1 ile 6 cm aras?nda de?i?ti?i tespit edildi. Vakalar?m?z?n klinik ve laboratuvar ?zellikleri Tablo 1?de g?r?lmektedir.

?? vaka (16, 21 ve 22 nolu vakalar) d???nda t?m vakalarda serum hormon d?zeyleri ?al???lm??t?. Serum ?stradiol d?zeyi 0.001-19.1 pg/ml aras?nda (ortalama 5.41?5.25 pg/ml), FSH 0.22-9.39 mIU/ml aras?nda (ortalama 2.76?3.42 mIU/ml), LH 0.10-18.5 mIU/ml aras?nda (ortalama 0.15?0.007 mIU/ml) idi. D?rt vakada (1, 4, 5 ve 19 nolu vakalar) sadece ?stradiol, iki vakada (2 ve 27 nolu vakalar) sadece FSH, bir vakada (18 nolu vaka) ise sadece LH d?zeyi normalden y?ksekti. Di?er taraftan, ?? vakada (3, 11 ve 12 nolu vakalar) ?stradiol ile birlikte FSH, bir vakada (25 nolu vaka) ise ?stradiol ile birlikte LH d?zeyleri normale nazaran y?ksek bulundu. Vakalar?m?zdan sadece birinde (26 nolu vaka) LHRH testi uygulanm?? ve LHRH?ya kar?? predominant FSH cevab?n?n oldu?u g?r?lm??t?r. Yirmi bir vakada pelvik USG?nin normal oldu?u, alt? vakada (9, 10, 13, 21, 23 ve 27 nolu vakalar) ise overlerde mikrokistlerin bulundu?u saptand?.

Te?histen sonra 1 ay ile 5 y?l aras?nda (ortalama 0.41?0.47 y?l) de?i?mek ?zere 27 vakadan 19?unun takibi yap?labilmi?ti. Bu vakalardan 11?inde regresyon olmad???, yedisinde 3 ay ile 12 ay aras?nda (ortalama 7?1.41 ay) de?i?en s?relerde spontan regresyon oldu?u, iki vakada ise (13 ve 23 nolu vakalar) memelerde siklik b?y?me oldu?u g?zlendi. Di?er taraftan bir vakada (6 nolu vaka) PT santral erken puberteye do?ru ilerleme g?sterdi?inden (meme b?y?kl???nde art?? olmas?, kemik ya??n?n ilerlemesi) siproteron asetat uygulanm??t?. Takibi yap?lan vakalardan sadece birinde (26 nolu vaka) normal menstruasyon ba?lam??t?. Di?er vakalar?n ya?lar? hen?z k???k oldu?undan menar? ya?lar? hakk?nda yorum yap?lamad?.

TARTI?MA

PT?nin patofizyolojik mekanizmas? halen bilinmemektedir. Memenin ?strojene kar?? duyarl?l???n?n artm?? olmas?, overin follik?ler kistleri taraf?ndan ge?ici ?strojen salg?lanmas?, yiyeceklerle eksojen kontaminasyon sonucu diyetle fazla miktarda ?strojen al?nmas?, artm?? FSH sekresyonuyla birlikte hipotalamus-hipofiz-gonad aks?n?n parsiyel olarak ge?ici aktivasyonu sonucu ortaya ??kt??? hipotez olarak ileri s?r?len g?r??ler aras?ndad?r (3, 8-15). Dumic ve ark. (16) ise, hastal???n adrenal dihidroepiandrosteronun (DHEA) meme ve vajina gibi hedef dokularda ?strojene d?n??mesi sonucu geli?ti?ini ve PT?nin adrenal bozuklukla ilgili bir tablo olabilece?ini kaydetmi?lerdir.

PT?de serum ?stradiol, FSH ve LH d?zeyleri konusunda literat?rde olduk?a farkl? bulgular?n saptand??? dikkati ?ekmektedir. PT?li vakalarda sitolojik inceleme ve duyarl? ?stradiol tayinleriyle ?strojen ?retiminin artm?? oldu?u g?sterilmi? olmakla beraber, ?stradiol d?zeyinde belirgin bir art?? olmad???n? g?steren ?al??malar da kaydedilmi?tir (4,17). Son y?llarda yap?lan bir ?al??mada, PT?li 55 vakan?n sadece alt?s?nda (%11) serum ?stradiol d?zeyi y?ksek bulunmu?tur (18). PT konusunda yap?lm?? ?al??malar?n bir?o?unda bazal ve LHRH uyar?m?ndan sonra serum FSH d?zeyinin y?ksek bulundu?u, ancak bazal LH d?zeyinin kontrol grubundan farkl? olmad??? ve LHRH testinden sonra da LH seviyesinde art?? g?r?lmedi?i veya hafif miktarda art?? g?zlendi?i rapor edilmi?tir (4,8,17-21). Pasquino ve ark. (15) ise PT?li vakalarda bazal ve LHRH uyar? testinden sonra hem FSH, ve hem de LH de?erlerinin kontrol grubuna k?yasla anlaml? derecede y?ksek bulundu?unu bildirmi?lerdir. Desai ve ark.?n?n (22) ?al??mas?nda, ger?ek puberte prekokslu vakalarda hem ?stradiol, hem de LH d?zeylerinin PT?li vakalara nazaran anlaml? derecede y?ksek bulundu?u, ancak her iki grupta da hormonal de?erlerde ?nemli miktarda birbirine yak?n de?erler bulundu?undan bu parametrelerin ay?r?c? tan?da yard?mc? olamayaca?? kaydedilmi?tir. Di?er bir ?al??mada ise PT?de LHRH uyar? testinde FSH d?zeyinde, puberte prekoksta ise LH d?zeyinde y?kselme g?zlendi?i ve iki hastal?k tablosunun ay?r?m?nda LHRH testinin g?venle kullan?labilece?i kaydedilmi?tir (23).

?al??mam?zda, serum ?stradiol ve/veya FSH d?zeylerinin y?ksek bulunmas? klasik olarak bilinen ve yukar?da belirtilen literat?r bilgileriyle uyumluydu. Ancak iki vakam?zda (18 ve 25 nolu vakalar) serum LH d?zeyi y?ksekti, bunlardan birinde ilave olarak ?stradiol d?zeyi de normale nazaran y?ksek bulunmu?tu. Bu vakalar?m?zda elde etti?imiz sonu?lar ise Pasquino ve ark.?n?n (15) PT?li vakalarda elde ettikleri y?ksek serum LH d?zeylerine benzerlik g?steriyordu. Bu bulgular ?overin follik?ler kistleri taraf?ndan ge?ici ?strojen salg?lanmas?? ve ?hipotalamus-hipofiz-gonad aks?n?n parsiyel olarak ge?ici aktivasyonu? hipotezlerini destekler mahiyetteydi. Ancak ?al??mam?z kontrol grubu i?ermeyen retrospektif bir ?al??ma oldu?undan ve serimizde bir vaka d???nda di?erlerinde LHRH uyar? testi yap?lmam?? oldu?undan hastal???n fizyopatolojisi konusunda sa?l?kl? ve doyurucu bir yorum yap?lamayaca?? d???ncesindeyiz.?

Winter ve ark.?n?n (24) 48 vakal?k serisinde, vakalar?n %60??nda meme b?y?mesinin 6 ay ile 2 ya? aras?nda ortaya ??kt???, meme b?y?mesinin 23 vakada bilateral, 16 vakada sa?da, dokuz vakada ise sol tarafta ba?lad??? ve meme b?y?kl???n?n 1 ile 6.5 cm aras?nda de?i?ti?i bildirilmi?tir. Otuz iki vakada te?histen sonraki 6 ay ile 6 y?l aras?nda meme b?y?kl???nde gerileme oldu?u, yedi vakada ise meme b?y?kl???n?n devam etti?i veya regresyondan ?nce hafif derecede b?y?me g?sterdi?i, d?rt vakada ise meme b?y?mesinin puberte ?a??na kadar devam etti?i rapor edilmi?tir. Ayn? ?al??mada, meme b?y?kl??? ve te?his esnas?ndaki ya? ile meme b?y?mesinin regresyonu, sebat etmesi veya progresyon g?stermesi aras?nda ili?ki bulunmad??? kaydedilmi?tir (24). Vercotti ve ark.?n?n (20) ?al??mas?nda ise, 2 ya??ndan sonra ba?layan PT?li vakalara k?yasla, PT?nin 2 ya??ndan ?nce ba?lad??? vakalar?n b?y?k bir b?l?m?nde meme b?y?mesinin spontan olarak geriledi?i kaydedilmi?tir. Pasquino ve ark.?n?n (15) 40 vakal?k ?al??mas?nda da, meme b?y?mesinin 2 ya??ndan ?nce ba?lad??? 26 vakan?n 21?inde tamamen regresyon g?zlendi?i, di?er taraftan PT?nin 2 ya??ndan sonra ba?lad??? 14 vakan?n 12?sinde meme b?y?mesinin sebat etti?i ve 8 ya? civar?nda erken pubertenin di?er bulgular?n?n ortaya ??kt??? kaydedilmi?tir.

K?rk alt? vakal?k bir di?er seride, vakalar?n %57?sinde palpabl meme dokusunun 3 ile 5 y?l devam etti?i, vakalar?n %11?inde memelerde ilerleyici tipte b?y?me g?zlendi?i kaydedilmi?tir (1). Aritaki ve ark.?n?n (18) 55 vakal?k serisinde meme b?y?mesinin ba?lama ya??n?n do?um ile 4 ya? 8 ay aras?nda de?i?ti?i ve? puberte prekokslu vakalarla k?yasland???nda meme b?y?mesinin PT?li vakalarda anlaml? olarak daha erken d?nemde ba?lad??? kaydedilmi?tir. On dokuz vakal?k bir ba?ka seride ise, meme geli?iminin ortalama 1.4 ya??nda ba?lad??? (do?um ile 6 y?l aras?nda de?i?ti?i), vakalar?n ortalama 1.8 y?l (0.3-6.8 y?l) takip edildi?i, 15 vakada (% 80) izole PT ile erken santral puberte prekoksun ay?r?m?nda olduk?a kullan??l? bir fizik muayene bulgusu olan siklik meme b?y?mesinin g?zlendi?i, 3 vakada pelvik USG?de izole overian kistlerin bulundu?u kaydedilmi?tir (25). Freedman ve ark.?n?n (26) ?al??mas?nda PT?li vakalarda ovarian mikrokistlerin kontrol grubuna k?yasla istatistiksel olarak anlaml? d?zeyde daha s?k g?zlendi?i bildirilmi?tir.

?al??mam?zda, literat?r bilgileriyle k?smen uyumlu olarak vakalar?m?zdan %37?si ?? ya? ve alt?ndayd?. Meme b?y?mesinin ba?lama ya?? 6.5 ay ile 7 ya? 10 ay aras?nda olup, %37 vakada 2 ya? ve alt?nda ba?lam??t?. Meme b?y?mesi en s?k bilateral olup, meme b?y?kl??? 1 ile 6 cm aras?nda de?i?iyordu. Takibi yap?labilen 19 vakadan 11?inde regresyon olmad???, yedi vakada 3 ay ile 1 y?l aras?nda de?i?en s?relerde spontan regresyon oldu?u, iki vakada memelerde siklik b?y?me g?zlendi?i, bir vakada ise santral erken puberte de?i?ikliklerinin ortaya ??kt??? g?zlendi. Di?er taraftan alt? (%22) vakada ovarian mikrokist oldu?u tespit edildi.

Pasquino ve ark. (27) PT?li 100 vakan?n klinik ve hormonal ?zelliklerini retrospektif olarak de?erlendirdiklerinde, 14 vakada santral erken puberte de?i?iklikleri (meme b?y?mesinde ilerleyici art??, kemik ya??nda ilerleme ve beklenen eri?kin boyunda anlaml? derecede d???kl?k) g?r?ld???n?, bunlardan dokuzunun tedaviye ihtiya? g?sterdi?ini (?? vakada siproteron asetat, alt? vakada LHRH analoglar? kullan?lm??t?r) bildirmi?lerdir. Di?er taraftan ba?lang?? de?erlendirmede, erken puberte de?i?iklikleri g?steren 14 vaka ile di?er 86 vaka aras?nda klinik ve hormonal bulgular y?n?nden fark bulunmad??? kaydedilmi?tir. Di?er bir ?al??mada ise 2 ya??ndan sonra ba?layan PT?li vakalarda, erken pubertenin daha s?k g?r?ld??? ve erken pubertenin geli?me riskini belirlemek amac?yla PT?nin ba?lama ya??n?n kriter olarak kullan?labilece?i rapor edilmi?tir (20). Serimizde sadece bir vakada (6 nolu vaka) santral erken puberte de?i?ikliklerinin ortaya ??kt??? saptand? ve siproteron asetat tedavisi verilerek PT kontrol alt?na al?nd?. PT ile santral puberte prekoksun klinik ?zelliklerinin kar??la?t?r?lmas? Tablo 2?de g?r?lmektedir.

Sonu? olarak, PT?de ?strojen ve FSH?n?n d???nda LH?n?n da y?ksek bulunabilece?ini, hastal???n fizyopatolojisi ?zerinde ?strojen ve FSH?n?n d???nda LH?n?n da rol?n?n olabilece?ini, ancak hastal?ktan sorumlu esas mekanizman?n belirlenebilmesi i?in daha detayl? ve prospektif tipte ?al??malar?n yap?lmas?na ihtiya? oldu?unu ve PT?li vakalar?n baz?lar?nda puberte prekoksa d?n???m olabilece?inden tan? alan vakalar?n yak?ndan izlenmeleri gerekti?ini vurgulamak isteriz.

KAYNAKLAR

  1. Mills JL, Stolley PD, Davies J, Moshang T Jr. Premature thelarche. Natural history and etiologic investigation. Am J Dis Child 1981; 135: 743-745.
  2. Nelson KG. Premature thelarche in children born prematurely. J Pediatr 1983; 103: 756-758.
  3. Capraro VJ, Dewhurst CJ. Breast disorders in childhood and adolescence. Clin Obstetr Gynecol 1975; 18: 25-50.
  4. Bridges NA, Brook CGD. Disorders of puberty. In: Brook CGD (ed). Clinical Pediatric Endocrinology. London, Blackwell Scientific Pub, 1995: 253-273.?
  5. Marshall WA, Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 1969; 44: 291-303.
  6. Greulich WW, Pyle SI. Radiographic Atlas of Skeletal Development of the Hand and Wrist. 2nd ed. California, 1959.
  7. Neyzi O. B?y?me ve Geli?me. In: Neyzi O, Ertu?rul TY (eds). Pediatri (Cilt 1). ?stanbul, Nobel T?p Kitapevi, 1989: 55-88.
  8. IIicki A, Prager Levin R, Kauli R, et al. Premature thelarche: natural history and sex hormone secretion in 68 girls. Acta Paediatr Scand 1984; 73: 756-762.
  9. Sizonenko PC. Preadolescent and adolescent endocrinology: physiology and physiopathology. II hormonal changes during abnormal pubertal development. Am J Dis Child 1978; 132: 797-805.
  10. Saenz de Rodriguez A, Bongiovanni AM, Conde de Borrego L. An epidemic of precocious development in Puerto Rican children. J Pediatr 1985; 107: 393-396.
  11. Job JC, Guilhaume B, Chaussain JL, Garnier PE. Le developement premature isole des seins chez les fillettes. Arch Fr Pediatr 1975; 32: 39-48.
  12. Rieter EO, Kaplan SL, Conte FA, Grumbach MM. Responsivity of pituitary gonadotropins to luteinizing hormone-releasing factor in idiopathic precocious puberty, precocious thelarche, precocious adrenarche and in patients treated with medroxyprogestrone acetate. Pediatr Res 1975; 9: 111-115.
  13. Beck W, Stubbe P. Pulsatile secretion of luteinizing hormone and sleep-related gonadotropin rhythms in girls with premature thelarche. Eur J Pediatr 1984; 141: 168-170.
  14. Pasquino AM, Piccolo F, Scalamanandre A, et al. Hypothalamic-pituitary-gonadotropic function in girls with premature thelarche. Arch Dis Child 1980; 55: 941-944.
  15. Pasquino AM, Tebaldi L, Cioschi L, et al. Premature thelarche; a follow-up study of 40 girls. Arch Dis Child 1985; 60: 1180-1192.
  16. Dumic M, Tajic M, Mardesic D, Kalafati Z. Premature thelarche: a possible adrenal disorder. Arch Dis Child 1982; 57: 200-203.
  17. Pescovitz OH, Hench KD, Barnes KM, et al. Premature thelarche and central precocious puberty: the relationship between clinical presentation and the gonadotropin response to LHRH. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67: 474-479.
  18. Aritaki S, Takagi A, Someya H, Jun L. A comparison of patients with premature thelarche and idiopatic true precocious puberty in the initial stage of illness. Acta Paediatr Jpn 1997; 39: 21-27.
  19. Stanhope R, Adams J, Brook CGD. Disturbances of puberty. Clin Obstet Gynecol 1985; 12: 557-559.
  20. Verrotti A, Ferrari M, Morgese G, Chiarelli F. Premature thelarche: a long-term follow-up. Gynecol Endocrinol 1996; 10: 241-247.
  21. Tenore A, Franzese A, Quattrin T, et al. Prognostic signs in the evoluation of premature thelarche by discriminant analysis. J Endocrinol Invest 1991; 14: 375-381.
  22. Desai M, Colaco MP, Choksi CS, et al. Isosexual precoccity: the clinical and etiologic profile. Indian Pediatr 1993; 30: 607-623.
  23. Pohlenz J, Habermehl P, Wemme H, et al. The differentation between premature thelarche and pubertas praecox on the basis of clinical, hormonal and radiological findings. Deut Med Wochens 1994; 119: 1301-1306.
  24. Winter JTV, Noller KL, Zimmerman D, Melton III LJ. Natural history of premature thelarche in Olmsted County, Minnesota, 1940 to 1984. J Pediatr 1990; 116; 278-280.
  25. Stanhope R, Adams J, Brook CGD. Fluctation of breast size in isolated premature thelarche. Acta Paediatr Scand 1985; 74: 454-455.
  26. Freedman SM, Kreitzer PM, Elkowitz SS, et al. Ovarian microcysts in girls with isolated premature thelarche. J Pediatr 1993; 122: 246-249.
  27. Pasquino AM, Pucarelli I, Passeri F, et al. Progression of premature thelarche to central precocious puberty. J Pediatr 1995; 126: 11-14.

YAZI?MA ADRES?:

Dr. H?seyin ?AKSEN

Sahabiye mah. Boylar sok.

No: 4/2??

38010, KAYSER?

Yazd?r