Helicobacter
pylori
Pozitif Duodenal ?lserli Hastalarda Lansoprazol+Amoksisilin
Tedavisinin Serum Gastrin Seviyeleri ve Bakteri Eradikasyonu ?zerine Etkisi
B?lent
YAL?IN*, Bekir ?AKIR**, Arif Y?NEM**, ?rfan SOYKAN***, Murat PALABIYIKO?LU***,
H?lya ?ET?NKAYA***, Ali ?ZDEN***, Abdullah B?Y?K?EL?K*
* Ankara ?niversitesi ?bn-i Sina Hastanesi, ?? Hastal?klar? Anabilim Dal?,
** GATA Endokrinoloji ve Metabolizma Hastal?klar? Bilim Dal?,
*** Ankara ?niversitesi ?bn-i Sina Hastanesi, Gastroenteroloji Bilim Dal?, ANKARA
?ZET
Klinik ?al??malarda elde edilen veriler, Helicobacter pylori (Hp) eradikasyonunun ?lser hastal???n? ortadan kald?rabilece?ini g?stermektedir. Literat?rde Hp infeksiyonunun, serum gastrin ve pepsinojen-I seviyelerini anlaml? ?ekilde artt?rd???n? g?steren bulgular olup, eradikasyon ile serum gastrin ve pepsinojen-I d?zeylerinin anlaml? ?ekilde azald??? bildirilmi?tir. Yeni bir proton pompa inhibit?r? olan lansoprazol?n, amoksisilin ile kombine edilerek, serum gastrin ve pepsinojen-I seviyeleri ile Hp eradikasyonu ?zerine olan etkisini ara?t?rmak amac?yla yap?lan bu ?al??maya (Hp) pozitif duodenum ?lserli hastalar al?nd?. 20 hastadan olu?an A grubuna lansoprazol 60mg/g?n/30g?n + amoksisilin 2 g/g?n/14 g?n uyguland?. 20 hastadan olu?an B grubundaki hastalara ise antiasit/30 g?n + amoksisilin 2 g/g?n/14 g?n tedavisi verildi; ancak bu grupta hastalardan 12?si ?al??may? tamamlad?. Tedavi bitiminden 4 hafta sonra, A grubunda Hp eradikasyonu %40 bulunurken B grubunda eradikasyon hi? g?r?lmedi. A grubunda eradike olan hastalar?n yar?s?nda 6. ayda Hp n?ks? izlenirken, geri kalan hastalar?n hepsinde de 12. ayda Hp n?ks? saptand?. Tedavi ?ncesindeki a?l?k ve tokluk gastrin seviyeleri, tedavi sonras?nda A grubunda anlaml? olarak artm??t?. Tedavi bitiminden 4 hafta sonra ise, B grubuna g?re anlaml? olarak azalm??t?. Tedavi ?ncesindeki pepsinojen-I seviyeleri, tedavi sonras? A grubunda anlaml? olarak artm??, tedavi bitiminden 4 hafta sonra ise, ba?lang?? de?erinin alt?na inmi?ti. Di?er tedavilerdeki eradikasyon oranlar? g?z?n?ne al?nd???nda, lansoprazol+amoksisilin kombinasyonu uygun bir se?enek olarak g?r?nmektedir.
Anahtar Kelimeler: Helikobater pylori eradikasyonu, gastrin, pepsinojen-I, lansoprazol, amoksisilin
SUMMARY
Effects of Lansoprasole+Amoxicillin Combination on Serum Gastrin, Pepsinogen-I Levels and Eradication in Helicobacter Pylori Positive Duodenal Ulcer Disease
Clinical trials have shown that eradication of Helicobacter pylori (Hp) might prevent peptic ulcer disease. Several findings demonstrate that Hp infection increases serum gastrin and pepsinogen-I levels that drop dramatically after eradication. Patients with Hp(+) active duodenal ulcer were included in this study which was designed to evaluate the effects of the new proton-pump inhibitor, lansoprasole, on Hp eradication, serum gastrin and pepsinogen-I levels in combination with amoxicillin. The first group (A) was composed of 20 patients receiving lansoprasole (60 mg/day/30 days) + amoxicillin (2g/day/14 days). Second group (B) with the same number of patients received amoxicillin (2g/day/14 days) + anti-acid (30 days), but only 12 of them completed the therapy regimen. In group A, the eradication rate of Hp detected 4 weeks after discontinuation of therapy was found as 40%. However, half of the patients with Hp eradication showed Hp recurrence after 6 months whereas all the remaining was Hp(+) after 12 months. In group B, no eradication was observed. Pre and post-test-meal gastrin levels were elevated significantly at the end of the treatment in group A and 4 weeks later, significantly decreased measures were found when compared with group B. Similarly, significantly increased serum pepsinogen-I levels at the end of the therapy in group A were found to drop below the initial amounts (not significant) 4 weeks after the end of the trial. When compared with the rates of other studies, lansoprasole + amoxicillin combination seems a convenient alternative for Hp eradication.
Key Words: Helicobacter pylori eradication, gastrin, pepsinogen-I, lansoprasole, amoxicillin
G?R??
G?n?m?zde duodenal ?lser geli?iminde, Helicobacter pylori (Hp)?nin en ?nemli predispozan fakt?rlerden birisi oldu?u kabul edilmektedir. Hp?nin neden oldu?u gastritli hastalarda, duodenal ?lser geli?imi Hp negatif olanlara g?re 10-15 kat daha fazlad?r. Duodenal ?lser patogenezinde rol oynayan b?t?n fakt?rler g?z?n?ne al?nd???nda, Hp infeksiyonu en b?y?k riski olu?turmaktad?r. Art?k, duodenal ?lser hastal??? sadece aside ba?l? bir hastal?k olmaktan ?ok infeksiy?z bir hastal?k olarak de?erlendirilmesine ra?men, Hp?nin ?lser geli?imindeki rol? ve patogenezi tam olarak a??kl??a kavu?mam??t?r (1,2).
Klinik olarak ele al?nd???nda, asid salg?s?n? azaltan y?ntemler, ?lser iyile?mesinde olduk?a etkilidir. Ancak en ?nemlisi, Hp eradikasyonu ?lser n?ks?n? belirgin bir ?ekilde azaltmaktad?r. Klinik ?al??malardan elde edilen veriler, Hp eradikasyonunun ?lser hastal???n? ortadan kald?rabilece?ini g?stermektedir (3).
G?n?m?zde modern ?lser tedavisi, Hp eradikasyonu ile birtikte yap?lan tedavidir. Omeprazol+amoksisilin kombinasyonu, d?nyada en ?ok tercih edilen tedavi olup, Hp ortalama %20-70 oran?nda eradike edilmektedir (1, 3). Ancak bu oran, T?rkiye?de ?ok daha d???k olup, ?lser n?ks? s?kt?r (4). Son y?llarda proton pompas? inhibit?rleri ile birlikte farkl? iki antibiyoti?in uygulanmas?yla ??l? tedavi de g?ndeme girmi?tir (3).
Literat?rde Hp infeksiyonunun, serum gastrin ve pepsinojen-I seviyelerini, normal ki?ilere g?re anlaml? ?ekilde art?rd???n? g?steren bulgular olup, Hp eradikasyonu ile serum gastrin ve pepsinojen-I seviyelerinin anlaml? ?ekilde azald???n? g?steren deliller vard?r (5, 6).
Bu ?al??mada, yeni bir proton pompa inhibit?r? olan lansoprazol??n, amoksisilin ile kombine edilerek Hp eradikasyonu, serum gastrin ve pepsinojen-I seviyeleri ?zerine etkisi ara?t?r?lmak istendi.
HASTALAR ve Y?NTEM
?al??maya ?ubat-Nisan 1994 tarihleri aras?nda endoskopik olarak duodenumda aktif ?lseri saptan?p, antrumda Hp (+) olan 40 hasta al?nd?. Endoskopik i?lem s?ras?nda, antrum?dan ?? adet biyopsi ?rne?i al?narak, ?reaz testi (CLO-test), sitoloji ve k?lt?r incelemeleri sonucunda her ?? ?rnekte de Hp saptanan hastalar, Hp (+) olarak kabul edildi.
?al??maya al?nmama kriterleri 18 ya??ndan k???k, 80 ya??ndan b?y?k hastalar, hamile kad?nlar, s?t veren anneler, komplike ?lseri olanlar (kanama, perforasyon veya pilor stenozu), organik ba?ka bir hastal??? olanlar (kardiak, renal, hepatik, t?m?r, romatoid artrit, inflamatuvar barsak hastal???, vb), a??r metabolik bozuklu?u olanlar (D. mellitus, gut), rutin laboratuvar testlerinde ?nemli anormallikler g?sterenler, gastrektomi veya vagotomi ge?irenler, ?lser yap?c? ila? kullananlar (non-steroid antiinflamatuvar ila?, steroid), alkol, uyu?turucu ila? ba??ml?lar?, endoskopiden ?nceki iki hafta i?inde kolloidal bizmut subsitrat veya antibiyotik tedavisi alanlar veya disiplinli bir ?al??maya kat?lacak ciddiyette olmayan hastalar olarak belirlendi. Hastalardan bilgilendirme formlar?n? imzalatarak ?al??ma i?in izin al?nd?
Hastalar rastgele bir ?ekilde A ve B gruplar?na ayr?ld?. A grubundaki hastalara, lansoprazol (Ogast 30 mg kaps?l, Fransa) g?nde tek doz 60 mg/g?n/30 g?n ile beraber amoksisilin (Alfoxil 1 g tablet) g?nde iki doza b?l?nerek 2 g/g?n/14 g?n oral yolla verildi. B grubundaki hastalara da antiasit (Rennie tablet) g?nde ?? doza b?l?nerek 3 tb/g?n/30 g?n ile beraber amoksisilin (Alfoxil 1 g tablet) g?nde iki doza b?l?nerek 2 g/g?n/14 g?n tedavileri verildi. Hastalara ?al??ma s?resi boyunca ba?ka bir ila? kullanmamalar? tavsiye edildi. A grubundaki 20 hastan?n hepsi ?al??may? tamamlarken, B grubundaki 20 hastan?n sadece 12?si ?al??may? tamamlad? ve kalan 8 hasta takiplere gelmedi?i i?in de?erlendirme d??? b?rak?ld?.
A ve B grubundaki t?m hastalardan, tedavi ?ncesinde, tedavi bitiminde ve tedavi bitiminden 4 hafta sonra olmak ?zere a?l?k ve postprandiyal (100 g karbohidrat, 35 g protein ve 20 g ya? i?eren standart test yeme?inden bir saat sonra) serum gastrin seviyeleri i?in serumlar al?nd?. Ayr?ca, A grubundaki hastalardan tedavi ?ncesinde, tedavi bitiminde ve tedavi bitiminden 4 hafta sonra olmak ?zere, a?l?k serum pepsinojen-I seviyeleri i?in serumlar al?nd?. B grubundaki hastalardan a?l?k serum pepsinojen-I seviyeleri i?in sadece tedavi ?ncesi ve tedavi bitiminde serum ?rnekleri al?nd? ve ?al??ma g?n?ne kadar -25 derecede derin dondurucuda sakland?. B?t?n gastrin ve pepsinojen-I seviyeleri, ayn? g?nde ve topluca RIA y?ntemi ile ?l??ld?.
T?m hastalar?n tedavi bitiminden 4 hafta sonra endoskopik incelemeleri tekrarland? ve antrumdan al?nan ?? biyopsi ?rne?i ile Hp varl??? ara?t?r?ld?. CLO test, sitoloji, k?lt?r incelemeleri sonucunda ???nde de negatif sonu? bulunmas? halinde eradikasyon olarak kabul edildi.
Ayr?ca, eradikasyon sa?lanan hastalara 6. ay ve 12. aylarda endoskopi yap?larak Hp infeksiyonu yeniden de?erlendirildi. Bu kontrollerde serum gastrin ve pepsinojen-1 seviyelerine bak?lmad?.
?statistiksel de?erlendirmede SPSS for Windows 3. 1 paket program?nda Fisher? exact testi, student? testi ve Chi-square? testi kullan?ld?.
BULGULAR
?lser iyile?mesi
A grubundaki 20 hastan?n 13??nde (%65) tam iyile?me, 5?inde (%20) k?smi iyile?me (?lser boyutunda yar?dan fazla azalma) saptand?. B grubundaki 12 hastan?n 2?inde (%16.6) tam iyile?me, 1?inde (%8.3) ise k?smi iyile?me g?zlendi. ?statistiksel olarak A grubundaki ?lser iyile?mesi anlaml? bulundu (p<0.05).
Hp eradikasyonu
Tedavi bitiminden 4 hafta sonra yap?lan de?erlendirmeye g?re, A grubundaki 20 hastan?n 8?inde (%40) eradikasyon sa?lan?rken, B grubundaki 12 hastan?n hi? birinde Hp eradike olmad?. A grubundaki eradikasyon oran? istatistiksel olarak anlaml? bulunurken (p<0.05) eradikasyon sa?lanan 8 hastan?n 4??nde 6. ay sonunda, kalan 4 hastada ise, 12. ay sonunda Hp?nin n?ks etti?i saptand?.
Serum gastrin seviyeleri
?al??may? tamamlayan toplam 32 hastan?n tedavi ?ncesi, tedavi bitiminde ve tedavi bitiminden 4 hafta sonraki ortalama serum gastrin seviyeleri Tablo 1?de, ortalama de?erleri grafik olarak ?ekil 1a ve ?ekil 1b?de g?sterilmi?tir.
Tedavi ?ncesi ve tedaviden hemen sonra ?l??len a?l?k ve tokluk serum gastrin seviyelerine bak?ld???nda, A grubunda tedavi sonras? tokluk serum gastrin seviyelerinin B grubuna g?re anlaml? olarak artt??? g?r?ld? (p<0.05).
Tedavi ?ncesi ve tedavi bitiminden 4 hafta sonra ?l??len a?l?k ve tokluk serum gastrin seviyeleri kar??la?t?r?ld???nda, A grubunda, tedavi bitiminden 4 hafta sonraki hem a?l?k, hem de tokluk serum gastrin seviyelerinin B grubuna g?re anlaml? olarak azald??? izlendi (p<0.05). A grubundaki hastalar i?inde, Hp eradike olanlarla olmayanlar kar??la?t?r?ld???nda, tedavi bitiminden 4 hafta sonraki serum gastrin seviyeleri, tedavi ?ncesine g?re, Hp eradike olanlarda daha belirgin bir azalma g?stermesine ra?men istatistiksel olarak anlaml? bulunmad?.
Serum pepsinojen-I seviyeleri
Hastalara ait ortalama a?l?k serum pepsinojen-I de?erleri Tablo 2?de g?sterilmi?tir. Olgulara g?re serum pepsinojen-I de?erleri ise ?ekil 2a ve ?ekil 2b?de g?sterilmi?tir.
A grubundaki hastalarda, tedavi bitiminde serum pepsinojen-I seviyelerinin, B grubuna g?re anlaml? olarak y?kseldi?i g?zlendi (p<0.05). Yine A grubunda, tedavi bitiminden 4 hafta sonra, serum pepsinojen-I seviyeleri anlaml? d???? g?sterdi (p<0.05). Bu d????, tedavi ?ncesi de?erlerle kar??la?t?r?ld???nda anlaml? bulunmad?.
A grubundaki hastalar aras?nda Hp eradike olanlarla olmayanlar kar??la?t?r?ld???nda; tedavi bitiminden 4 hafta sonraki pepsinojen-I de?erleri a??s?ndan, eradike olan hastalarda serum pepsinojen-I seviyelerinde daha fazla bir azalma olmas?na ra?men istatistiksel olarak anlaml? de?ildi (Tablo 3).
Yine B grubunda, tedavi ?ncesi ile tedavi bitiminden sonraki serum pepsinojen-I de?erleri aras?nda anlaml? bir de?i?iklik g?zlenmedi.
TARTI?MA
Peptik ?lserin etyopatogenezi tam olarak anla??lamam?? olmas?na ra?men, defansif ve agressif fakt?rler aras?ndaki dengenin bozulmas? ile ?lser olu?umunun kolayla?t???na i?aret edilmektedir. Hp?nin agressif fakt?rler aras?nda ?nemli bir yer tuttu?u ve ?lserle yak?n ili?kisinin oldu?u bilinmektedir (7).
"No acid, no ulcer" aforizmas?n?n, "no Hp, no gastrit, no ulcer" aforizmas?yla tehdit edilir hale geldi?i g?n?m?zde, en anlaml? peptik ?lser tedavisi Hp eradikasyonu ile birlikte ger?ekle?tirilen tedavidir. Hp eradikasyonu i?in, kolloidal bizmut bile?ikleri, H-2 resept?r blok?rleri, proton pompa inhibit?rleri, antiasitler ve bunlarla kombinasyon ?eklinde amoksisilin, metronidazol, tetrasiklin, klaritromisin gibi antibiyotikler kullan?lm??t?r. Bu tedavilerle eradikasyon oranlar?, %25- 94 aras?nda de?i?mektedir (8-10). Ancak, ?lkemizde bu oran ?ok d???k olup, son yap?lan bir ?al??mada, bu kombinasyon ile Hp eradikasyon oran? %30.4 olarak bulunmu?tur (4). Bu d???k orandan dolay?, lansoprazol ile amoksisilin kombinasyonunu de?erlendiren bu ?al??ma ger?ekle?tirilmi?tir.
?al??mam?zda, 60 mg/g?n/30 g?n lansoprazol + 2 g /g?n/2 hafta amoksisilin kombinasyonu ile Hp eradikasyon oran? %40 olarak bulunmu?tur. Hatlebakk ve ark. peptik ?lserli 65 hastada, lansoprazol 60 mg/ g?n/2 hafta, amoksisilin 2 g/g?n/2 hafta kombinasyonu ile Hp eradikasyonunu %48 olarak bulmu?lard?r (11). Kiyomizu ve ark. ise peptik ?lserli 16 hastada, lansoprazol 30 mg/g?n/6 hafta, amoksisilin 1.5 g/g?n/2 hafta kombinasyonu ile Hp eradikasyon oran?n? %75 olarak bildirmi?lerdir (11). De Korwin ve ark. non?lser dispepsili hastalarda sadece lansoprazol 30 mg/g?n/2 hafta tedavisiyle Hp eradikasyon oran?n? %10, lansoprazol 30 mg/g?n/2 hafta ve amoksisilin 2 g/g?n/2 hafta ile %22, lansoprazol 30 mg /g?n/2 hafta ve amoksisilin 2 g/g?n/2 hafta ve tinidazol 1.5 g/g?n/2 hafta ile de %78 olarak bulmu?lard?r (12). ?al??mam?zda bulunan eradikasyon oran? ?ok y?ksek olmamas?na ra?men, yine ?lkemizde yap?lan ve omeprazol + amoksisilin kombinasyonu ile elde edilen %30, 4?l?k orana g?re, daha iyi bir se?enek olarak g?r?lmektedir (4). ?lkemizde, Hp eradikasyon oranlar?n?n bu derece d???k olmas?n?, amoksisilinin, ?lkemizde yayg?n ve bilin?sizce t?ketilen antibiyotiklerden biri olmas? ve en hassas bakterilere kar?? bile y?ksek oranda diren? geli?mesi (13) ile a??klamak m?mk?n ise de Hp i?in, amoksisiline kar?? diren? geli?ti?ini g?steren yay?n yoktur.
Bizim ?al??mam?zda, lansoprazol + amoksisilin tedavi grubunda, antiasit+amoksisilin grubuna g?re, tedavi bitiminde tokluk serum gastrin seviyeleri daha y?ksek bulunmu?tur (p<0.05). Bu sonu? literat?r ile uyumlu olup, mide asiditesinin tedavi ile azalmas?na sekonder cevap ile ilgili bir durumdur. Literat?rde, 30-60 mg/g?n lansoprazol tedavisi ile hastalarda 7. g?nden sonra serum gastrin seviyelerinde 2-4 kat art?? oldu?u, tedavi kesilmesinden 1 ile 12 hafta sonra, bazal de?erlere d??t??? bildirilmektedir (11). Bizim ?al??mam?zda, tedavi bitimindeki serum gastrin seviyeleri yakla??k 1.5 kat artm??t?r. Yine, lansoprazol grubundaki hastalarda tedavi bitiminden 4 hafta sonraki a?l?k ve tokluk serum gastrin seviyeleri, tedavi ?ncesi de?erlere g?re anlaml? derecede azalm??t?r (p<0.05). Fakat, lansoprazol grubunda Hp eradike olanlar ve olmayanlar kar??la?t?r?ld???nda, eradikasyon sa?lanan olgularda, gastrin seviyelerinde ?nemli derecede d??me olmas?na ra?men, istatistiksel olarak anlaml? bulunmam??t?r. Bunun ?? nedeni olabilir:
Literat?re g?re, lansoprazol?n gastrin seviyelerini y?kseltip, ilac?n kesilmesinden sonra tekrar d??mesi 1 ile 12 hafta gerektirebilmektedir (11). Hastalardaki aktif inflamasyonun tam olarak iyile?memesinden, ve/veya ger?ekten Hp eradikasyonu olmamas?ndan (k?lt?rde Hp negatif saptanmas?na ra?men), ki eradikasyon sa?lanan hastalar?n, 6 ay sonra yeniden kontrolleri yap?ld???nda, 8 hastan?n 4??nde Hp?nin n?ks etti?i saptanm??t?r. Kalan 4 hastada 12. ayda Hp infeksiyonu n?ks etmi?tir. Olgu say?s?n?n az olmas?, ?al??man?n b?yle sonu?lanmas?na neden olmu? olabilir.
Proton pompa inhibit?rleri ile k?sa ve uzun s?reli tedavi s?ras?nda, serum gastrin ve pepsinojen I ve II seviyelerinde belirgin bir y?kselme oldu?u g?zlenmi?tir (14-16). Proton pompa inhibit?rlerinin serum pepsinojen I ve II seviyeleri ?zerine olan etkilerinin mekanizmas? bilinmemesine ra?men, bu ila?lar?n direkt veya indirekt olarak gastrik glandlarda pepsinojenlerin konsantrasyonlar?n? artt?r?p, buradan geri-dif?zyon ile sistemik sirk?lasyona ge?i?inden kaynakland??? ileri s?r?lmektedir (17). Literat?rde, proton pompa inhibit?rlerinin gastrin seviyesini artt?rarak serum pepsinojen seviyelerini y?kseltti?i savunulurken (18), antrektomili hastalarda yap?lan bir ?al??mada, bu ila?larla serum gastrin seviyesi artmaks?z?n pepsinojen I ve II seviyelerinin artt??? saptanm??t?r. B?ylece, bu ila?lar taraf?ndan sa?lanan serum pepsinojen seviyelerindeki art???n, serum gastrin seviyelerindeki art??a ba?l? olmad??? g?sterilmi?tir (15). Bizim ?al??mam?zda da serum pepsinojen I seviyeleri, lansoprazol grubunda, antiasit grubuna g?re, tedavi bitiminde belirgin olarak y?kselmi?tir (p<0.05). Yine bu grupta, tedavi bitiminden 4 hafta sonra, serum pepsinojen I seviyeleri, hemen hemen tedavi ?ncesi de?erlere d??m??t?r. Ancak, bu grupta Hp eradike olanlar ve olmayanlar kar??la?t?r?ld???nda, eradikasyon sa?lananlarda pepsinojen I seviyelerinde daha belirgin bir d???? olmas?na ra?men, istatistiksel olarak anlaml? bulunmam??t?r. Literat?rde, Hp eradikasyonu ile pepsinojen de?erlerinde azalma oldu?u g?sterilmi? olmas?na ra?men (5,6), tedaviden sonra serum pepsinojen seviyeleri (gastrin ve asidite normale d?nmesine ra?men), bazal seviyelere d??meyebilmektedir (19).
T?m ?al??malar Hp ile peptik ?lser hastal??? aras?ndaki etyolojik ili?kinin varl??? y?n?nde bulgular vermektedir. Bu bilgiler, Hp?nin ger?ek anlamda eradikasyonu ile peptik ?lser hastal???n?n da eradike edilece?i fikrini g?ndeme getirmektedir. ?al??mam?zda Hp eradikasyon oran? lansoprazol + amoksisilin kombinasyonu ile 2. ayda %40 bulunmas?na ra?men, eradike olan olgular?n hepsinin 1. y?l sonunda n?ks etti?inin saptanmas? d???nd?r?c? bir bulgu olmu?tur. Toplum sa?l???, ekonomik kay?plar, neden oldu?u mortalite ve morbidite g?z ?n?ne al?nd???nda, ?ok ?nemli bir sorun olarak kar??m?za ??kan peptik ?lser hastal???n?n t?m y?nleri ile, uzun s?reli ve geni? kapsaml? ?al??malarda ortaya konmas? ?ncelik ta??maktad?r.
KAYNAKLAR
YAZI?MA ADRES?:
Dr. B?lent YAL?IN
Ankara ?niversitesi T?p Fak?ltesi
?? Hastal?klar? Anabilim Dal?
S?hh?ye, ANKARA