Kronik C Hepatiti ve Tedavisi
Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, et al. N Engl J Med 1998; 339: 1485-1492.
Özet
Kronik C hepatitli hastaların sadece %15-20’si interferon tedavisine kalıcı cevap vermektedir. Bu çalışmada kronik C hepatitli hastalarda başlangıç tedavisi olarak tek başına interferon alfa2b ile ribavarin-interferon alfa2b kombine tedavisinin etkinliği karşılaştırılmıştır. Çalışmaya alınan 912 hasta iki gruba randomize edilerek birinci gruba sadece standart doz interferon, ikinci gruba ise aynı doz interferonun yanı sıra 1000-1200 mg/gün oral ribavarin tedavisi 24 veya 48 hafta süre ile uygulanmıştır. Tedavinin etkinliği HCV RNA titreleri, serum aminotransferaz düzeyleri ve karaciğer histolojisi ile değerlendirilmiştir. Tedavi sonucunda kalıcı HCV RNA klirensi (tedaviden 24 hafta sonraya kadar negatif olması) ribavarin grubunda hem 24 hafta tedavi alan grupta (%31), hem de 48 hafta tedavi alan grupta (%38) sadece interferon alan gruplara göre (24 hafta alan grupta %6, 48 haftada %13) istatistiksel olarak anlamlı oranda daha iyi bulundu. Histolojik iyileşme de ribavarin grubunda (24 hafta; %57, 48 hafta; %61), interferon grubuna göre (24 hafta; %44, 48 hafta; %41) daha iyi bulundu. Kombinasyon tedavisinde yan etkiler nedeniyle doz azaltılması ve tedavi kesilmesi daha sıktı. Sonuç olarak kronik C hepatiti tedavisinde başlangıç tedavisi olarak interferon-ribavarin kombinasyonu tek başına interferon tedavisine göre daha etkilidir.
Combination therapy with thymosin alpha1 and interferon for the treatment of chronic hepatitis c infection: a randomized, placebo-controlled double-blind trial. Sherman KE, Sjogren M, Creager RL, et al. Hepatology 1998; 27: 1128-1135.
Özet
Hepatit C siroza götüren karaciğer hastalıklarının başında gelmektedir. Günümüzde onaylanmış tek tedavi interferon olmakla beraber tedaviye cevap oranları çok düşüktür ve doz-sınırlayıcı yan etkileri vardır. Bu çalışmada kronik C hepatitli hastalarda standart interferon tedavisine immunmodülatör bir polipeptid olan timozin alfa1 (TA1) eklenmesinin etkinliği serum ALT düzeyleri, histolojik aktivite ve viral yük izlenerek belirlenmeye çalışılmıştır. Çalışmaya alınan 109 hasta üç gruba randomize edilerek birinci gruba standart interferon (haftada 3 kez 3 MU) ve 1.6 mg TA1 haftada 3 kez s.c. olarak; ikinci gruba ise aynı doz interferona ilaveten plasebo TA1; üçüncü gruba ise sadece plasebo interferon ve TA1 26 hafta süreyle verilmiştir. Tedaviye biyokimyasal cevap ALT düzeyleri anormal oluncaya kadar veya 26 hafta süre ile izlenmiş ve relaps saptanan hastalar aynı tedavi kolunda 26 hafta daha tedavi almışlardır. Tedavinin başlangıcında gruplar arasında demografik ve klinik farklılık saptanmadı. Tedavi sonucunda biyokimyasal cevap (ALT’nin normale inmesi) kombinasyon grubunda %37.1, sadece interferon grubunda %16.2, plasebo grubunda ise %2.7 olarak saptandı. HCV RNA klirensi ise kombine grupta %37.1, interferon grubunda %18.9 olarak bulundu. Interferon/TA1 grubunda tedavinin 8, 16 ve 24. haftalarındaki ortalama HCV RNA klirensi belirgin olarak daha düşüktü, diğer tedavi kollarında ise değişmedi. Histolojik iyileşme de kombinasyon grubunda diğer gruplara göre daha belirgindi. Kümülatif kalıcı biyokimyasal cevap ise kombine grupta %14.2, interferon grubunda %8.1 olarak bulundu. Sonuç olarak standart interferon tedavisine TA1 eklenmesi kronik C hepatiti tedavisinde biyokimyasal, histolojik ve virolojik parametrelerde daha belirgin düzelme sağlamaktadır. Daha uzun süre ve farklı doz içeren araştırmalara ihtiyaç vardır.
Yorum
Kronik C hepatiti tedavisinde interferon tek onaylanmış tedavi olmakla beraber etkinliğinin son derece sınırlı olduğu genel olarak kabul edilmektedir. Bu durum hepatit tedavisinde daha etkili tedavi yaklaşımlarına olan ihtiyacı göstermekte ve bu konuda deneysel ve klinik çalışmalar devam etmektedir. Bu iki makelede son yıllarda C hepatiti tedavisinde en çok araştırılan ve ümit veren 2 ajanla; ribavarin ve timozin alfa1 ile yapılan iki klinik çalışma sunulmaktadır. Her iki çalışmadan da görülen ribavarin ve timozin alfa1’in başlangıç tedavisi olarak interferona eklenmesi tedavi sonuçlarını iyileştirmektedir. Her iki çalışmada da en çok dikkati çeken diğer bir sonuç, tek başına interferon verilen hastalarda kalıcı biyokimyasal veya virolojik yanıtın %6-13 gibi çok düşük oranlarda olmasıdır. İnterferon tedavisi yaklaşık 15 yıldır kronik hepatit tedavisinde kullanılmakta ve giderek daha düşük başarı oranlarını yansıtan çalışmalar yayınlanmaktadır. Literatürde genel olarak C hepatitindeki kalıcı yanıt oranının %20 civarında olduğu bildirilmekle beraber, yeni ajanların geliştirilip kombinasyon rejimleri kullanılmaya başlandıkça tedavilerin interferon kolunda başarı oranlarının azalması oldukça ilginç olup, daha önceki çalışmaların güvenilirliği ile ilgili ciddi şüpheler doğurmaktadır. Tedavilerin maliyeti ve yan etkileri de dikkate alınırsa henüz uzun dönem yararları konusunda net hiçbir veri bulunmayan bu ajanları, bu kadar yaygın olarak kullanmamızın ne kadar doğru olduğu ciddi olarak sorgulanmalıdır. Diğer taraftan ülkemizde görülen C hepatitlerinin önemli bir kısmının tedaviye en direçli olan 1b genomik grubuna dahil olduğu düşünülürse tedavi kriterlerimizi iyi belirlememiz ve sonucu çok net olmayan bir tedavinin maliyetine ve yan etkilerine hastalarımızı maruz bırakırken, bu durumu onlara net bir şekilde açıklamamız ve onaylarını almamız gerekir. Şüphesiz burada bu hastalara tedavi vermeyelim görüşü savunulmamaktadır, ancak tedavi endikasyonlarını çok iyi saptamak ve tedaviye yanıt oranı yüksek beklenen grupları belirleyerek tedaviyi bu gruplara sınırlamak gerekir.
Yukarıda özetlenen ve bu sonuçları destekleyen literatürdeki diğer çalışmalar eşliğinde; 1) kronik C hepatiti tedavisinde kombine tedaviler (interferon+ribavarin veya timozin alfa) başlangıç tedavisi olarak önerilebilir, ancak bu yaklaşımların sonuçlarının da çok iyi olmadığı bilinmelidir, 2) ilaçların yan etkileri, yüksek maliyetleri, hepatosellüler karsinom ve mortalite üzerindeki etkilerinin belirsizliği düşünülerek tedavi endikasyonları yüksek oranda yanıt beklenen gruplara sınırlandırılmalı ve tedaviye başlamada acele edilmemelidir.
Doç. Dr. Abdurrahman KADAYIFÇI
Gülhane Askeri Tıp Akademisi,
Gastroenteroloji Bilim Dalı, ANKARA
Hiperkolesterolemi Tedavisinde Hangi Statin Seçilmeli?
Aterosklerotik hastaların Ulusal Kolesterol Eğitimi Programı’nın önerdiği düşük dansiteli lipoprotein hedefine ulaşmak için atorvastatin, fluvastatin, lovastatin ve simvastatin ile tedavileri. Brown AS, Bakker-Arkema RG, Yellen L, et al. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 665-672.
Özet
Bu çalışmada aterosklerotik hastalarda atorvastatin, fluvastatin, lovastatin ve simvastatinin düşük dansiteli lipoprotein (LDL) kolesterol konsantrasyonunu Amerikan Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP) tarafından tavsiye edilen düzeylere (≤100 mg/dl) indirmek için etkinlik ve güvenilirlikleri karşılaştırılmıştır. NCEP ileri aterosklerozu olan hastalarda LDL kolesterolü ≥130 mg/dl ise lipid düşürücü ilaç verilmesini önermektedir. LDL kolesterolü 130-250 mg/dl ve trigliseridleri ≤400 mg/dl olan aterosklerotik 318 hastada 54 haftalık çok merkezli çalışmaya katılmıştır. Hedef LDL düzeylerine ulaşan hastalar ve kullandıkları dozlar değerlendirilmiştir. Başlangıç dozlarında atorvastatin 10 mg diğer tedavilerle karşılaştırıldığında LDL düzeylerini daha fazla düşürmüştür (p<0.05). Başlangıç dozu ile hedef LDL düzeylerine ulaşan hasta yüzdesi atorvastatin grubunda %32, fluvatastin grubuna %1, lovastatin grubunda %10 ve simvastatin grubunda %22 bulunmuştur. Atorvastatin ile tedavi edilen hastalar daha düşük medyan ilaç dozuna gereksinin duymuşlardır. Tedavinin 54. haftasında medyan dozlar atorvastatin için 20 mg/gün, fluvastatin için 40 mg/gün + kolestipol 20 gr/gün, lovastatin için 80 mg/gün ve simvatastin için 40 mg/gün olarak belirlenmiştir. Sonuçta fluvastatin ve lovastatinle tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında, atorvastatin ile tedavi edilen aterosklerotik hastaların istatiksel olarak anlamlı bir bölümü başlangıç dozu ile hedef LDL düzeylerine ulaşabilmiştir (p<0.05) ve atorvastatin ile tedavi edilen hastaların önemli oranda daha azı, hedef LDL düzeylerine ulaşmak için kolestipol ile kombinasyona gereksinim göstermiştir.
Günümüzde özellikle gelişmekte olan ülkelerde olmak üzere, başta gelen mortalite nedeni koroner hastalıklardır. Hiperkolesterolemi ile koroner hastalıklar ve ayrıca inme arasındaki ilişki bir çok çalışmada ortaya konmuştur (Gordon T, et al. The Framingham Study, Am J Med 1977; Manninen M, et al. The Helsinki Heart Study, Circulation 1992). Dolayısıyla koroner hastalıkların önlenmesi ve tedavisinde, diğer risk faktörleri yanısıra, hiperkolesteroleminin de düzeltilmesi önemli bir seçenektir. Kolesterol düzeyinin azaltılması koroner mortalitede, total mortalitede ve inmede azalmaya neden olmaktadır (Watkins LO, et al., MRFIT study, Am J Cardiol 1986; Shepherd J, et al., WOSCOPS study 1995).
Hiperkolesterolemi tedavisinde, tedavinin her aşamasında devam edecek diyete rağmen, hedeflenen düzeylere ulaşılamayan olgulara uygulanacak başlıca ilaç seçeneğini bu gün için HMG-KoA redüktaz enzim inhibitörleri olan statinler oluşturmaktadır. Günümüzde hiperkolesterolemi tedavisinde kullanılmak üzere çok sayıda statin mevcuttur ve bu sayı giderek daha da artacağa benzemektedir. İlk olarak kullanıma giren lovastatini takiben, fluvastatin, pravastatin, simvastatin, atorvastatin ve nihayet serivastatin gibi değişik statinler bu alanda kullanıma sunulmuştur.
Aynı amaca hizmet eden ilaçlar arasında tercih yaparken ilk bakışta akla gelen bir kaç husus ilacın hedefe ulaşmadaki etkinliği, buna ulaşma ve devam ettirme süresi, başlangıç dozu ile hedefe ulaşma dozu, istenmeyen etkilerin ortaya çıkışı, ilacın verilme kolaylığı, ilacın etki süresinin uzunluğu, başka ilaçlarla önemli düzeyde etkileşmelerinin olup olmayışı sayılabilir.
Günlük 26-80 mg lovastatinle yapılan çalışmalarda, total kolesterolde %32, ortalama LDL kolesterol düzeyinde %28-38 azalma, HDL kolesterolde %5-8.5 artma olduğu bildirilmiştir (Salonen R, et al., KAPS Study, Circulation 1995; Blankerhorn DH, et al., Ann Intern Med 1993; Waters D, et al., CCAIT Study, Circulation 1994). Burada hedef kolesterol düzeylere ulaşmada en etkin doz 80 mg dolayındadır ve oldukça yüksek sayılabilir. Yine lovastatinle anjiyografik kontrollü yapılmış bu çalışmalarda koroner oklüzyonda yaklaşık %23 gerileme sağlandığı gözlenmiştir.
Ortalama 20-40 mg/gün pravastatinle yapılan çalışmalarda fatal ve nonfatal myokard infarktüslerinde %62 azalma, fatal ve nonfatal inmelerde %62 azalma sağlandığı bildirilmiştir. Total kolesterolde %20, LDL kolesterolde %23-28 azalma, HDL kolesterolde %3-7 arasında artma gözlenmiştir (Pitt B, et al., PLAC I Study, J Am Coll Cardiol 1995; Crouse JR, et al., Am J Cardiol 1995; Jukema JW, et al., REGRESS Study, Circulation 1995; Furberg CD, et al., CAIUS Study, J Am Med 1996). Diğer statinlerden farklı olarak pravastatinle periyodik karaciğer fonksiyon testinin 6. haftada ki kontrol zorunluluğu kaldırılmıştır (PDR 1998 Pravastatin ve Serivastatin ürün bilgisi).
Simvastatinle 4444 erkek/kadın hastada yapılan geniş ölçekli ve yaklaşık 4 yıllık sekonder önleme çalışmasında 20-40 mg/gün (%37’si 40 mg/gün), total kolesterolde %25 azalma, LDL kolesterolde %35 azalma, HDL kolesterolde %8’lik bir artma gözlenmiştir (4S Çalışması, Lancet 1994). Yine bu çalışmada koroner olaylarda %42 azalma, revaskülarizasyon işlemlerinde %37 azalma ve nisbi ölüm oranında %30 azalma bildirilmiştir. Günde 20 mg simvastatin verilerek, 381 erkek/kadın hastada 4 yıl süreli yapılan bir başka çalışmada, LDL kolesterol düzeyinde %31 azalma, HDL kolesterolde %9 artma bildirilmiştir (MAAS Study, Lancet 1994). Türk Kardiyoloji Derneği’nin yürüttüğü ve henüz ön sonuçlarını aldığımız çalışmada, en sık kullanılan statin simvastatindir ve ortalama 20 mg dozlarda beklenen hedeflere yaklaşmıştır (Onat A ve ark., RİSKYÜK Çalışması, Türk Kardioloji Derneği Arşivi 1998).
Günde ortalama 20 mg fluvastatin kullanılarak, 429 erkek/kadın hastada 2 yıl süreyle yapılan bir çalışmada LDL kolesterolde ortalama %22.5 azalma, HDL kolesterolde %8 artma bildirilmiştir (Herd JA, et al., LCAS Çalışması). Ancak bu hastalarda hedef düzeylere ulaşma 40-80 mg/gün dozlarda daha çok olmuştur.
Atorvastatinle yapılan çalışmalarda total kolesterol düzeyinde %17-45’lik bir azalma, LDL kolesterol düzeyinde %25-60’lık bir azalma, HDL kolesterol düzeyinde %5-12 oranında bir artma olduğu gösterilmiştir (James W, et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; Rossitza P, et al., J Lipid Res 1997; Black DM, et al., Arch Intern Med 1998). Atorvastatinle pravastatinin karşılaştırıldığı bir çalışmada 10-20 mg atorvastatinin 20-40 mg pravastatine üstün olduğu (Bertolini S, et al., Arteriosclerosis 1997), atorvastatinle simvatastinin aynı dozlarının (10 mg/gün) karşılaştırıldığı bir çalışmada atorvastatinle olguların %46’sı hedef LDL kolesterol düzeylerine ulaşırken, bu amaca ulaşma oranının simvastatinde %27 olduğu bildirilmiştir (Dart A, et al., Am J Cardiol 1997).
Son olarak, bu alanda mevcut başlıca statinler olan simvastatin (10-40 mg/gün), lovastatin (20-80 mg/gün), fluvastatin (20-40 mg/gün) ve pravastatinin (10-40 mg/gün) atorvastatinle (10-80 mg/gün) karşılaştırıldığı çalışmada, atorvastatinin 10, 20 ve 40 mg’lık dozlarıyla LDL kolesterolde azalma sırasıyla %38, %46 ve %51 bulunmuş ve bu oranların eşdeğer dozdaki simvastatin, pravastatin, lovastatin ve fluvastatinle elde edilenlere oranla daha fazla olduğu bildirilmiştir (Jones P, et al., The CURVES Study, Am J Cardiol 1998). Yine bu çalışma verilerine göre 10 mg atorvastatinle sağlananan LDL kolesterol azalması 10, 20 ve 40 mg simvastatinle, 10, 20 ve 40 mg pravastatinle, 20 ve 40 mg lovastatinle ve 20 ve 40 mg fluvastatinle sağlananlarla aynı veya daha fazla bulunurken, atorvastatinin 10, 20 ve 40 mg dozu, aynı dozlardaki, diğer üç statine oranla, total kolesterolde daha fazla azalma sağlamıştır. Statinlerin diğer antilipemiklerle kombine kullanıldığı bir çok çalışmada, hedef lipid düzeylerine ulaşma oranlarının daha fazla, azalmaların daha çok olduğu gözlenmiştir. Statinlerin yan etki yönünden aralarında anlamlı bir fark bulunmamıştır (Black DM, et al., Arch Intern Med 1998).
Bu çalışmada başlangıç dozlarıyla hedefe ulaşma, yani aynı hedefe daha düşük dozda ulaşma, üzerinde durulmuş ve tedavinin ilerleyen aylarında atorvastatinin diğerlerine oranla hala daha düşük dozda yeterli olmaya devam ettiği vurgulanmıştır.
Bütün bu sonuçlar gözönüne alındığında, bir statinin diğerine oranla kesin bir üstünlüğünün olduğunu söylemek kolay görünmemektedir. Yani, daha önce aynı amaca hizmet eden aynı grup ilaçlar arasında tercih yaparken aradığımız özellikler yönünden, statinler arasında farklılıklar olmakla beraber, bu farklar belirli bir statini bariz olarak ön plana çıkarmamaktadır. Ülkemizde yeni kullanıma sunulan atorvastatinle ilgili yapılmış klinik çalışmalar henüz az olmakla beraber, hiperkolesterolemi tedavisinde mevcut diğer statinlere eşit etkiyi daha düşük doz ağırlıklarında yapıyor görünmektedir. Bir ilacın sadece eşit etki dozunun azlığı ona çok önemli bir üstünlük sağlamamakla beraber, yine de göz önüne alınması gereken bir özelliktir.
Dr. Arif YÖNEM,
Dr. Bekir ÇAKIR,
Prof. Dr. Çağlayan ÖZDEMİR
Gülhane Askeri Tıp Akademisi,
Endokrinoloji Bilim Dalı, ANKARA