Kronik C Hepatiti ve Tedavisi
Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, et al. N Engl J Med 1998; 339: 1485-1492.
?zet
Kronik C hepatitli hastalar?n sadece %15-20?si interferon tedavisine kal?c? cevap vermektedir. Bu ?al??mada kronik C hepatitli hastalarda ba?lang?? tedavisi olarak tek ba??na interferon alfa2b ile ribavarin-interferon alfa2b kombine tedavisinin etkinli?i kar??la?t?r?lm??t?r. ?al??maya al?nan 912 hasta iki gruba randomize edilerek birinci gruba sadece standart doz interferon, ikinci gruba ise ayn? doz interferonun yan? s?ra 1000-1200 mg/g?n oral ribavarin tedavisi 24 veya 48 hafta s?re ile uygulanm??t?r. Tedavinin etkinli?i HCV RNA titreleri, serum aminotransferaz d?zeyleri ve karaci?er histolojisi ile de?erlendirilmi?tir. Tedavi sonucunda kal?c? HCV RNA klirensi (tedaviden 24 hafta sonraya kadar negatif olmas?) ribavarin grubunda hem 24 hafta tedavi alan grupta (%31), hem de 48 hafta tedavi alan grupta (%38) sadece interferon alan gruplara g?re (24 hafta alan grupta %6, 48 haftada %13) istatistiksel olarak anlaml? oranda daha iyi bulundu. Histolojik iyile?me de ribavarin grubunda (24 hafta; %57, 48 hafta; %61), interferon grubuna g?re (24 hafta; %44, 48 hafta; %41) daha iyi bulundu. Kombinasyon tedavisinde yan etkiler nedeniyle doz azalt?lmas? ve tedavi kesilmesi daha s?kt?. Sonu? olarak kronik C hepatiti tedavisinde ba?lang?? tedavisi olarak interferon-ribavarin kombinasyonu tek ba??na interferon tedavisine g?re daha etkilidir.
Combination therapy with thymosin alpha1 and interferon for the treatment of chronic hepatitis c infection: a randomized, placebo-controlled double-blind trial. Sherman KE, Sjogren M, Creager RL, et al. Hepatology 1998; 27: 1128-1135.
?zet
Hepatit C siroza g?t?ren karaci?er hastal?klar?n?n ba??nda gelmektedir. G?n?m?zde onaylanm?? tek tedavi interferon olmakla beraber tedaviye cevap oranlar? ?ok d???kt?r ve doz-s?n?rlay?c? yan etkileri vard?r. Bu ?al??mada kronik C hepatitli hastalarda standart interferon tedavisine immunmod?lat?r bir polipeptid olan timozin alfa1 (TA1) eklenmesinin etkinli?i serum ALT d?zeyleri, histolojik aktivite ve viral y?k izlenerek belirlenmeye ?al???lm??t?r. ?al??maya al?nan 109 hasta ?? gruba randomize edilerek birinci gruba standart interferon (haftada 3 kez 3 MU) ve 1.6 mg TA1 haftada 3 kez s.c. olarak; ikinci gruba ise ayn? doz interferona ilaveten plasebo TA1; ???nc? gruba ise sadece plasebo interferon ve TA1 26 hafta s?reyle verilmi?tir. Tedaviye biyokimyasal cevap ALT d?zeyleri anormal oluncaya kadar veya 26 hafta s?re ile izlenmi? ve relaps saptanan hastalar ayn? tedavi kolunda 26 hafta daha tedavi alm??lard?r. Tedavinin ba?lang?c?nda gruplar aras?nda demografik ve klinik farkl?l?k saptanmad?. Tedavi sonucunda biyokimyasal cevap (ALT?nin normale inmesi) kombinasyon grubunda %37.1, sadece interferon grubunda %16.2, plasebo grubunda ise %2.7 olarak saptand?. HCV RNA klirensi ise kombine grupta %37.1, interferon grubunda %18.9 olarak bulundu. Interferon/TA1 grubunda tedavinin 8, 16 ve 24. haftalar?ndaki ortalama HCV RNA klirensi belirgin olarak daha d???kt?, di?er tedavi kollar?nda ise de?i?medi. Histolojik iyile?me de kombinasyon grubunda di?er gruplara g?re daha belirgindi. K?m?latif kal?c? biyokimyasal cevap ise kombine grupta %14.2, interferon grubunda %8.1 olarak bulundu. Sonu? olarak standart interferon tedavisine TA1 eklenmesi kronik C hepatiti tedavisinde biyokimyasal, histolojik ve virolojik parametrelerde daha belirgin d?zelme sa?lamaktad?r. Daha uzun s?re ve farkl? doz i?eren ara?t?rmalara ihtiya? vard?r.
Yorum
Kronik C hepatiti tedavisinde interferon tek onaylanm?? tedavi olmakla beraber etkinli?inin son derece s?n?rl? oldu?u genel olarak kabul edilmektedir. Bu durum hepatit tedavisinde daha etkili tedavi yakla??mlar?na olan ihtiyac? g?stermekte ve bu konuda deneysel ve klinik ?al??malar devam etmektedir. Bu iki makelede son y?llarda C hepatiti tedavisinde en ?ok ara?t?r?lan ve ?mit veren 2 ajanla; ribavarin ve timozin alfa1 ile yap?lan iki klinik ?al??ma sunulmaktad?r. Her iki ?al??madan da g?r?len ribavarin ve timozin alfa1?in ba?lang?? tedavisi olarak interferona eklenmesi tedavi sonu?lar?n? iyile?tirmektedir. Her iki ?al??mada da en ?ok dikkati ?eken di?er bir sonu?, tek ba??na interferon verilen hastalarda kal?c? biyokimyasal veya virolojik yan?t?n %6-13 gibi ?ok d???k oranlarda olmas?d?r. ?nterferon tedavisi yakla??k 15 y?ld?r kronik hepatit tedavisinde kullan?lmakta ve giderek daha d???k ba?ar? oranlar?n? yans?tan ?al??malar yay?nlanmaktad?r. Literat?rde genel olarak C hepatitindeki kal?c? yan?t oran?n?n %20 civar?nda oldu?u bildirilmekle beraber, yeni ajanlar?n geli?tirilip kombinasyon rejimleri kullan?lmaya ba?land?k?a tedavilerin interferon kolunda ba?ar? oranlar?n?n azalmas? olduk?a ilgin? olup, daha ?nceki ?al??malar?n g?venilirli?i ile ilgili ciddi ??pheler do?urmaktad?r. Tedavilerin maliyeti ve yan etkileri de dikkate al?n?rsa hen?z uzun d?nem yararlar? konusunda net hi?bir veri bulunmayan bu ajanlar?, bu kadar yayg?n olarak kullanmam?z?n ne kadar do?ru oldu?u ciddi olarak sorgulanmal?d?r. Di?er taraftan ?lkemizde g?r?len C hepatitlerinin ?nemli bir k?sm?n?n tedaviye en dire?li olan 1b genomik grubuna dahil oldu?u d???n?l?rse tedavi kriterlerimizi iyi belirlememiz ve sonucu ?ok net olmayan bir tedavinin maliyetine ve yan etkilerine hastalar?m?z? maruz b?rak?rken, bu durumu onlara net bir ?ekilde a??klamam?z ve onaylar?n? almam?z gerekir. ??phesiz burada bu hastalara tedavi vermeyelim g?r??? savunulmamaktad?r, ancak tedavi endikasyonlar?n? ?ok iyi saptamak ve tedaviye yan?t oran? y?ksek beklenen gruplar? belirleyerek tedaviyi bu gruplara s?n?rlamak gerekir.
Yukar?da ?zetlenen ve bu sonu?lar? destekleyen literat?rdeki di?er ?al??malar e?li?inde; 1) kronik C hepatiti tedavisinde kombine tedaviler (interferon+ribavarin veya timozin alfa) ba?lang?? tedavisi olarak ?nerilebilir, ancak bu yakla??mlar?n sonu?lar?n?n da ?ok iyi olmad??? bilinmelidir, 2) ila?lar?n yan etkileri, y?ksek maliyetleri, hepatosell?ler karsinom ve mortalite ?zerindeki etkilerinin belirsizli?i d???n?lerek tedavi endikasyonlar? y?ksek oranda yan?t beklenen gruplara s?n?rland?r?lmal? ve tedaviye ba?lamada acele edilmemelidir.
?
Do?. Dr. Abdurrahman KADAYIF?I
G?lhane Askeri T?p Akademisi,
Gastroenteroloji Bilim Dal?, ANKARA
Hiperkolesterolemi Tedavisinde Hangi Statin Se?ilmeli?
Aterosklerotik hastalar?n Ulusal Kolesterol E?itimi Program??n?n ?nerdi?i d???k dansiteli lipoprotein hedefine ula?mak i?in atorvastatin, fluvastatin, lovastatin ve simvastatin ile tedavileri. Brown AS, Bakker-Arkema RG, Yellen L, et al. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 665-672.
?zet
Bu ?al??mada aterosklerotik hastalarda atorvastatin, fluvastatin, lovastatin ve simvastatinin d???k dansiteli lipoprotein (LDL) kolesterol konsantrasyonunu Amerikan Ulusal Kolesterol E?itim Program? (NCEP) taraf?ndan tavsiye edilen d?zeylere (≤100 mg/dl) indirmek i?in etkinlik ve g?venilirlikleri kar??la?t?r?lm??t?r. NCEP ileri aterosklerozu olan hastalarda LDL kolesterol? ≥130 mg/dl ise lipid d???r?c? ila? verilmesini ?nermektedir. LDL kolesterol? 130-250 mg/dl ve trigliseridleri ≤400 mg/dl olan aterosklerotik 318 hastada 54 haftal?k ?ok merkezli ?al??maya kat?lm??t?r. Hedef LDL d?zeylerine ula?an hastalar ve kulland?klar? dozlar de?erlendirilmi?tir. Ba?lang?? dozlar?nda atorvastatin 10 mg di?er tedavilerle kar??la?t?r?ld???nda LDL d?zeylerini daha fazla d???rm??t?r (p<0.05). Ba?lang?? dozu ile hedef LDL d?zeylerine ula?an hasta y?zdesi atorvastatin grubunda %32, fluvatastin grubuna %1, lovastatin grubunda %10 ve simvastatin grubunda %22 bulunmu?tur. Atorvastatin ile tedavi edilen hastalar daha d???k medyan ila? dozuna gereksinin duymu?lard?r. Tedavinin 54. haftas?nda medyan dozlar atorvastatin i?in 20 mg/g?n, fluvastatin i?in 40 mg/g?n + kolestipol 20 gr/g?n, lovastatin i?in 80 mg/g?n ve simvatastin i?in 40 mg/g?n olarak belirlenmi?tir. Sonu?ta fluvastatin ve lovastatinle tedavi edilen hastalarla kar??la?t?r?ld???nda, atorvastatin ile tedavi edilen aterosklerotik hastalar?n istatiksel olarak anlaml? bir b?l?m? ba?lang?? dozu ile hedef LDL d?zeylerine ula?abilmi?tir (p<0.05) ve atorvastatin ile tedavi edilen hastalar?n ?nemli oranda daha az?, hedef LDL d?zeylerine ula?mak i?in kolestipol ile kombinasyona gereksinim g?stermi?tir.
G?n?m?zde ?zellikle geli?mekte olan ?lkelerde olmak ?zere, ba?ta gelen mortalite nedeni koroner hastal?klard?r. Hiperkolesterolemi ile koroner hastal?klar ve ayr?ca inme aras?ndaki ili?ki bir ?ok ?al??mada ortaya konmu?tur (Gordon T, et al. The Framingham Study, Am J Med 1977; Manninen M, et al. The Helsinki Heart Study, Circulation 1992). Dolay?s?yla koroner hastal?klar?n ?nlenmesi ve tedavisinde, di?er risk fakt?rleri yan?s?ra, hiperkolesteroleminin de d?zeltilmesi ?nemli bir se?enektir. Kolesterol d?zeyinin azalt?lmas? koroner mortalitede, total mortalitede ve inmede azalmaya neden olmaktad?r (Watkins LO, et al., MRFIT study, Am J Cardiol 1986; Shepherd J, et al., WOSCOPS study 1995).
Hiperkolesterolemi tedavisinde, tedavinin her a?amas?nda devam edecek diyete ra?men, hedeflenen d?zeylere ula??lamayan olgulara uygulanacak ba?l?ca ila? se?ene?ini bu g?n i?in HMG-KoA red?ktaz enzim inhibit?rleri olan statinler olu?turmaktad?r. G?n?m?zde hiperkolesterolemi tedavisinde kullan?lmak ?zere ?ok say?da statin mevcuttur ve bu say? giderek daha da artaca?a benzemektedir. ?lk olarak kullan?ma giren lovastatini takiben, fluvastatin, pravastatin, simvastatin, atorvastatin ve nihayet serivastatin gibi de?i?ik statinler bu alanda kullan?ma sunulmu?tur.
Ayn? amaca hizmet eden ila?lar aras?nda tercih yaparken ilk bak??ta akla gelen bir ka? husus ilac?n hedefe ula?madaki etkinli?i, buna ula?ma ve devam ettirme s?resi, ba?lang?? dozu ile hedefe ula?ma dozu, istenmeyen etkilerin ortaya ??k???, ilac?n verilme kolayl???, ilac?n etki s?resinin uzunlu?u, ba?ka ila?larla ?nemli d?zeyde etkile?melerinin olup olmay??? say?labilir.
G?nl?k 26-80 mg lovastatinle yap?lan ?al??malarda, total kolesterolde %32, ortalama LDL kolesterol d?zeyinde %28-38 azalma, HDL kolesterolde %5-8.5 artma oldu?u bildirilmi?tir (Salonen R, et al., KAPS Study, Circulation 1995; Blankerhorn DH, et al., Ann Intern Med 1993; Waters D, et al., CCAIT Study, Circulation 1994). Burada hedef kolesterol d?zeylere ula?mada en etkin doz 80 mg dolay?ndad?r ve olduk?a y?ksek say?labilir. Yine lovastatinle anjiyografik kontroll? yap?lm?? bu ?al??malarda koroner okl?zyonda yakla??k %23 gerileme sa?land??? g?zlenmi?tir.
Ortalama 20-40 mg/g?n pravastatinle yap?lan ?al??malarda fatal ve nonfatal myokard infarkt?slerinde %62 azalma, fatal ve nonfatal inmelerde %62 azalma sa?land??? bildirilmi?tir. Total kolesterolde %20, LDL kolesterolde %23-28 azalma, HDL kolesterolde %3-7 aras?nda artma g?zlenmi?tir (Pitt B, et al., PLAC I Study, J Am Coll Cardiol 1995; Crouse JR, et al., Am J Cardiol 1995; Jukema JW, et al., REGRESS Study, Circulation 1995; Furberg CD, et al., CAIUS Study, J Am Med 1996). Di?er statinlerden farkl? olarak pravastatinle periyodik karaci?er fonksiyon testinin 6. haftada ki kontrol zorunlulu?u kald?r?lm??t?r (PDR 1998 Pravastatin ve Serivastatin ?r?n bilgisi).
Simvastatinle 4444 erkek/kad?n hastada yap?lan geni? ?l?ekli ve yakla??k 4 y?ll?k sekonder ?nleme ?al??mas?nda 20-40 mg/g?n (%37?si 40 mg/g?n), total kolesterolde %25 azalma, LDL kolesterolde %35 azalma, HDL kolesterolde %8?lik bir artma g?zlenmi?tir (4S ?al??mas?, Lancet 1994). Yine bu ?al??mada koroner olaylarda %42 azalma, revask?larizasyon i?lemlerinde %37 azalma ve nisbi ?l?m oran?nda %30 azalma bildirilmi?tir. G?nde 20 mg simvastatin verilerek, 381 erkek/kad?n hastada 4 y?l s?reli yap?lan bir ba?ka ?al??mada, LDL kolesterol d?zeyinde %31 azalma, HDL kolesterolde %9 artma bildirilmi?tir (MAAS Study, Lancet 1994). T?rk Kardiyoloji Derne?i?nin y?r?tt??? ve hen?z ?n sonu?lar?n? ald???m?z ?al??mada, en s?k kullan?lan statin simvastatindir ve ortalama 20 mg dozlarda beklenen hedeflere yakla?m??t?r (Onat A ve ark., R?SKY?K ?al??mas?, T?rk Kardioloji Derne?i Ar?ivi 1998).
G?nde ortalama 20 mg fluvastatin kullan?larak, 429 erkek/kad?n hastada 2 y?l s?reyle yap?lan bir ?al??mada LDL kolesterolde ortalama %22.5 azalma, HDL kolesterolde %8 artma bildirilmi?tir (Herd JA, et al., LCAS ?al??mas?). Ancak bu hastalarda hedef d?zeylere ula?ma 40-80 mg/g?n dozlarda daha ?ok olmu?tur.
Atorvastatinle yap?lan ?al??malarda total kolesterol d?zeyinde %17-45?lik bir azalma, LDL kolesterol d?zeyinde %25-60?l?k bir azalma, HDL kolesterol d?zeyinde %5-12 oran?nda bir artma oldu?u g?sterilmi?tir (James W, et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; Rossitza P, et al., J Lipid Res 1997; Black DM, et al., Arch Intern Med 1998). Atorvastatinle pravastatinin kar??la?t?r?ld??? bir ?al??mada 10-20 mg atorvastatinin 20-40 mg pravastatine ?st?n oldu?u (Bertolini S, et al., Arteriosclerosis 1997), atorvastatinle simvatastinin ayn? dozlar?n?n (10 mg/g?n) kar??la?t?r?ld??? bir ?al??mada atorvastatinle olgular?n %46?s? hedef LDL kolesterol d?zeylerine ula??rken, bu amaca ula?ma oran?n?n simvastatinde %27 oldu?u bildirilmi?tir (Dart A, et al., Am J Cardiol 1997).
Son olarak, bu alanda mevcut ba?l?ca statinler olan simvastatin (10-40 mg/g?n), lovastatin (20-80 mg/g?n), fluvastatin (20-40 mg/g?n) ve pravastatinin (10-40 mg/g?n) atorvastatinle (10-80 mg/g?n) kar??la?t?r?ld??? ?al??mada, atorvastatinin 10, 20 ve 40 mg?l?k dozlar?yla LDL kolesterolde azalma s?ras?yla %38, %46 ve %51 bulunmu? ve bu oranlar?n e?de?er dozdaki simvastatin, pravastatin, lovastatin ve fluvastatinle elde edilenlere oranla daha fazla oldu?u bildirilmi?tir (Jones P, et al., The CURVES Study, Am J Cardiol 1998). Yine bu ?al??ma verilerine g?re 10 mg atorvastatinle sa?lananan LDL kolesterol azalmas? 10, 20 ve 40 mg simvastatinle, 10, 20 ve 40 mg pravastatinle, 20 ve 40 mg lovastatinle ve 20 ve 40 mg fluvastatinle sa?lananlarla ayn? veya daha fazla bulunurken, atorvastatinin 10, 20 ve 40 mg dozu, ayn? dozlardaki, di?er ?? statine oranla, total kolesterolde daha fazla azalma sa?lam??t?r. Statinlerin di?er antilipemiklerle kombine kullan?ld??? bir ?ok ?al??mada, hedef lipid d?zeylerine ula?ma oranlar?n?n daha fazla, azalmalar?n daha ?ok oldu?u g?zlenmi?tir. Statinlerin yan etki y?n?nden aralar?nda anlaml? bir fark bulunmam??t?r (Black DM, et al., Arch Intern Med 1998).
Bu ?al??mada ba?lang?? dozlar?yla hedefe ula?ma, yani ayn? hedefe daha d???k dozda ula?ma, ?zerinde durulmu? ve tedavinin ilerleyen aylar?nda atorvastatinin di?erlerine oranla hala daha d???k dozda yeterli olmaya devam etti?i vurgulanm??t?r.
B?t?n bu sonu?lar g?z?n?ne al?nd???nda, bir statinin di?erine oranla kesin bir ?st?nl???n?n oldu?unu s?ylemek kolay g?r?nmemektedir. Yani, daha ?nce ayn? amaca hizmet eden ayn? grup ila?lar aras?nda tercih yaparken arad???m?z ?zellikler y?n?nden, statinler aras?nda farkl?l?klar olmakla beraber, bu farklar belirli bir statini bariz olarak ?n plana ??karmamaktad?r. ?lkemizde yeni kullan?ma sunulan atorvastatinle ilgili yap?lm?? klinik ?al??malar hen?z az olmakla beraber, hiperkolesterolemi tedavisinde mevcut di?er statinlere e?it etkiyi daha d???k doz a??rl?klar?nda yap?yor g?r?nmektedir. Bir ilac?n sadece e?it etki dozunun azl??? ona ?ok ?nemli bir ?st?nl?k sa?lamamakla beraber, yine de g?z ?n?ne al?nmas? gereken bir ?zelliktir.
Dr. Arif Y?NEM,
Dr. Bekir ?AKIR,
Prof. Dr. ?a?layan ?ZDEM?R
G?lhane Askeri T?p Akademisi,
Endokrinoloji Bilim Dal?, ANKARA