Helicobacter
pylori
Pozitif Duodenal Ülserli Hastalarda Lansoprazol+Amoksisilin
Tedavisinin Serum Gastrin Seviyeleri ve Bakteri Eradikasyonu Üzerine Etkisi
Bülent
YALÇIN*, Bekir ÇAKIR**, Arif YÖNEM**, İrfan SOYKAN***, Murat PALABIYIKOĞLU***,
Hülya ÇETİNKAYA***, Ali ÖZDEN***, Abdullah BÜYÜKÇELİK*
* Ankara Üniversitesi İbn-i Sina Hastanesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı,
** GATA Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı,
*** Ankara Üniversitesi İbn-i Sina Hastanesi, Gastroenteroloji Bilim Dalı, ANKARA
ÖZET
Klinik çalışmalarda elde edilen veriler, Helicobacter pylori (Hp) eradikasyonunun ülser hastalığını ortadan kaldırabileceğini göstermektedir. Literatürde Hp infeksiyonunun, serum gastrin ve pepsinojen-I seviyelerini anlamlı şekilde arttırdığını gösteren bulgular olup, eradikasyon ile serum gastrin ve pepsinojen-I düzeylerinin anlamlı şekilde azaldığı bildirilmiştir. Yeni bir proton pompa inhibitörü olan lansoprazolün, amoksisilin ile kombine edilerek, serum gastrin ve pepsinojen-I seviyeleri ile Hp eradikasyonu üzerine olan etkisini araştırmak amacıyla yapılan bu çalışmaya (Hp) pozitif duodenum ülserli hastalar alındı. 20 hastadan oluşan A grubuna lansoprazol 60mg/gün/30gün + amoksisilin 2 g/gün/14 gün uygulandı. 20 hastadan oluşan B grubundaki hastalara ise antiasit/30 gün + amoksisilin 2 g/gün/14 gün tedavisi verildi; ancak bu grupta hastalardan 12’si çalışmayı tamamladı. Tedavi bitiminden 4 hafta sonra, A grubunda Hp eradikasyonu %40 bulunurken B grubunda eradikasyon hiç görülmedi. A grubunda eradike olan hastaların yarısında 6. ayda Hp nüksü izlenirken, geri kalan hastaların hepsinde de 12. ayda Hp nüksü saptandı. Tedavi öncesindeki açlık ve tokluk gastrin seviyeleri, tedavi sonrasında A grubunda anlamlı olarak artmıştı. Tedavi bitiminden 4 hafta sonra ise, B grubuna göre anlamlı olarak azalmıştı. Tedavi öncesindeki pepsinojen-I seviyeleri, tedavi sonrası A grubunda anlamlı olarak artmış, tedavi bitiminden 4 hafta sonra ise, başlangıç değerinin altına inmişti. Diğer tedavilerdeki eradikasyon oranları gözönüne alındığında, lansoprazol+amoksisilin kombinasyonu uygun bir seçenek olarak görünmektedir.
Anahtar Kelimeler: Helikobater pylori eradikasyonu, gastrin, pepsinojen-I, lansoprazol, amoksisilin
SUMMARY
Effects of Lansoprasole+Amoxicillin Combination on Serum Gastrin, Pepsinogen-I Levels and Eradication in Helicobacter Pylori Positive Duodenal Ulcer Disease
Clinical trials have shown that eradication of Helicobacter pylori (Hp) might prevent peptic ulcer disease. Several findings demonstrate that Hp infection increases serum gastrin and pepsinogen-I levels that drop dramatically after eradication. Patients with Hp(+) active duodenal ulcer were included in this study which was designed to evaluate the effects of the new proton-pump inhibitor, lansoprasole, on Hp eradication, serum gastrin and pepsinogen-I levels in combination with amoxicillin. The first group (A) was composed of 20 patients receiving lansoprasole (60 mg/day/30 days) + amoxicillin (2g/day/14 days). Second group (B) with the same number of patients received amoxicillin (2g/day/14 days) + anti-acid (30 days), but only 12 of them completed the therapy regimen. In group A, the eradication rate of Hp detected 4 weeks after discontinuation of therapy was found as 40%. However, half of the patients with Hp eradication showed Hp recurrence after 6 months whereas all the remaining was Hp(+) after 12 months. In group B, no eradication was observed. Pre and post-test-meal gastrin levels were elevated significantly at the end of the treatment in group A and 4 weeks later, significantly decreased measures were found when compared with group B. Similarly, significantly increased serum pepsinogen-I levels at the end of the therapy in group A were found to drop below the initial amounts (not significant) 4 weeks after the end of the trial. When compared with the rates of other studies, lansoprasole + amoxicillin combination seems a convenient alternative for Hp eradication.
Key Words: Helicobacter pylori eradication, gastrin, pepsinogen-I, lansoprasole, amoxicillin
GİRİŞ
Günümüzde duodenal ülser gelişiminde, Helicobacter pylori (Hp)’nin en önemli predispozan faktörlerden birisi olduğu kabul edilmektedir. Hp’nin neden olduğu gastritli hastalarda, duodenal ülser gelişimi Hp negatif olanlara göre 10-15 kat daha fazladır. Duodenal ülser patogenezinde rol oynayan bütün faktörler gözönüne alındığında, Hp infeksiyonu en büyük riski oluşturmaktadır. Artık, duodenal ülser hastalığı sadece aside bağlı bir hastalık olmaktan çok infeksiyöz bir hastalık olarak değerlendirilmesine rağmen, Hp’nin ülser gelişimindeki rolü ve patogenezi tam olarak açıklığa kavuşmamıştır (1,2).
Klinik olarak ele alındığında, asid salgısını azaltan yöntemler, ülser iyileşmesinde oldukça etkilidir. Ancak en önemlisi, Hp eradikasyonu ülser nüksünü belirgin bir şekilde azaltmaktadır. Klinik çalışmalardan elde edilen veriler, Hp eradikasyonunun ülser hastalığını ortadan kaldırabileceğini göstermektedir (3).
Günümüzde modern ülser tedavisi, Hp eradikasyonu ile birtikte yapılan tedavidir. Omeprazol+amoksisilin kombinasyonu, dünyada en çok tercih edilen tedavi olup, Hp ortalama %20-70 oranında eradike edilmektedir (1, 3). Ancak bu oran, Türkiye’de çok daha düşük olup, ülser nüksü sıktır (4). Son yıllarda proton pompası inhibitörleri ile birlikte farklı iki antibiyotiğin uygulanmasıyla üçlü tedavi de gündeme girmiştir (3).
Literatürde Hp infeksiyonunun, serum gastrin ve pepsinojen-I seviyelerini, normal kişilere göre anlamlı şekilde artırdığını gösteren bulgular olup, Hp eradikasyonu ile serum gastrin ve pepsinojen-I seviyelerinin anlamlı şekilde azaldığını gösteren deliller vardır (5, 6).
Bu çalışmada, yeni bir proton pompa inhibitörü olan lansoprazol’ün, amoksisilin ile kombine edilerek Hp eradikasyonu, serum gastrin ve pepsinojen-I seviyeleri üzerine etkisi araştırılmak istendi.
HASTALAR ve YÖNTEM
Çalışmaya Şubat-Nisan 1994 tarihleri arasında endoskopik olarak duodenumda aktif ülseri saptanıp, antrumda Hp (+) olan 40 hasta alındı. Endoskopik işlem sırasında, antrum’dan üç adet biyopsi örneği alınarak, üreaz testi (CLO-test), sitoloji ve kültür incelemeleri sonucunda her üç örnekte de Hp saptanan hastalar, Hp (+) olarak kabul edildi.
Çalışmaya alınmama kriterleri 18 yaşından küçük, 80 yaşından büyük hastalar, hamile kadınlar, süt veren anneler, komplike ülseri olanlar (kanama, perforasyon veya pilor stenozu), organik başka bir hastalığı olanlar (kardiak, renal, hepatik, tümör, romatoid artrit, inflamatuvar barsak hastalığı, vb), ağır metabolik bozukluğu olanlar (D. mellitus, gut), rutin laboratuvar testlerinde önemli anormallikler gösterenler, gastrektomi veya vagotomi geçirenler, ülser yapıcı ilaç kullananlar (non-steroid antiinflamatuvar ilaç, steroid), alkol, uyuşturucu ilaç bağımlıları, endoskopiden önceki iki hafta içinde kolloidal bizmut subsitrat veya antibiyotik tedavisi alanlar veya disiplinli bir çalışmaya katılacak ciddiyette olmayan hastalar olarak belirlendi. Hastalardan bilgilendirme formlarını imzalatarak çalışma için izin alındı
Hastalar rastgele bir şekilde A ve B gruplarına ayrıldı. A grubundaki hastalara, lansoprazol (Ogast 30 mg kapsül, Fransa) günde tek doz 60 mg/gün/30 gün ile beraber amoksisilin (Alfoxil 1 g tablet) günde iki doza bölünerek 2 g/gün/14 gün oral yolla verildi. B grubundaki hastalara da antiasit (Rennie tablet) günde üç doza bölünerek 3 tb/gün/30 gün ile beraber amoksisilin (Alfoxil 1 g tablet) günde iki doza bölünerek 2 g/gün/14 gün tedavileri verildi. Hastalara çalışma süresi boyunca başka bir ilaç kullanmamaları tavsiye edildi. A grubundaki 20 hastanın hepsi çalışmayı tamamlarken, B grubundaki 20 hastanın sadece 12’si çalışmayı tamamladı ve kalan 8 hasta takiplere gelmediği için değerlendirme dışı bırakıldı.
A ve B grubundaki tüm hastalardan, tedavi öncesinde, tedavi bitiminde ve tedavi bitiminden 4 hafta sonra olmak üzere açlık ve postprandiyal (100 g karbohidrat, 35 g protein ve 20 g yağ içeren standart test yemeğinden bir saat sonra) serum gastrin seviyeleri için serumlar alındı. Ayrıca, A grubundaki hastalardan tedavi öncesinde, tedavi bitiminde ve tedavi bitiminden 4 hafta sonra olmak üzere, açlık serum pepsinojen-I seviyeleri için serumlar alındı. B grubundaki hastalardan açlık serum pepsinojen-I seviyeleri için sadece tedavi öncesi ve tedavi bitiminde serum örnekleri alındı ve çalışma gününe kadar -25 derecede derin dondurucuda saklandı. Bütün gastrin ve pepsinojen-I seviyeleri, aynı günde ve topluca RIA yöntemi ile ölçüldü.
Tüm hastaların tedavi bitiminden 4 hafta sonra endoskopik incelemeleri tekrarlandı ve antrumdan alınan üç biyopsi örneği ile Hp varlığı araştırıldı. CLO test, sitoloji, kültür incelemeleri sonucunda üçünde de negatif sonuç bulunması halinde eradikasyon olarak kabul edildi.
Ayrıca, eradikasyon sağlanan hastalara 6. ay ve 12. aylarda endoskopi yapılarak Hp infeksiyonu yeniden değerlendirildi. Bu kontrollerde serum gastrin ve pepsinojen-1 seviyelerine bakılmadı.
İstatistiksel değerlendirmede SPSS for Windows 3. 1 paket programında Fisher’ exact testi, student’ testi ve Chi-square’ testi kullanıldı.
BULGULAR
Ülser iyileşmesi
A grubundaki 20 hastanın 13’ünde (%65) tam iyileşme, 5’inde (%20) kısmi iyileşme (ülser boyutunda yarıdan fazla azalma) saptandı. B grubundaki 12 hastanın 2’inde (%16.6) tam iyileşme, 1’inde (%8.3) ise kısmi iyileşme gözlendi. İstatistiksel olarak A grubundaki ülser iyileşmesi anlamlı bulundu (p<0.05).
Hp eradikasyonu
Tedavi bitiminden 4 hafta sonra yapılan değerlendirmeye göre, A grubundaki 20 hastanın 8’inde (%40) eradikasyon sağlanırken, B grubundaki 12 hastanın hiç birinde Hp eradike olmadı. A grubundaki eradikasyon oranı istatistiksel olarak anlamlı bulunurken (p<0.05) eradikasyon sağlanan 8 hastanın 4’ünde 6. ay sonunda, kalan 4 hastada ise, 12. ay sonunda Hp’nin nüks ettiği saptandı.
Serum gastrin seviyeleri
Çalışmayı tamamlayan toplam 32 hastanın tedavi öncesi, tedavi bitiminde ve tedavi bitiminden 4 hafta sonraki ortalama serum gastrin seviyeleri Tablo 1’de, ortalama değerleri grafik olarak Şekil 1a ve Şekil 1b’de gösterilmiştir.
Tedavi öncesi ve tedaviden hemen sonra ölçülen açlık ve tokluk serum gastrin seviyelerine bakıldığında, A grubunda tedavi sonrası tokluk serum gastrin seviyelerinin B grubuna göre anlamlı olarak arttığı görüldü (p<0.05).
Tedavi öncesi ve tedavi bitiminden 4 hafta sonra ölçülen açlık ve tokluk serum gastrin seviyeleri karşılaştırıldığında, A grubunda, tedavi bitiminden 4 hafta sonraki hem açlık, hem de tokluk serum gastrin seviyelerinin B grubuna göre anlamlı olarak azaldığı izlendi (p<0.05). A grubundaki hastalar içinde, Hp eradike olanlarla olmayanlar karşılaştırıldığında, tedavi bitiminden 4 hafta sonraki serum gastrin seviyeleri, tedavi öncesine göre, Hp eradike olanlarda daha belirgin bir azalma göstermesine rağmen istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı.
Serum pepsinojen-I seviyeleri
Hastalara ait ortalama açlık serum pepsinojen-I değerleri Tablo 2’de gösterilmiştir. Olgulara göre serum pepsinojen-I değerleri ise Şekil 2a ve Şekil 2b’de gösterilmiştir.
A grubundaki hastalarda, tedavi bitiminde serum pepsinojen-I seviyelerinin, B grubuna göre anlamlı olarak yükseldiği gözlendi (p<0.05). Yine A grubunda, tedavi bitiminden 4 hafta sonra, serum pepsinojen-I seviyeleri anlamlı düşüş gösterdi (p<0.05). Bu düşüş, tedavi öncesi değerlerle karşılaştırıldığında anlamlı bulunmadı.
A grubundaki hastalar arasında Hp eradike olanlarla olmayanlar karşılaştırıldığında; tedavi bitiminden 4 hafta sonraki pepsinojen-I değerleri açısından, eradike olan hastalarda serum pepsinojen-I seviyelerinde daha fazla bir azalma olmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı değildi (Tablo 3).
Yine B grubunda, tedavi öncesi ile tedavi bitiminden sonraki serum pepsinojen-I değerleri arasında anlamlı bir değişiklik gözlenmedi.
TARTIŞMA
Peptik ülserin etyopatogenezi tam olarak anlaşılamamış olmasına rağmen, defansif ve agressif faktörler arasındaki dengenin bozulması ile ülser oluşumunun kolaylaştığına işaret edilmektedir. Hp’nin agressif faktörler arasında önemli bir yer tuttuğu ve ülserle yakın ilişkisinin olduğu bilinmektedir (7).
"No acid, no ulcer" aforizmasının, "no Hp, no gastrit, no ulcer" aforizmasıyla tehdit edilir hale geldiği günümüzde, en anlamlı peptik ülser tedavisi Hp eradikasyonu ile birlikte gerçekleştirilen tedavidir. Hp eradikasyonu için, kolloidal bizmut bileşikleri, H-2 reseptör blokörleri, proton pompa inhibitörleri, antiasitler ve bunlarla kombinasyon şeklinde amoksisilin, metronidazol, tetrasiklin, klaritromisin gibi antibiyotikler kullanılmıştır. Bu tedavilerle eradikasyon oranları, %25- 94 arasında değişmektedir (8-10). Ancak, ülkemizde bu oran çok düşük olup, son yapılan bir çalışmada, bu kombinasyon ile Hp eradikasyon oranı %30.4 olarak bulunmuştur (4). Bu düşük orandan dolayı, lansoprazol ile amoksisilin kombinasyonunu değerlendiren bu çalışma gerçekleştirilmiştir.
Çalışmamızda, 60 mg/gün/30 gün lansoprazol + 2 g /gün/2 hafta amoksisilin kombinasyonu ile Hp eradikasyon oranı %40 olarak bulunmuştur. Hatlebakk ve ark. peptik ülserli 65 hastada, lansoprazol 60 mg/ gün/2 hafta, amoksisilin 2 g/gün/2 hafta kombinasyonu ile Hp eradikasyonunu %48 olarak bulmuşlardır (11). Kiyomizu ve ark. ise peptik ülserli 16 hastada, lansoprazol 30 mg/gün/6 hafta, amoksisilin 1.5 g/gün/2 hafta kombinasyonu ile Hp eradikasyon oranını %75 olarak bildirmişlerdir (11). De Korwin ve ark. nonülser dispepsili hastalarda sadece lansoprazol 30 mg/gün/2 hafta tedavisiyle Hp eradikasyon oranını %10, lansoprazol 30 mg/gün/2 hafta ve amoksisilin 2 g/gün/2 hafta ile %22, lansoprazol 30 mg /gün/2 hafta ve amoksisilin 2 g/gün/2 hafta ve tinidazol 1.5 g/gün/2 hafta ile de %78 olarak bulmuşlardır (12). Çalışmamızda bulunan eradikasyon oranı çok yüksek olmamasına rağmen, yine ülkemizde yapılan ve omeprazol + amoksisilin kombinasyonu ile elde edilen %30, 4’lük orana göre, daha iyi bir seçenek olarak görülmektedir (4). Ülkemizde, Hp eradikasyon oranlarının bu derece düşük olmasını, amoksisilinin, ülkemizde yaygın ve bilinçsizce tüketilen antibiyotiklerden biri olması ve en hassas bakterilere karşı bile yüksek oranda direnç gelişmesi (13) ile açıklamak mümkün ise de Hp için, amoksisiline karşı direnç geliştiğini gösteren yayın yoktur.
Bizim çalışmamızda, lansoprazol + amoksisilin tedavi grubunda, antiasit+amoksisilin grubuna göre, tedavi bitiminde tokluk serum gastrin seviyeleri daha yüksek bulunmuştur (p<0.05). Bu sonuç literatür ile uyumlu olup, mide asiditesinin tedavi ile azalmasına sekonder cevap ile ilgili bir durumdur. Literatürde, 30-60 mg/gün lansoprazol tedavisi ile hastalarda 7. günden sonra serum gastrin seviyelerinde 2-4 kat artış olduğu, tedavi kesilmesinden 1 ile 12 hafta sonra, bazal değerlere düştüğü bildirilmektedir (11). Bizim çalışmamızda, tedavi bitimindeki serum gastrin seviyeleri yaklaşık 1.5 kat artmıştır. Yine, lansoprazol grubundaki hastalarda tedavi bitiminden 4 hafta sonraki açlık ve tokluk serum gastrin seviyeleri, tedavi öncesi değerlere göre anlamlı derecede azalmıştır (p<0.05). Fakat, lansoprazol grubunda Hp eradike olanlar ve olmayanlar karşılaştırıldığında, eradikasyon sağlanan olgularda, gastrin seviyelerinde önemli derecede düşme olmasına rağmen, istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Bunun üç nedeni olabilir:
Literatüre göre, lansoprazolün gastrin seviyelerini yükseltip, ilacın kesilmesinden sonra tekrar düşmesi 1 ile 12 hafta gerektirebilmektedir (11). Hastalardaki aktif inflamasyonun tam olarak iyileşmemesinden, ve/veya gerçekten Hp eradikasyonu olmamasından (kültürde Hp negatif saptanmasına rağmen), ki eradikasyon sağlanan hastaların, 6 ay sonra yeniden kontrolleri yapıldığında, 8 hastanın 4’ünde Hp’nin nüks ettiği saptanmıştır. Kalan 4 hastada 12. ayda Hp infeksiyonu nüks etmiştir. Olgu sayısının az olması, çalışmanın böyle sonuçlanmasına neden olmuş olabilir.
Proton pompa inhibitörleri ile kısa ve uzun süreli tedavi sırasında, serum gastrin ve pepsinojen I ve II seviyelerinde belirgin bir yükselme olduğu gözlenmiştir (14-16). Proton pompa inhibitörlerinin serum pepsinojen I ve II seviyeleri üzerine olan etkilerinin mekanizması bilinmemesine rağmen, bu ilaçların direkt veya indirekt olarak gastrik glandlarda pepsinojenlerin konsantrasyonlarını arttırıp, buradan geri-difüzyon ile sistemik sirkülasyona geçişinden kaynaklandığı ileri sürülmektedir (17). Literatürde, proton pompa inhibitörlerinin gastrin seviyesini arttırarak serum pepsinojen seviyelerini yükselttiği savunulurken (18), antrektomili hastalarda yapılan bir çalışmada, bu ilaçlarla serum gastrin seviyesi artmaksızın pepsinojen I ve II seviyelerinin arttığı saptanmıştır. Böylece, bu ilaçlar tarafından sağlanan serum pepsinojen seviyelerindeki artışın, serum gastrin seviyelerindeki artışa bağlı olmadığı gösterilmiştir (15). Bizim çalışmamızda da serum pepsinojen I seviyeleri, lansoprazol grubunda, antiasit grubuna göre, tedavi bitiminde belirgin olarak yükselmiştir (p<0.05). Yine bu grupta, tedavi bitiminden 4 hafta sonra, serum pepsinojen I seviyeleri, hemen hemen tedavi öncesi değerlere düşmüştür. Ancak, bu grupta Hp eradike olanlar ve olmayanlar karşılaştırıldığında, eradikasyon sağlananlarda pepsinojen I seviyelerinde daha belirgin bir düşüş olmasına rağmen, istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Literatürde, Hp eradikasyonu ile pepsinojen değerlerinde azalma olduğu gösterilmiş olmasına rağmen (5,6), tedaviden sonra serum pepsinojen seviyeleri (gastrin ve asidite normale dönmesine rağmen), bazal seviyelere düşmeyebilmektedir (19).
Tüm çalışmalar Hp ile peptik ülser hastalığı arasındaki etyolojik ilişkinin varlığı yönünde bulgular vermektedir. Bu bilgiler, Hp’nin gerçek anlamda eradikasyonu ile peptik ülser hastalığının da eradike edileceği fikrini gündeme getirmektedir. Çalışmamızda Hp eradikasyon oranı lansoprazol + amoksisilin kombinasyonu ile 2. ayda %40 bulunmasına rağmen, eradike olan olguların hepsinin 1. yıl sonunda nüks ettiğinin saptanması düşündürücü bir bulgu olmuştur. Toplum sağlığı, ekonomik kayıplar, neden olduğu mortalite ve morbidite göz önüne alındığında, çok önemli bir sorun olarak karşımıza çıkan peptik ülser hastalığının tüm yönleri ile, uzun süreli ve geniş kapsamlı çalışmalarda ortaya konması öncelik taşımaktadır.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ:
Dr. Bülent YALÇIN
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları Anabilim Dalı
Sıhhıye, ANKARA