Tirotropin
Salgılayan Adenoma Tedavisinde Oktreotid Kullanımının Yeri:
İki Olgu Sunumu ve Literatürün Gözden Geçirilmesi
Arif YÖNEM,
Bekir ÇAKIR, Murat ASLAN, Yüksel DERE, Metin ÖZATA, Mustafa KUTLU,
Çağlayan
ÖZDEMİR
Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Endokrinoloji Bilim Dalı, ANKARA
ÖZET
Bu yazımızda hipofizde tiroidi stimüle edici hormon adenomu (TSHoma) bulunan iki olguyu ve bunlara uyguladığımız oktreotid tedavisinin sonuçlarını sunuyoruz. İlk olguda klasik hipertiroidizm semptomları ve guatr varken, ikinci olguda asıl semptom başağrısı olup hipertiroidizm semptomları daha az ağırlıkta idi ve guatr mevcut değildi. Her iki olgunun da tiroid hormon düzeyleri yüksek, buna karşılık TSH düzeyleri baskılanmamıştı. Olguların TSH düzeyleri T3 supresyonundan ve TRH stimülasyonundan etkilenmedi. TSH a-subüniti bir olguda normal iken, diğerinde yüksek bulundu. Her iki olgunun başka bir hormonal bozukluğu yoktu. Magnetik rezonans görüntüleme ve somatostatin reseptör sintigrafisi ile olgunun birinde hipofizde mikroadenom (6x7 mm), diğerinde makroadenom (14x18 mm) boyutunda TSHsalgılayan tümör tesbit edildi. Her iki olguya günde 3 kez 100 µg dozda başlayıp, tedricen arttırılarak 600 µg/gün doza çıkarılan somatostatin analoğu (oktreotid-Sandostatin) tedavisi yaklaşık altı ay süreyle uygulandı. Hastaların semptomlarında azalma olmakla beraber, bu azalma belirgin ölçüde değildi. Tedavinin başlangıcında tiroid hormon ve TSH düzeylerinde düşme olmakla beraber bu düşme süreklilik göstermedi. Buna karşılık hipofizdeki tümör boyutunda altı aylık tedavinin sonunda anlamlı bir değişme olmadı. Oktreotit tedavisinin bitiminde olgunun birine (makroadenomlu) hipofizer cerrahi uygulandı, diğeri ise takiplere gelmedi. Sonuç olarak, oktreotidin TSHomada biyokimyasal belirleyicileri azaltmada bir ölçüde etkili olsa bile, tümör boyutunda anlamlı bir küçülme sağlamadığını gözledik.
Anahtar Kelimeler: Tirotropin salgılayan adenoma, oktreotid, tedavi
SUMMARY
Octreotide Treatment in TSH-Secreting Adenomas: Report of Two Cases and Review of the Literature
We presented two cases with thyrotropin-secreting adenoma and the effectiveness of octreotide treatment on their TSH and thyroid hormone levels and tumor size. The first case presented with symptoms and signs such as tremor, palpitations, sweeting, suggestive of hyperthyroidism, but the other presented predominantly with headache and had no thyroid enlargement on physical exam. Thyroid hormone levels in both cases were increased but TSH levels not suppressed, indicating inappropriate secretion of TSH. Also, TSHlevels did not change after T3 and TRH administration, which also contributed to the assumption of inappropriate TSH secretion. One case had no increase in alpha subunit level but the other had an increased level of alpha subunit. Both magnetic resonance imaging and somatostatin receptor scintigraphy revealed that there were a microadenoma (the first case; 6x7 mm in diameter) and a macroadenoma (the second case; 14x18 mm in diameter). Both cases were placed on therapy with somatostatin analog (octreotide-Sandostatin). Somatostatin analog was initially given at a dose of 300 µg daily, and then increased gradually up to 600 µg per day. There were some reductions in the levels of TSH and thyroid hormones at first. But the reductions did not persist with ongoing therapy after 6 months period. In addition, there was no change in tumor size with this therapy at the end. As a consequence, we conclude that the somatostatin analog, octreotide, treatment may not be an effective means of reducing tumor size in the pituitary TSHomas though it may be used to reduce TSH and thyroid hormones temporarily.
Key Words: Thyrotropin secreting adenoma, octreotide, treatment
GİRİŞ
Serumda tiroid hormonlarının yüksekliğiyle beraber, tiroid stimülan hormon (TSH) düzeyinin baskılanmamış (normal veya yüksek) olması durumunda uygunsuz TSH salınımı akla gelmelidir. Bu tablo, tiroid hormon rezistansında görülebileceği gibi, TSHsalgılayan hipofiz adenomlarında da görülebilir. Tiroidi stimüle edici hormon salgılayan adenomlar (TSHoma), hipofizin nadir görülen tümörlerindendir ve bu güne kadar 200 dolayında olgu bildirilmiştir (1-3). TSHomalar genellikle, baş ağrısı, görme bozukluğu gibi makroadenoma ait kitle belirtileriyle kendini gösterirler. TSHomaların ayırıcı tanısında serum TSH-a subünit düzeyi, bu subütin molar TSH’a oranı, tirotropin salgılatıcı hormon (TRH) testi, T3 supresyon testiyle beraber tiroid hormonlarının periferik etkilerini gösteren seks hormon bağlayıcı globulin, serum anjiyotensin dönüştürücü enzim, tip 1 kollajen karboksiterminal telopeptidi ve ferritin ölçümlerinden yararlanılabilir (4).
TSHomalarının tedavisinde de diğer hipofiz adenomlarında mevcut olan tedavi seçenekleri ve yaklaşımları geçerlidir. Bir somatostatin analoğu olan oktreotid, bir çok endokrinoloji hastalığın tanısında olduğu gibi, bazılarının tedavisinde de yer almaya başlamıştır. Bir çok araştırmada oktreotidin TSHve tiroid hormon düzeylerini azalttığı, bunun yanısıra hipofizer tümör boyutunda da azalma sağladığı bildirilmiştir (5-8). Bu yazıda hipofizde TSHoması bulunan iki olguyu ve bunlara uyguladığımız oktreotid tedavisinin sonuçlarını sunuyoruz.
OLGU SUNUMLARI
Olgu 1
Otuzdört yaşında erkek hasta başlangıçta bir hastanede multinodüler guatr tanısı almış ve takip edilmiştir. Hastanın ilk yakınmaları çarpıntı, titreme, sinirlilik, uykusuzluk ve terleme şeklinde ortaya çıkmıştır. Ancak hastaya 1990 yılına kadar uygun bir tedavi yapılmamıştır. Hasta kliniğimize ilk kez müracaat ettiğinde yapılan fizik muayenede tiroid bezinde grade II düzeyinde büyüme tesbit edildi ve yapılan ultrasonografik incelemede multinodüler guatr belirlendi. Hastada hem tiroid hormon düzeyleri, hem de TSH düzeyleri yüksekti. Bu durum TSH’nun uygunsuz salınımını düşündürmekteydi. Hastada antimikrozomal ve antitiroglobulin antikorlar mevcut değildi. Diğer hipofiz hormonları normal sınırlarda idi. Tiroid hormonlarının periferik etkilerinin göstergelerinden biri olan seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) artmıştı, buna karşılık ferritin normal sınırlarda idi (Tablo 1). 1991’de yapılan bilgisayarlı hipofiz tomografisinde sellada 6 mm çaplı kitle varlığı tesbit edildi. Hastanın görme alanları normaldı. Tiroid bezinden yapılan ince iğne aspirasyon biyopsisinde maligniteyi düşündürecek bulgular yoktu. Bulgular TSH’un neoplastik orijinli arttığını düşündürmekteydi. Hastaya bromokriptin tedavisi başlandı, ancak klinik ve laboratuvar olarak olumlu bir cevap alınmadı. Bir kaç ay sonra yapılan hipofiz bilgisayarlı tomografi (BT) ve manyetik rezonans (MRI) görüntülemede hipofizdeki tümör çapında anlamlı bir değişiklik olmadığı izlendi. Hasta bundan sonra herhangi bir tedavi almaksızın 1995 yılı başlarına kadar izlendi. Bu dönemde tekrarlanan tiroid testlerinde tiroid hormonlarının ve TSH’un yüksekliğinin devam ettiği gözlendi. Hastaya TRH stimülasyonu uygulandı ve stimülasyondan sonra pik TSH düzeyinin artmadığı görüldü (Tablo 1). a-subunit değeri 0.10 µg/L idi ve a-SU/TSH oranı 0.29 idi. Hastaya bundan sonra Werner testi yapıldı (8 gün süreyla 200 µg T3 verilerek). Bu testten sonra T4 ve TSH düzeyleri artmadı ve bu durum TSH salgılayan adenom lehine yorumlandı. 3mCi111 In-DTPA-oktreotide ile yapılan somatostatin reseptör sintigrafisinde hipofiz bezindeki tümörün çok iyi vizüalize olduğu, yani somatostatin reseptör pozitif olduğu gözlendi. Hipofizdeki kitle mikroadenom boyutunda olduğundan oktreotit kullanımının uygun olacağı düşünüldü ve günde 3 kez 100 µg s.k. olarak oktreotid asetat tedavisine başlandı. Yaklaşık üç ay sonra serum TSH ve tiroid hormon düzeyleri başlangıca göre biraz azaldı, ancak yine de normalden yüksek sınırlarda idi (Tablo 2). Hastanın semptomlarındaki azalma da tatminkar düzeyde değildi. Bunun üzerine oktreotidin dozu kademeli olarak 600 µg/güne artırıldı. Tedavinin kesilmesine karar verilen 6. ayda, TSH ve tiroid hormon düzeyleri başlangıca göre fazla bir değişiklik göstermiyordu ve tümör boyutu başlangıçtakiyle hemen hemen aynı büyüklükte idi (Tablo 2). Bunun üzerine oktreotid tedavisinin yararlı olmayacağı kanısına varılarak tedavi kesildi. Hasta tedavisiz takibe alındı, ancak bir süre sonra takiplere de gelmez oldu ve halen akibeti hakkında bilgi alınamadı. Hastaya TSHoma tanısı konulmasına rağmen, a-subunit değeri normal sınırlarda olması nedeni ile Özata ve ark. tarafından 1997 yılında vaka olarak yayımlandı (6).
Olgu 2
Yirmi bir yaşında erkek hastanın yakınmaları ilk kez 1997 yılı ortalarında başlamış. Hastanın en önemli yakınması başağrısı olup, yanısıra daha az şiddette olmak üzere çarpıntı, sinirlilik ve bayılma hissi gibi şikayetleri de mevcutmuş. Bu yakınmaları nedeniyle hasta yaklaşık iki ay kadar çeşitli ağrı kesiciler kullanmış. Ancak baş ağrılarının tedaviden fazla yarar görmemesi üzerine beyin tomografisi çekildiğinde hipofizde makroadenom olduğu tesbit edilmiş ve hasta bundan sonra kliniğimize sevk edilmiştir.
Hastanın kliniğimize ilk gelişinde yapılan fizik muayenesinde genel sağlık durumunun iyi, sistemik muayene bulgularının normal sınırlarda olduğu ve boyun muayenesinde belirgin bir tiroid büyümesi olmadığı görüldü. Her iki elde hafif düzeyde ince tremor bulunduğu ve nabız sayısının 96/dakika olduğu belirlendi. Yapılan perimetrik incelemede hastanın görme alanları normaldi. Hastanın bu anamnez ve fiziki muayene bulguları hipertiroidizm ile uyumlu idi.
Hastaya yapılan tetkiklerden tam kan, tam idrar, sedim, açlık kan şekeri, üre, kreatinin, ürik asit, transaminazlar, alkalen fosfataz, total kolesterol, trigliserid, albümin, globülin ve kan elektrolitleri normal sınırlarda idi. Aynı tarihte yapılan Tc-99m perteknetat tiroid sintigrafisinde tiroid bezin normalden hafif büyük ve homojen bir aktivite tutulumu vardı. Tiroid ultrasonografisinde tiroid bezi diffüz olarak normalden minimal düzeyde büyük ve homojen eko yapısında idi. Serum serbest T3, serbest T4 düzeyleri yüksek, bununla uyumsuz olarak TSH düzeyleri baskılanmamıştı (Tablo 1). Tiroid otoantikorları normal sınırlardaydı. Sella grafisinde sellanın normalden geniş olduğu gözlendi. Hipofizin MRI incelemesinde, orta kesimde heterojen kontrastlanma gösteren yaklaşık 14x18 mm boyutlarında makroadenom gözlendi. Hastaya Werner testi yapıldı (sonuçları Tablo 1’de verilmiştir). İndium-111 oktreotit sintigrafisinde hipofiz bezinde düzgün kenarlı, yuvarlak ve homojen bir tutulum izlendi. Serum TSH-a subünit düzeyi artmış bulundu (8.2 µg/L).
Hastaya bütün bu tetkiklerden sonra TSHoma tanısı konuldu ve operasyon önerildi, ancak hasta operasyonu kabul etmediğinden oktreotit tedavisine başlanıp, üç aylık aralarla takibe alındı. Oktreotid asetat başlangıçta günde 3 kez 100 µg olarak uygulandı ve bu dozlar ikinci aydan sonra iki katına çıkarıldı. Takiplerde hastanın yakınmalarında, tiroid büyüklüğünde, serum tiroid hormon ve TSH düzeylerinde, hipofizdeki tümör boyutunda oluşabilecek değişiklikler ve tedaviye bağlı yan etkiler yönünden incelemeler yapıldı. Bu tedavi sırasında oktreotide bağlanabilecek bir yan etki gözlenmedi. Yaklaşık 6 ay süren oktreotid tedavisinin bitiminde TSH ve tiroid hormon düzeylerinde tekrar yükselme izlenirken, tümör boyutunda anlamlı bir değişme olmadığı gözlendi. Başlangıçtaki tümör boyutunu 14x18 mm iken 6 aylık oktreotit tedavisi sonrası 12x17 mm düzeyinde idi. Bunun üzerine hastanın kabul etmesi ile oktreotid tedavisi kesilerek hipofizer cerrahi uygulandı. Cerrahi sonrası 1. ayda TSH ve tiroid hormon düzeyleri normale yakın sınırlarda iken, diğer hormon düzeylerinde ise anlamlı bir değişiklik gözlenmedi. Her iki olguya ait klinik ve laboratuvar verileri ile oktreotid asetat tedavisinin sonuçları Tablo 1 ve 2’de gösterilmiştir.
TARTIŞMA
Hipofizin TSHsalgılayan tümörleri seyrek karşılaşılan tümörler olmakla beraber, günümüzde TSH ölçüm yöntemlerinin daha duyarlı ve özgül hale gelmesiyle, daha sık tesbit edilir hale gelmektedir (7). Bu tümörlerde genellikle tiroid hormon düzeylerinde artma olurken, buna karşılık TSH düzeyleri baskılanmamıştır, yani normal veya yüksektir (7). Yine bu tümörlere benzer klinik tablolar oluşturabilecek hipofizer TSH hiperplazisi ve tiroid hormon rezistansı gibi durumlar da olabilir. Butün bu tabloların ayrımı için T3 supresyon testi, Werner testi, alfa subünitin TSH’a molar oranı gibi testler ileri sürülmüştür (1-8). Bunlar içinde TSHoma lehine en yararlı bilgiyi verecek olanın a-subünit/TSHmolar oranı olduğu ileri sürülmektedir. Ancak bazı TSHomalarda bu oranın artmadığı da görülmüştür (9,10). Bizim iki olgumuzdan birinde TSH a-subünit artmışken, diğerlerinde artmamıştı ve bu durum literatür verileri ile uyumlu idi.
Somatostatin analogları hipofizer tümörlerin görüntülenmesinin yanısıra tedavisinde de kullanılmıştır. Bizim her iki olgumuzda da oktreotid sintigrafisi ile hipofizdeki TSHoma oldukça iyi vizüalize edildi ve bu durum TSHomalarda somatostatin reseptörlerinin pozitif olabileceğini göstermekteydi.
Diğer hipofiz tümörleri gibi TSHomalarda hiç bir tedavi yaklaşımı tek başına yeterli oranda etkili olmamaktadır. Tek başına hipofizer cerrahi bu tümörlerde %30-38 oranında kür sağlayabilmiştir (10, 11). Cerrahinin yetersiz kalması bu tümörlerde başka tedavi seçeneklerinin aranmasına neden olmuş ve bu amaçla diğer tedavi yaklaşımları yanısıra, somatostatin analoglarının kullanımı da gündeme gelmiştir. Lee ve ark. 55 yaşındaki TSHomalı bir hastaya 4 ay süreyla oktreotid vererek TSH, tiroid hormonları ve tümör boyutunda anlamlı bir azalma olduğunu bildirmişlerdir. Gancel ve ark. tarafından TSHomalı 4 olguya yine bir somatostatin analogu olan lanreotid uygulandığında TSH ve tiroid hormon düzeylerinde azalma olduğu bildirilmiştir (12). Ancak bu çalışmada kullanılan ajanın tümör boyutuna etkisi incelenmemiştir. Bir başka çalışmada oktreotid uygulamasıyla TSHoma ve gonadotropinomalı mikst adenomlu bir olguda hem hormon düzeylerinde hem de tümör çapında azalma olduğu bildirilmiştir (13). Günde 600 µg’a ulaşan dozlarda oktreotid tedavisi, her iki olgumuzda da biyokimyasal belirleyicilerde hafif düzeyde bir azalma sağlanmış olmakla beraber, bu azalmanın tedavinin ilerleyen dönemlerinde devam etmediğini gözledik. Daha da önemlisi, her iki olguda da oktreotid tedavisinin hipofizer tümör boyutu üzerinde anlamlı bir azaltıcı etkisi olmamıştır.
Literatür gözden geçirildiğinde TSHomalı olgularda oktreotid kullanımıyla ilgili yayınların genellikle bir kaç hastayı kapsayan az olgulu çalışmalar olduğu görülmektedir. Bu nedenle oktreotid kullanımının TSHomadaki etkinliğinin değerlendirilmesi için geniş olgu sayılı incelemeleri htiyaç vardır.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ:
Dr. Arif YÖNEM
Sasan Sok. Pınar Apt. 2/4
Aşağı Eğlence
Etlik, ANKARA