Hipertansif
Olan ve Olmayan Tip 2 Diabetes Mellituslu (NIDDM) Hastalarda
İntraeritrositer Magnezyum Düzeyi
Mehmet
SAYARLIOĞLU*, Taner BAYRAKTAROĞLU*, Şükrü ARAS**, Sinan TRABLUS*,
Hayriye
SAYARLIOĞLU***, İsmet BAHTİYAR*
* Vakıf Gureba Hastanesi Dahiliye Kliniği
** Vakıf Gureba Hastanesi Biyokimya Laboratuvarı
*** Haseki Hastanesi 4. Dahiliye Kliniği, İSTANBUL
ÖZET
Son yıllarda esansiyel hipertansiyon ve tip 2 diabetes mellitusun (NIDDM) etyolojisine yönelik çalışmalar yapılırken, her iki hastalıkta magnezyum (Mg++) metabolizmasındaki değişiklikler araştırmacıların dikkatini çekmiştir. Biz de hipertansif olan ve olmayan NIDDM’li hastalarda intraeritrositer Mg++ düzeylerini araştırdık. Hipertansif olmayan 24 NIDDM’li hasta (9 erkek, 15 kadın, yaş ortalaması 52±11.4) ve hipertansif NIDDM’li 26 hasta (10 erkek, 16 kadın, yaş ortalaması 54±11.7) ve 20 sağlıklı kontrol grubu (8 erkek, 12 kadın, yaş ortalaması 51±10.05) çalışmamıza alındı ve hepsinde intraeritrositer Mg++ seviyesi ölçüldü. Ortalama değerler sırasıyla 4.9±0.7 mg/dl, 4.8±0.65 mg/dl, 5.8±0.9 mg/dl olarak saptandı. Sonuçlar Mann-Whitney U testi ile karşılaştırıldı. Hipertansif olan ve olmayan NIDDM’li hastalar arasında intraeritrositer Mg++ seviyesi açısından anlamlı bir farklılık yoktu (p>0.05). Hipertansif olsun ya da olmasın NIDDM’li iki grubun sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırmasında, serum Mg++ seviyesi NIDDM’li hastalarda anlamlı olarak düşük olarak bulundu (p<0.05). Sonuç olarak intraeritrositer Mg++ seviyeleri hipertansif olan ya da olmayan NIDDM’li hastalarda anlamlı olarak düşmektedir.
Anahtar Kelimeler: Tip 2 diabetes mellitus, magnezyum, hipertansiyon
SUMMARY
Intraerythrocytic Magnesium Levels of Type 2 Diabetes Mellitus (NIDDM) Patients with and without Hypertension
In recent etiologic studies of essential hypertension and NIDDM, changes in magnesium (Mg++) metabolism were attracted attention. We planned to investigate the intraerytrocytic Mg++ levels in hypertensive and nonhypertensive diabetes mellitus patients. Twenty-four NIDDM patients without hypertension (9 males, 15 females, mean age 52±11,4), 26 NIDDM plus hypertension patients (10 males, 16 females, mean age 54±11.7) and 20 healthy controls (8 males, 12 females, mean age 51±10.05) were evaluated for intraerytrocytic Mg++ levels, the results were 4.9±0.7 mg/dl, 4.8±0.65 mg/dl, 5.8±0.9 mg/dl, respectively. Mann-Whitney U test were used to compare the groups. Mg++ levels of NIDDM patients with and without hypertension was not significantly different (p>0.05), whereas both groups have significantly low levels of intraerytrocytic Mg++ when compared to control group (p<0.05). In conclusion, intraerytrocytic Mg++ levels were reduced in diabetes mellitus patients without any relation to hypertension.
Key Words: Type 2 diabetes mellitus, magnesium, hypertension
GİRİŞ
Son yıllarda hipertansiyon ve tip 2 diabetes mellitusun (NIDDM) etyolojisine yönelik çalışmalar yapılırken, her iki hastalıkta magnezyum (Mg++) metabolizmasındaki değişiklikler araştırmacıların dikkatini çekmiştir. Kardiyak ve vasküler düz kas aktivitesinin fizyolojik regülasyonunda Mg++’un rolü olduğu bilinmektedir. Hipertansiyonda kan basıncı regülasyonunun bozulmasında, Mg++ eksikliğinin rolü olabileceği kabul gören bir görüştür. Epidemiyolojik çalışmalar Mg++ alımı ve hipertansiyon arasında ters bir ilişkinin olduğunu göstermiştir. Düşük Mg++ içerikli diyet alımı yüksek kan basıncıyla ilişkilidir (1).
Mg++ tüm ATP transfer reaksiyonlarında gerekli bir kofaktördür ve glikolizisin hız sınırlayıcı enzimlerinin aktivitelerini düzenler (2). Glikoz ve insülinin ayrı ayrı hücre içi Mg++ düşüklüklüğünde rolü olduğunu gösteren araştırmalar vardır. Hücre içi Mg++ düşüklüğünü insülin rezistansı ve hiperinsülinemi ile ilişkilendiren çalışmalar olmakla birlikte, hücre içi Mg++ düşüklüğünün mü insülin rezistansı ve hiperinsülinemiye, yoksa insülin rezistansı ve hiperinsülineminin mi hücre içi Mg++ düşüklüğüne sebep olduğu tam aydınlatılamamıştır.
Biz de NIDDM ile birlikte esansiyel hipertansiyonun bulunmasının eritrosit içi Mg++ seviyesine olan etkisini araştırmak amacıyla bu çalışmayı planladık.
HASTALAR ve YÖNTEM
Çalışmamızda 1996 yılında Şişli Etfal Hastanesi ve 1997 yılında Vakıf Gureba Eğitim Hastanesi’nde serviste yatan yada poliklinikten takip edilen 19’u erkek ve 31’i bayan olmak üzere 50 NIDDM’li hasta incelendi. 12’si bayan, 8’i erkek olmak üzere 20 adet sağlıklı kontrol grubu (yaş ortalaması 51±10.05) alındı. Çalışmamıza alınan NIDDM’li hastaların 24’ü normotensif (9 erkek, 15 kadın, yaş ortalaması 52±11.4), 26’sı hipertansif (10 erkek, 16 kadın, yaş ortalaması 54±11.7)idi. NIDDM’li hastalar seçilirken serum elektrolit düzeyini etkileyecek ilaç kullanan (diüretik, kortikosteroid vb), ağır metabolik bozukluğu olan (tüberküloz, karsinoma, siroz vb) hastalar ve sekonder hipertansiyon düşünülen vakalar çalışma dışı bırakıldı. Tüm vakalarda ve sağlıklı kontrol grubunda eritrosit içi Mg++ ve HbA1c düzeyi incelendi. NIDDM’li hastalar hipertansif olan ve olmayan grup olarak ikiye ayrıldı. Herbir grup ayrı ayrı eritrosit içi Mg++ seviyesi açısından sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırıldı. Ayrıca hipertansif olan ve olmayan grubun eritrosit içi Mg++ düzeyleri kendi arasında karşılaştırıldı. Vakalarımızda hipertansiyon teşhisi Birleşik Ulusal Komitenin 5. Raporuna (JNC-V) göre konmuştur. İntraeritrositer Mg++ düzeyi, UV-1201 Hitachi marka spektrofotemetri ile Biolabo firmasının intrasellüler Mg++ kiti kullanılarak çalışıldı. Sonuçların anlamlılığı Mann-Whitney U testi ile karşılaştırıldı.
BULGULAR
Normotensif NIDDM’li grubun HbA1c ve eritrosit içi Mg++ düzeyi sırasıyla 7.01±1.5 ve 4.9±0.7 mg/dl; hipertansif NIDDM’li grubun 7.2±1.38 ve 4.8±0.65 mg/dl; sağlıklı kontrol grubunun 5.4±0.87 ve 5.8±0.9 mg/dl idi. Normotensif ve hipertansif NIDDM’li grupların ayrı ayrı eritrosit içi Mg++ düzeyleri, sağlıklı kontrol grubunun eritrosit içi Mg++ düzeyleri ile karşılaştırıldı. Normotensif grup ve sağlıklı kontrol grubu arasında yapılan karşılaştırmada p=0.03 olarak saptandı. Hipertansif grup ve sağlıklı kontrol grubu arasında yapılan karşılaştırmada p=0.02 bulundu. Normotensif grup-hipertansif grup arasında yapılan karşılaştırmada ise p=0.06 olarak tespit edildi. Hipertansif ve normotensif grubun HbA1c düzeylerinin karşılaştırılmasında ise anlamlı bir fark tespit edilmedi (p>0.05).
TARTIŞMA
Magnezyum birçok plazma membran ve intrasellüler iyon transport pompa mekanizmalarının aktivitelerini modüle eder. Bu mekanizmalar sitozolik serbest kalsiyum (Ca++) ve sodyumun (Na) kritik intrasellüler seviyesini devam ettirirler. Uyarı-kasılma ve gevşemede Ca++’un rolü, Mg++’un hücre içinde belli bir seviyede bulunmasına bağlıdır. Her ne kadar kontraksiyonun biyokimyasal sürecinde etkili olmasa da, Ca++ iyon konsantrasyonunu etkileyerek vasküler düz kas tonusunu ve kasılabilirliğini modüle eder. Mg++ iyon aktivitesi relaksasyonu artırır, Ca++ ilişkili eksitasyon-kontraksiyon olayını dengeler, Ca++ bağımlı K kanallarının stimülasyonunu sağlar ve depolarizan stimulusa hücresel cevabı azaltır, plazma membranı ve sarkoplazmik retikulum Ca++ ATPaz’ını stimüle etmeleriyle ve calmodulin’e bağlanan Ca++’un kompetetif inhibisyonu ile istirahat hücre zarı potansiyelinin devamı için kritik bir özellik arzeder (2).
Bundan başka Mg++ vasküler düz kas hücrelerinde Ca++ alımını, dağılımını ve içeriğini direkt etkiler ve zayıf bir Ca++ kanal blokeri gibi fonksiyon görebilir (3). Vazodilatasyon yapar ve farmakolojik olarak Ca++ kanal blokerleri ile karşılaştırılabilir. Vasküler hiperaktivite ve bariz hipertansiyon, organizmada veya invitro ortamda Mg++ eksikliği ile indüklenebilir. Mg++ iyonunun kan damarlarının tonusunu doğrudan düşürdüğü gösterilmiştir. Ekstrasellüler Mg++ konsantrasyonlarında azalma vasküler kontraktilitede bir artış yapar. Altura ve ark. (4) yaptığı in vivo çalışmalarda iyonik Mg++’un azalmasının arteryel kas kasılmasını oluşturduğu yönünde deliller sağlamışlardır. Ayrıca şelasyon yapan Ca++EDTA ile selektif olarak ortamdan Mg++ çıkarılınca arteryel kasın kasıldığını, yine selektif olarak ortamdan Ca++ çıkarılınca arteryel kasın gevşediğini göstermişlerdir.
Hücre içi serbest Mg++, normotensiflerle karşılaştırıldığında, hipertansif hastalarda anlamlı derecede düşüktür. Hücre içi serbest Mg++ seviyesi ile yükselen kan basıncı arasında güçlü ve ters bir ilişki vardır (5). Benzer şekilde insanlarda yüksek tuz içeren diyetin hipertansif etkisinde intrasellüler Mg++ supresyonu ve böylece Ca++ artışının rolü vardır. Tam tersine Ca++ kanal blokeri nifedipinin kan basıncını düşürme yeteneği, tedavi öncesi Mg++ seviyeleri ile ilişkilidir. Yüksek Mg++ varlığında artan hipotansif etki söz konusudur (6).
Hipomagnezemi diabetik hastalarda yaygın olarak görülen bir bulgudur (7). Schnack ve ark.’nın (8) yaptığı çalışmada da NIDDM’lı hastalarda serum ve intraeritrositer Mg++ düzeyinin kontrol grubuna göre anlamlı derecede düşük olduğu ve metabolik kontrol ile ters orantılı olduğu gösterilmiştir. Resnick ve ark. (9) NIDDM’da intrasellüler Mg++ eksikliğine dikkati çektikten sonra serum iyonize Mg++ seviyelerinin de anlamlı derecede düşük olduğunu belirtmişlerdir. Meludi ve ark. (10) NIDDM’li hastaların diabetik olmayan sağlıklı grup ile karşılaştırıldığında hücresel düzeyde serbest Mg++ seviyesinin azalmasına karşılık, sitozolik serbest Ca++’un arttığını, hücre içi serbest Mg++ seviyesinin açlık kan glikoz seviyesi ile bağlantılı ve ters ilişkili olduğunu göstermişlerdir. Gerçekten de glikozun insülinden bağımsız olarak hücresel iyon dengesine katkıda bulunduğu ortaya çıkmıştır. Diabette hücre içi Mg++ eksikliğinde hipergliseminin rolü in vitro çalışmalar ile doğrulanmıştır. Glikoz konsantrasyona ve zamana bağımlı olarak ve insülinden bağımsız bir şekilde hücre içi serbest Ca++’u artırır ve buna karşın hücre içi serbest Mg++’u azaltır (11). Barbagallo ve ark. (12) da hipergliseminin iyonik mekanizmalarla, hücre içi Mg++ seviyesini düşürdüğünü, Ca++ seviyesini artırdığını, bunun da kronik diabetik durumlarda vazokonstriksiyonu artırdığını gösterdiler.
Diabetik hastalarda, plazma eritrosit ve Mg++ konsantrasyonunun sağlıklı bireylere göre düşük olması konusunda iki hipotez öne sürülmüştür; bunlar da düşük Mg++ alımı ve üriner Mg++ kaybında artmadır.
Epidemiyolojik çalışmalar, batı ülkelerinde günlük Mg++ alımının önerilen düzeyin altında olduğunu göstermektedir. Danimarka ve ABD’de yapılan çalışmalar IDDM ve NIDDM’li hastaların diyetlerinde Mg++ eksikliği olduğunu göstermiştir (13,14). Heins ve Schmidt’in yaptığı çalışmalarda (14) NIDDM’li hastaların sadece %20’si diyette önerilen seviyede Mg++ alabilmektedir.
Diabetik hastalarda sıklıkla Mg++’un üriner kaybının arttığı rapor edilmiştir. Mc Nair ve ark. (15), 215 adet IDDM’li poliklinik hastasında %38.6 oranında hipomagnesemi ve %55 oranında da Mg++ itrahının arttığını tespit etmişlerdir. Hipomagneseminin oluşumunda, Mg++’un plazma seviyesinin, üriner Mg++ atılımı ile ve kan glikoz değerleri ile ters orantılı olduğunu ve Mg++’un tubuler reabsorbsiyonunun şiddetli hiperglisemi olduğu zaman azaldığını göstermişlerdir. Ponder ve ark. (16) ortalama üriner Mg++/kreatinin oranının önemli derecede arttığını 220 IDDM’li hastada 33 sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırarak göstermişlerdir. Schnack ve ark.’nın (8) yaptığı çalışmada metabolik kontrolün düzeltilmesinin Mg++’un renal kaybını azalttığı ve %10 oranında fruktozamin seviyesinde azalmanın, %14 oranında üriner Mg++ kaybında azalma ile ilişkili olduğu belirtilmiştir.
Hücre içi Mg++ düşüklüğü mü insülin rezistansı ve hiperinsülinemiye, yoksa insülin rezistansı ve hiperinsülinemi mi hücre içi Mg++ düşüklüğüne neden oluyor? Bu konuda tam bir fikir birliği henüz yoktur. Bazı çalışmalarda hiperinsülineminin kendi başına Mg++ deplesyonuna neden olduğu bildirilmiştir (17). Bu veriler kötü metabolik kontrol varlığında Mg++ deplesyonunun patofizyolojisine yeni bir anlam vermiştir. İnsülin resistansı ile giden hipertansif vakalarda hiperinsülineminin kendisi Mg++ deplesyonuna katkıda bulunabilir. Noithoh ve ark. (18) fare diafragma kasında hücre içine Ca++ girişinde ve hücreden Mg++ çıkışında bir artışın insülinle stimüle olan glikoz alımının inhibisyonu ile olduğunu fare diafragma kasında gösterdiler. Suarez ve ark.’nın bu konuyla ilgili olarak yaptığı çalışmada, sıçanlardaki düşük Mg++ içerikli diyetin, iskelet kasında glikoz düzeni ve insülin aksiyonuna 4 günlük etkilerini araştırılmıştır (19). Çalışma sonunda Mg++ eksikliğinin insülin resistansını indüklediği görülmüştür. Bu insülin resistansının bir sebebinin de defektif tirozin kinaz aktivitesi olduğu düşünülmüştür. Mg++’dan eksik diyetin insülin aracılı glikoz alımını bozduğu gösterilmiştir. Mg++ eksikliğinin insülin aksiyonunu olumsuz etkileyebileceği hipotezini destekleyen bir başka yol da farmakolojik dozlarda Mg++ vermek ve insülinin etkileri üzerinde inceleme yapmaktır. Sjörgen ve ark. (20) 21 hafta boyunca IDDM’li 16 hastaya MgOH2 vermiş ve kas Mg++ konsantrasyonlarında anlamlı bir artış tespit etmişlerdir. İnsülin ihtiyacı anlamlı derecede azalmış ve insülin aracılı glikoz alımında anlamlı bir düzelme görülmüştür.
Çalışmamızda hipertansif olan ve olmayan NIDDM’li hastaların intraeritrositer Mg++ seviyesi sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırıldığında her iki grubun da intraeritrositer Mg++ seviyeleri sağlıklı kontrol grubuna göre anlamlı derecede düşüktü (hipertansif grup için p=0.002, normotensif grup için p=0.003). Çalışmamızda görüldü ki hipertansif olsun ya da olmasın NIDDM’de hücre içi serbest Mg++ seviyesi düşüktür. Bu sonuç verilen literatürler ile uyumlu olup, bunun sebebi olarak hipergliseminin insülinden bağımsız olarak hücre içi Mg++’unu azaltması, diabetik hastaların Mg++’dan fakir bir diyetle beslenmeleri, diabette Mg++’un artmış üriner kaybı, hiperinsülinemisi olan vakalarda insülinin kendisinin hücre içi Mg++’u azaltması gösterilebilir.
Çalışmamızda ayrıca hipertansif olan ve olmayan NIDDM’lu hastalar kendi aralarında hücre içi Mg++ eksikliği açısından karşılaştırılmıştır. Hipertansif hastaların, normotensif olanlara göre hücre içi Mg++ seviyelerinde anlamlı derecede azalma olduğunu bildiren çalışmaların tersine, bizim araştırmamızda her iki grup karşılaştırılmış ve sonuç istatistik açıdan anlamlı bulunmamıştır (p=0.06). Buna her iki grubun glisemi regülasyonun farklı olmasının neden olabileceği düşünülmüş ve her iki grubun HbA1c seviyeleri karşılaştırılmıştır. Fakat anlamlı bir fark saptanmamıştır (p>0.05).
Corica ve ark. (12) 45 normotensif ve 45 hipertansif NIDDM’li hastada ve 15 sağlıklı kontrol grubunda eritrosit ve trombosit içi Mg++ seviyelerini araştırdılar (21). Normotensif ve hipertansif diabetiklerin serum, eritrosit ve trombosit içi Mg++ seviyelerini sağlıklı kontrol grubuna göre düşük buldular. Normotensif ve hipertansif NIDDM’li hastaları karşılaştırdıklarında plazma ve eritrosit Mg++ seviyelerinde önemli bir farklılık yoktu. Ancak platelet Mg++ seviyeleri hipertansiflerde anlamlı derecede düşüktü. Buradan varılan sonuç NIDDM’li ve hipertansif bireylerde hücre içi katyonların değerlendirilmesinde en güvenilir yol trombositlerin kullanılmasıdır. Muhtemel sebep ise trombositlerin bazı yönleri ile düz kas hücrelerine benzerlik göstermesidir. Bunlar Ca++ bağımlı kontraksiyon ile ilgili mekanizma ve a-2 adrenoreseptör siklaz sistemidir.
Kan basıncının yükselmesini sağlayan ve sürdüren metabolik bozukluklar tam olarak aydınlatılamamıştır. Diabet, insülin resistansı ve hipertansiyon ile giden vakalarda Mg++ eksikliği gösterilmiştir. Mg++ eksikliği hipertansiyonu indükleyen bir sebeptir. Hücre içi Mg++ ölçümlerinin eritrosit, trombosit veya bir başka hücrede mi hassas olarak ölçülebileceği kesin değildir. NIDDM’li hastalarda trombositlerin daha hassas olduğu yolunda çalışmalar vardır. Ancak NIDDM’li hastalarda sağlıklı bireylere göre eritrosit içi Mg++ seviyesinde düşme olduğu bir çok çalışma ile gösterilmiştir. Görülen odurki gerek diabetin etyolojisinin aydınlatılmasında gerekse Mg++’un diabete etkilerinin araştırılmasında henüz katedecek çok mesafe vardır.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ:
Dr. Mehmet SAYARLIOĞLU
Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları Anabilim Dalı
65200 VAN