Diabetes Mellitusun Güncel Tedavisi-III İnsülin Tedavisi
Miyase BAYRAKTAR
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji Bilim Dalı, ANKARA
Current Treatment of Diabetes Mellitus-III: Insulin Treatment
Key Words: Diabetes mellitus, treatment, insulin
Anahtar Kelimeler: Diabetes mellitus, tedavi, insülin
İnsülin tedavisi tüm tip 1 diabetiklerde ve tip 2 diabetiklerin bir kısmında uygulanan bir tedavidir. İnsülin, 1920’lerde kullanılmaya başlanmasından sonra hayat kurtarıcı bir ajan olarak diabet tarihine geçmiştir. Tip 1 diabet bilindiği gibi otoimmün bir hastalıktır ve pankreasta beta hücrelerin harabiyeti sonucu ortaya çıkar. Bu hastalıkta insülin tedavisi hayat kurtarıcı bir yerine koyma tedavisidir. İnsülinin keşfinden önce tip 1 diabetiklerin çok kısa olan yaşam süreleri, insülinin keşfi ve teknolojideki yenilikler sonucu son 50 yılda belirgin olarak uzamış, diabete bağlı dejeneratif komplikasyonların ortaya çıkma sıklığı oldukça azalmıştır.
İnsülin tedavisine geçmeden önce kısa olarak nereden nereye geldiğimizi gözden geçirmek yararlı olacaktır.
İlk olarak tedavide kullanılan insülin preparatları hayvan pankreasından elde edilen pankreas ekstreleri idi. Daha sonraki yıllarda sığır ve domuz pankreasından insülinin izolasyonu mümkün olabilmiştir. Bu doğal diyebileceğimiz insülin preparatlarının yarı ömrü çok kısaydı. Sık kullanılmaları gerekliydi. Sonraki teknolojik gelişmelerde amaç insülinin yarılanma ömrünü uzatacak yöntemleri saptamak olmuştur. İnsüline eser bir element olan çinkonun eklenmesiyle insülinin kristal formda elde edilebilmesi mümkün olmuştur. Elde edilen insülin, ilk kısa etkili insülin preparatıdır. Balıktan elde edilen bir protein olan protaminin insüline eklenmesiyle etki süresinin belirgin olarak uzadığı gözlemlenmiştir. Bu protamin-insülin kompleksi fizyolojik pH ortamında zayıf olarak çözünen bir bileşiktir. Yavaş emilir. Komplekse çinkonun da eklenmesiyle çok daha stabil bir ürün elde etmek mümkün olmuştur. Protamin-çinko insülin preparatları protaminin nötral pH’da eklenmesiyle çok daha stabil bir ürün olmuştur. Bu ilk kullanılan daha uzun etkili NPH insülin olarak insülin tarihçesinde yerini almış ve diabet tedavisinde yıllarca vazgeçilemez bir preparat olarak önemli rol oynamıştır.
Lente insülinler ise protamin eklenmeksizin asetat buffer’deki çinko ile kristalize insülinin karışımından elde edilmiştir. Bu kompleksler organizmadaki sıvı ortamlarda yavaş çözündüklerinden daha uzun etki süresine sahiptirler. Çok uzun süre stabilite gösteren bu preparatlar en uzun etkili insülinlerdir ve ultralente olarak adlandırılmışlardır. Amorf bir kristalize insülin olan semilente insülinle (%30) ultralente (%70) insülinin karışımı ise lente insülin olarak bilinir.
Buraya kadar elde edilen hayvan insülinlerin saflık derecesi de çok iyi değildi. Özellikle içerilen yabancı proteinlere bağlı olarak reaksiyon ve antikor geliştirme riskleri çok fazlaydı. Sonraki yıllarda insülini saflaştırma çalışmaları da başarı ile sonuçlanmıştır. Saflaştırma işlemleri sonucu elde edilen ürünler monokomponent insülinler olarak kullanıma girmiştir. Bunlara karşı gelişen antikor ve reaksiyon sıklığı saf olmayan preparatlara göre oldukça azdır.
İnsülin teknolojisinde en büyük aşama, şüphe yoktur ki rekombinant teknolojinin gelişmesiyle bu yolla insan insülininin elde edilmiş olmasıdır. İnsan insülini geçmişte kullanılan insülinlere göre çok avantajlıdır. İnsan insülinine karşı ilaç reaksiyonu, antikor gelişme olasılığı son derece azdır.
İnsan insülini yapı olarak sığır ve domuz insülininden farklıdır. Bilindiği gibi insülin molekülü 2 amino asit zinciri kapsar. A zinciri 21 amino asitli ve B zinciri 30 amino asitlidir. Domuz insülini, insan insülininden B zincirinde farklılıklar gösterir; insan insülinindeki 30. amino asit olan threonine domuz insülininde alanin ile yer değiştirmiştir. Sığır insülini ise hem A, hem de B zincirinde farklılıklar gösterir. A zincirinde insan insülinindeki 8. amino asit olan treonin alanin ile, 10. amino asit olan isolökin valin ile ve B zincirindeki 30. amino asit olan treonin alanin ile yer değiştirmiştir. Bu yapısal farklılıklardan dolayı özellikle sığır insülinine karşı lokal ve sistemik reaksiyon, injeksiyon yerinde lipodistrofi ve antikor gelişme şansı daha fazladır.
İnsan insülini 4 yolla hazırlanabilir:
1. İnsan kadavra pankreasından ekstraksiyon ile,
2. Yapıdaki amino asitler kullanılarak tam kimyasal peptid sentezi ile,
3. Domuz insülininden insan insülinine transpeptidasyon yoluyla semisentetik yapım sonucu,
4. Direkt rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak.
Son yıllarda bir çok ülkede hayvan insülinleri piyasadan kaldırılmıştır. Ülkemizde de insan insülini kullanılmakta ve diğer hayvan insülinlerinin kullanılımı giderek azalmaktadır.
İNSÜLİNİN FARMAKOLOJİSİ
İnsülin preparatları etki sürelerine göre 3 başlık altında toplanabilir: hızlı etkililer, orta etkililer ve uzun etkililer. Hızlı etkili insülinler kristalize veya reguler insülindir. İnsülin analoglarının geliştirilmesiyle klinikte lispro denilen kısa etkili insülin analogu kullanılıma girmiştir. Orta etkili insülinler NPH (isophane) ve lente, uzun etkili olan ise ultralente adıyla anılmaktadır.
Kısa etkili insülinlerin etkilerinin başlama süresi hızlı ve etki süresi kısadır. İntravenöz, intramuskuler ve cilt altına kullanılabilirler. İntravenöz kullanımda etki hemen başlar, dolaşımdaki yarılanma süresi 6 dakika kadardır. İntravenöz bolus kullanımdan sonra 20-30 dakikada en yüksek etkisini gösterir. Etki 2-3 saat içinde sonlanır. Sadece akut olaylarda intravenöz kullanım tercih edilir. İntramuskuler kullanımda en yüksek etki 60-90 dakikada sağlanır ve etki 3-4 saat devam eder. İnsülinin en sık kullanım yolu cilt altı enjeksiyondur. Bu şekilde verildiğinde etkisi 30-60 dakikada başlar, 2-4 saatte en fazla etkisi ortaya çıkar ve ortalama 4-6 saatte etkisi biter (Tablo 1). Etki süresi kullanılan doza bağlı olarak doz arttıkça artar. Regular insülin cilt altına yapıldığında emilim hızı ve etkinliğini etkileyen bir çok faktör vardır. Bunları şu şekilde özetleyebiliriz:
1. İnsan insülini hayvan kökenli insüline göre daha hızlı absorbe edilir.
2. Enjeksiyon karına yapıldığında emilim hızı bacak ve kola göre daha hızlı olur.
3. Kas içine yapılan enjeksiyonların emilimi daha hızlıdır.
4. Daha düşük konsantrasyondaki insülinlerin emilimi fazla konsantre olanlara göre daha hızlıdır.
5. Regular insülinin enjeksiyon dozu ne kadar fazla ise etki süresi de o kadar fazla olur.
6. Enjeksiyondan önce o bölgedeki kas grubunun aktivitesi emilimi hızlandırır.
7. Enjeksiyonu takiben lokal ısıtma ve masaj emilim hızını artırır.
İnsülinin emilimi için kristalize formdaki insülinin monomerik formlara dönüşmesi gerekir. En hızlı etkili olarak bilinen regular insülinin bile emilimi için ortalama 1 saate yakın bir süre gerekmektedir. Son yıllarda yapılan çalışmalarla daha kısa sürede etkisini ortaya çıkarabilen insülin preparatlarının geliştirilmesine çalışılmaktadır. Bunun için insülinin ya monomerik formda olması veya regular insülinden daha kısa zamanda monomerik forma dönüşmesi gerekmektedir. Klinikte kullanılmaya başlanan lispro bu şekilde bir insülin analogudur. Bu insülinin etki süresinin başlaması için 15-30 dakika yeterlidir. Kullanımından 1-2 saat sonra en yüksek etkisi ortaya çıkar ve etkisi 3-5 saatte sonlanır. Bu da bu insülinin regular insülin gibi yemekten 30-60 dakika önce değil de hemen alınmasını sağlar. Lispro da intravenöz, intramuskuler ve cilt altı kullanılabilir. Etki profili regular insülinin aynıdır. Regular insüline göre yemek saatlerinde biraz daha esneklik sağlar. Erken postprandial hiperglisemiyi ve geç postprandial hipoglisemiyi azaltır.
Uzun etkili insülin preparatı geliştirmenin gerekli olduğu ilk yıllarda fark edilmişti. Kısa etkili insülinlerle iyi bir glukoz kontrolu sağlayabilmek için sık enjeksiyon yapılması gerekir. Bu nedenle insülinin stabilitesini artıracak, emilimini geciktirecek çalışmalar yapılmaya başlanmıştır. Orta ve uzun etkili insülinler bu çalışmaların ürünüdür.
NPH (neutral protamine Hagedorn) veya diğer deyimle isophane insülin, nötral pH’da az miktarda çinko ve fenolun varlığında protamine ile insülinin karıştırılmasından elde edilir. Protamine emilimi geciktirir. Bu tip insülinin cilt altı yapıldıktan sonra 1-4 saatte etkisi başlar, 8-10 saat sonra en yüksek etkisine ulaşır ve etkisi 13-18 saat devam eder.
Lente insülinler, insülin çinko suspansiyonlarıdır. Fizyolojik pH’da asetat buffer da insoluble insülin-çinko kompleksleri yapılarak etki zamanı değiştirilmiştir. Bu insülinlerin kristalin ve amorf formları vardır. Amorf form çok daha hızlı emildiğinden semilente denir. Çok daha insoluble olan kristalin form çok geç etki sürelidir. Ultralente adını alır. Amorf formdan %30, kristalin formdan %70 katılarak elde edilen karışım orta etkiye sahiptir ve lente olarak bilinir. Lente insülin etki profili NPH insüline benzer.
En uzun etki süresine sahip olan ultralente insülinin etkisi 3-5 saatte başlar, 10-16 saatte en yüksek etkisi ortaya çıkar ve etkisi 18-24 saat devam eder. Tablo 1’de insülinlerin farmakokinetik özellikleri özetlenmiştir. İnsan ultralente insülini hayvan kaynaklı olanlara göre çok daha fazla hidrofiliktir. Dolayısıyla dokularda çok daha fazla erir ve emilimi daha hızlıdır. Bu nedenle hayvan kaynaklı ultralentelerin etkisi 32 saate kadar uzarken, insan ultralente insülinin etki süresi daha kısadır. Ultralente insülinlerin esas kullanım amacı basal bir insülin seviyesi sağlamaktır. Bu şekilde özellikle yoğun insülin tedavisi yapılan hastalarda tek dozla gün boyu basal insülin gereksinimi sağlanmış olur. Ülkemizde ultralente insülin yoktur. Bunun yerine yoğun insülin tedavi protokolunde günde tek doz NPH insülin kullanılmaktadır. Daha sonrada bahsedileceği gibi gece yapılan NPH insülinin etkisi ikindi saatlerine kadar devam edebilmektedir. Zaten insan ultralente insülinin farmakokinetik özelliklerinin hayvan ultralentesinden çok NPH’e benzediği gösterilmiştir.
İNSÜLİN KULLANIMINDA DİKKAT EDİLMESİ GEREKEN DURUMLAR
İnsülin stabilitesi
İnsülin buzdolabında saklandığında uzun süre stabil kalır. Oda sıcaklığında ise birkaç hafta stabildir. Bu nedenle kullanılmaya başlanan şişenin mutlaka buzdolabında saklanması gerekmez. Fakat hiç bir zaman sıcak ortamlarda, radyatörün yanı, güneş altında, yazın pencere kenarında kalmamalıdır. Son yıllarda sık olarak kullanılmağa başlanan insülin kalemleri içindeki insülinler çok daha stabildir ve daha uzun süre oda sıcaklığında etkilerini korurlar. İnsülin dondurulmamalıdır. Sadece regular insülin ve lispro solusyon şeklindedir. Diğerleri suspansiyondur. İnsülin suspansiyonu kapsayan şişelerde etki sağlanması için kullanılmadan önce iyice karıştırılması gerekir.
İnsülinler karıştırılabilir mi?
Regular insülin ve NPH insülin aynı enjektörde kullanılmadan önce karıştırılabilir. Buna karşılık lente serisinden olan insülinlerle regular insülin karıştırıldığında, regular insülinin etkinliği çok kısa zamanda (2-10 dakika kadar) azalabilir. Bunun nedeni fosfat buffer kapsayan regular insülin preparatlarındaki, fosfatın lente insülinin çökmesine neden olmasıdır. Kısa ve orta etkili insülinlerin karıştırılması regular insülinin zaman etki profilini kısmen etkileyebilir.
İnsülinlerin kullanılmadan hemen önce enjektörde karıştırılmaları dışında hazır olarak karıştırılmış insülin kombinasyonları kullanmak da mümkündür. Bunlar değişik miktarlarda kısa ve orta etkili insülin bulundururlar. Bu karışımlar içinde en fazla kullanılanı %70 NPH, %30 regular insülin karışımıdır. Bu tip hazır karışımların pratik yararı hastanın insülinleri karıştırırken yapabileceği yanlışlıkların ortadan kaldırılmış olmasıdır. Özellikle yaşlı, görme keskinliği azalmış, nörolojik bozukluğu olan hastaların insülinleri karıştırmak yerine hazır karışım kullanmaları daha doğrudur.
Enjeksiyon yeri ve zamanı önemli midir?
İnsülinin etkinliğindeki en önemli faktör cilt altı dokudan emilim özellikleridir. Bir çok faktör insülin emilimini değiştirerek etkinliğini de değiştirebilir. Bir kişide günden güne insülin emiliminde de farklılıklar olabilir. Bu varyasyon %25 kadardır. Hastalar arasındaki emilim farklılıkları ise %50’lere çıkabilir. Bu varyasyonlar tüm insülin çeşitleri için benzerdir. Fakat kısa etkili insülinlerde emilimdeki varyasyonların orta ve uzun etkililere göre daha az olması beklenilen bir bulgudur. Emilimi etkileyen bazı faktörlerden daha önce kısaca bahsedilmişti. Derinin kalınlığı ve o bölgedeki kan akımı emilimi belirgin olarak etkiler. Enjeksiyon bölgesini kapsayan enjeksiyon öncesi eksersiz o bölgede kan akımının artmasına neden olacağından emilim artar. Enjeksiyon öncesi yapılan sıcak banyoda cilt damarlarında vazodilatasyona neden olacağından emilim artabilir. Çok zayıf kişilerde cilt ve cilt altı dokunun azalması emilimin hızlı olmasına neden olur.
Enjeksiyon yerini seçerken kullanılan insülin preparatına ve hastanın yaşam stiline uygun yer seçimi önemlidir. Bu özellikle orta ve uzun etkili insülin preparatları kullanan kişiler için gereklidir. Eğer kullanılan orta etkili insülinle bazal bir insülin seviyesi sağlamak amaçlanıyorsa, emilimin daha yavaş olacağı bölgeler seçilmelidir. Buna karşılık rutin insülin tedavisinde orta ve kısa etkili insülin kombinasyonu kullanılımında gün içi varyasyonları kısmen önlemek için insülinin aynı bölgelere yapılması tercih edilmelidir. Gün boyu çok aktif olan bir kişi insülini bacağına yapıp ertesi gün daha az aktif kaldığında kan glukozunda değişiklikler olması olasıdır. İnsülin enjeksiyonunda, aktiviteden en az etkilenen yer olarak karın belki de ilk tercih yerlerinden biri olmalıdır.
Kısa-orta etkili insülin kullanılımında genellikle insülin yemekten yarım saat önce yapılarak postprandial kan glukozundaki yükselmeler önlenmeğe çalışılır. Bazen yemek öncesi kan glukozunun yüksek olduğu durumlarda insülin yapma zamanı ile yemek arasındaki süreyi artırmak insülinin yemek öncesi etkisinin daha fazla çıkmasına olanak sağlayacağından postprandial hipergliseminin daha iyi kontrolu sağlanabilir. Bu özellikle yemek öncesi sadece reguler insülin kullanan hastalar için çok daha fazla geçerlidir. Buna karşılık yemek öncesi kan glukozu düşük olanlarda, özellikle reguler insülin yapma zamanını yemek hemen öncesine kaydırmak daha doğru olabilir. Bu şekilde hasta insülin etkisiyle ortaya çıkabilecek bir hipoglisemiden gıda emilimi başladığından korunmuş olur.
İNSÜLİN TEDAVİSİNİN YAN ETKİLERİ
Hipoglisemi: İnsülin tedavisinin en sık görülen komplikasyonudur. Özellikle yoğun insülin tedavisi alanlarda daha sıktır. Diabetik hastalarda insülin kullanımı sırasında ortaya çıkan hipoglisemi insülin dozunun fazlalığı yanı sıra hastanın artan aktivitesine, diyet uyumsuzluğuna, kullandığı diğer ilaçlara, mide motilitesinin bozulmasına da bağlı olabilir. Hipoglisemiye giren hastada neden olan faktör mutlaka saptanmalı ve buna göre düzenlemeler yapılmalıdır.
Obezite: İnsülin anabolizan bir hormondur. Lipogenezisi artırır. İnsülin kullanan hem tip 1, hem de tip 2 diabetikler bir süre sonra kilo almaya başlarlar. İnsülin kullananlarda hipoglisemilerin olması bir diğer kilo alma nedenidir. Bu nedenle yoğun insülin tedavisi alanlarda kilo artışı, konvansiyonel tipte tedavidekilere göre daha fazladır. Özellikle tip 2 diabetiklerde kan glukozu kontrole girerken hastanın fazla kilo almasını engellemek için dozun mümkün olduğunca azaltılması uygun olur.
Hipertrofik lipodistrofi: Bazen insülin enjeksiyon yerinde veya yakınında şişlikler olabilir. Özellikle devamlı aynı bölgeye enjeksiyon yapanlarda hipertrofik distrofi daha sıktır. Bu etki direkt olarak lokal lipogenezisin artmasına bağlıdır. Bu bölgelerde insülin emilimi de bozulduğundan insülinin etkinliği azalır. Hipertrofik lipodistrofi gelişimini önlemek için aynı bölgeye tekrarlı insülin enjeksiyonundan kaçınmak gerekir.
İnsülin lipoatrofisi: İnsülin enjeksiyon yerinde veya yakınında yağ dokusunun kaybından kaynaklanır. Lipoatrofik doku örneklerinde immün komplekslerin saptanması olayın immünolojik bir reaksiyon olduğunu düşündürmektedir. İnsan insülininin kullanımıyla lipoatrofi ortaya çıkma sıklığı belirgin olarak azalmıştır. Tedavide hasta eğer sığır veya domuz insülini kullanıyorsa insan insülinine geçmek gerekir. Atrofik dokunun kenarlarına insülin enjekte edildiğinde insülinin lipogenezis etkisiyle bu çukurlaşan bölgeler kısmen dolabilir.
İnsülin ödemi: Kontrolsuz diabetiklerin kan glukozu hızla düşürüldüğünde lokal veya sistemik bir ödem ortaya çıkabilir. Bunun nedeni tam olarak bilinmemektedir. Olası bir mekanizma insülinin renal tübüllerdeki etkisiyle sodyum ve sıvı retansiyonuna neden olmasıdır. İnsülin ödemi genellikle kendiliğinden yavaş olarak kaybolur.
İnsülin antikorları: Özellikle saflaştırılmamış hayvan insülininin kullanıldığı yıllarda insülin antikor sıklığı oldukça fazlaydı. Gençlerde antikor gelişimi yaşlı hastalara göre daha fazladır. İnsülin antikorları esas olarak immünglobulin G yapısındadır. Hiç insülin kullanmamış hastalarda bazen endojen insüline karşı antikorlar gelişebilir. Bu antikorlar hastalığın patogenezindeki otoimmüniteyi destekler. Eksojen insüline karşı gelişen antikor konsantrasyonu yükseldiğinde yapılan insülinin farmakokinetiği değişir. Antikorun insülini bağlama kapasitesi artacağından kullanılan insülin dozunu artırmak gerekebilir. Seyrek de olsa bazen hastalarda bu artan antikorlar insülin rezistans tablosu yaratabilirler ve kullanılan günlük insülin dozu çok fazla artar. İnsülin antikorlarının tedavisinde ilk yapılacak şey insülin preparatını değiştirip daha saf insülinler kullanmaktır. Eğer hasta, insan insülini kullanıyorsa kısa etkili insülinler kullanılarak insülin yapım sıklığı artırılmalıdır. Sonuç alınamazsa immünsupressif ajanlar başlanabilir. Bunlar içinde en etkin olarak glukokortikoidler gösterilmiştir. Antikor nedeniyle kötü glisemik kontrolde kalan, immünsupressiflere iyi cevap vermeyen hastalarda plazmaferez denenebilir. Fakat bu durum sadece geçici düzelmeler sağlar.
İnsülin allerjisi: İnsülin kullanan kişilerde bir süre sonra bu insüline karşı antikorlar gelişmesi kaçınılmaz bir sonuçtur. Bu problem özellikle saflaştırılmamış hayvan insülini kullanıldığı zamanlarda çok daha sıktı. İmmunojenitenin kaynağı genellikle insülinin içindeki yabancı proteinlerdir. Dolayısıyle özellikle rekombinant teknikle elde edilmiş insan insülini kullanan hastalarda immunojenite problemi öncekilere göre belirgin azalmıştır. İnsan insülininde immunojenitenin nedenleri insülin içindeki çinko, protamine varlığı ve enjeksiyon yerinde insülinin agregatlar halinde bulunmasıdır.
İnsüline karşı lokal IgE ile ilgili hipersensitivite reaksiyonları, enjeksiyondan kısa süre sonra enjeksiyon yerinde ortaya çıkar. Bu reaksiyonlar çoğu kez kendi kendine düzelirler ve 1 saat içinde kaybolurlar. Bifazik reaksiyonlar en fazla 24 saat devam eder. Antikor varlığına inflamatuar cevap olarak gelişen Arthus tipi reaksiyonlar seyrektir ve enjeksiyondan sonraki 4-6 saat içinde enjeksiyon yerinde ağrılı bir şişlik şeklinde ortaya çıkarlar. Anaflaksi, ürtiker gibi sistemik allerjik reaksiyonlar insülin kullanan hastalarda son derece seyrektir. Fakat olduğu zaman da yaşamı tehdit eder. Bunlar en çok geçmişte insülin kullanmış olan yatkın kişilerde insülin başlanmasından kısa süre sonra ortaya çıkar.
İnsüline karşı gelişen IgG bloke edici antikorlar insülini yüksek affiniteyle bağlarlar. Ve hücresel reseptörleri ile insülinin bağlanmasını önlerler. Buna immunolojik insülin rezistansı denir. Bu tip hastalarda insülin gereksinimi çok artabilir. Bu reaksiyon HLA-DR4 pozitif veya HLA-DR3 negatif olan kişilerde daha fazladır.
Artralji-myalji sendromu: İnsan insülini kullanan bazı hastalarda artralji, artrit, myalji ile birlikte sedimentasyon yüksekliği, anemi, hematüri saptanmıştır. Bu hastalarda insan insülini yerine hayvan insülini kullanılması tabloyu düzeltebilir.
Desensitizasyon
İnsülin tedavisinin, ağır insülin allerjisi gösteren kişilerde kesilmesi gereklidir. Bunlar için hızlı desensitizasyon programları geliştirilmiştir. Hastaların %90’dan fazlası bu protokollerle desensitize edilebilir. Son yıllarda insan insülini kullanımının %100’lere yaklaşması ile ağır allerjik reaksiyon sıklığı da %0’lara yaklaşmıştır.
Desensitizasyon programı:
1. Devamlı ağır lokal insülin sensitivitesi varsa, enjeksiyon tekniği, infeksiyon olasılığının değerlendirilmesi gerekir.
2. En az reaktif olan insülin preparatını seçmek için deri testi yapılır. Bu amaçla değişik insülinlerin (insan, sığır, domuz reguler insülinleri, NPH ve lente insülin) 1:1 fenol salinle veya steril insülin diluenti ile dilue edilip bunların 0.02 ml’si ve çinko sülfat (700 ug/ml) histamin fosfat (0.1 mg/ml) diluent intradermal olarak ayrı ayrı injekte edilir.
3. Reaksiyon 20. dakikada, 6 ve 24. saatlerde değerlendirilir. Endurasyon 1 cm’den fazla ise pozitif kabul edilir.
4. Çinko sülfata reaksiyon pozitifse düşük çinkolu veya çinkosuz preparatlar kullanılmalıdır. NPH’a reaksiyon pozitifse protaminsiz preparatlar tercih edilmelidir. Eğer hepsinde pozitif reaksiyon varsa en az reaktif olan insülin preparatı ile desensitizasyon yapılır.
5. Desensitizasyonda küçük dozlar ve multipl enjeksiyon yerleri tercih edilir. Enjeksiyon yerleri sık olarak değiştirilerek devamlı subkütan enjeksiyon yapılabilir. Her 1 ünit insüline 1 µg deksametazon veya sistemik antihistaminikler uygulanmalıdır.
İNSÜLİN TEDAVİ PROTOKOLLERİ
İnsülinin kullanılımında gerek tip 1, gerekse tip 2 diabetiklerde çeşitli protokoller önerilmiştir. İnsülin tip 2 diabetik hastalarda oral hipoglisemiklerle kombine edilerek kullanılabilir. Sulfonilürealara sekonder direnç gelişmiş tip 2 diabetiklerde günde tek doz orta etkili insülinle birlikte sulfonilüreanın kombine kullanılması şeklindeki protokolde, insülin tek doz olarak sıklıkla yatma zamanında yapılmaktadır. Bunun tam tersi sabah orta etkili insülin ve gün boyu sulfonilürea kullanımı bir diğer protokol olarak alınmıştır. Tek doz insülin-sulfonilürea kombinasyonunun etkili olduğunu veya olmadığını gösteren çalışmalar vardır. Özellikle obez tip 2 diabetiklerde tek başına insülin yerine insülin-biguanide veya insülin-acarbose kombinasyonları kullanılabilir. Tek doz insülin kullanımı tip 1 diabetikler için uygun değildir.
Gerek tip 1, gerekse insülin kullanımının gerekli olduğu tip 2 diabetik hastalarda en sık kullanılan insülin protokolu “konvansiyonel insülin tedavisi” denilen ikili insülin kullanımıdır. Bu protokolde sabah kahvaltı öncesi ve akşam yemekten önce olmak üzere iki kez kısa ve orta etkili insülin kombinasyonu kullanılır. Bu insülin tedavisindeki insülinin etkinlik süreleri Şekil 1’de gösterilmiştir. Yetişkin bir diabetiğin günlük insülin gereksinimi 0.5-1.2 ünite/kg arasında değişebilir. Bu tedavi protokolünde günlük dozun 2/3’ü sabah, 1/3’ü akşam verilir. Herbir öğündeki dozun da genelde 2/3’ü orta etkili, 1/3’ü kısa etkili şeklinde hesaplanır. Fakat bu kural değildir. Seyrek de olsa 1/1 oranında veya daha değişik oranlarda kısa ve orta etkili insülin gereksinimi olan hastalar vardır. Halen bu tür kombine edilmiş hazır insülin preparatları vardır.
Hangi insülin protokolü kullanılırsa kullanılsın doz ayarlamasına karar verirken, günlük plazma glukoz profilini göstermek amacıyla günde en az 4-6 kez hastanın plazma glukozunu ölçmek gerekir. Bu ölçümler hem açlık, hem de 2. saat postprandial glukoz düzeylerini gösterecek şekilde seçilmelidir. Bu tip insülin tedavisi ile genellikle orta derecede bir glisemik kontrol sağlamak mümkündür.
Bu tedavi protokolünde bazı durumlarda modifikasyonlar yapmak gerekir. Bazı hastalarda sabah açlığının devamlı yüksek seyretmesi dikkat çekebilir. Bu yüksekliğin 3 ana nedeni olabilir. Birincisi akşam yapılan orta etkili insülin dozunun fazla olması nedeniyle gece oluşan hipoglisemiye cevap olarak hipergliseminin ortaya çıkmasıdır (Somoggy etkisi). Bu durumda yapılacak olan gece plazma glukoz değerlerinde düşmeyi saptamak ve akşam yapılan orta etkili insülin dozunu azaltmaktır. Bir diğer neden gece boyu ölçülen kan glukoz değerlerinin yüksek seyretmesi, yani akşam yapılan dozun yetersizliğidir. Bu durumda da akşam insülin dozunu artırmak gerekir. Üçüncü bir neden ise sabaha karşı yükselen büyüme hormonunun etkisiyle kan glukoz seviyesinin sabahın erken saatlerinde yüksek olmasıdır (Down fenomeni). Bu tip açlık hiperglisemi durumunda ilk yapılacak şey, akşamki orta etkili insülin dozunun artırılmasıdır. Fakat bu her zaman yeterli olmayabilir. O zaman yapılacak olan orta etkili insülin enjeksiyon zamanının biraz daha geç saatlere kaydırılarak insülinin sabah erken saatlerde daha fazla etkin olmasını sağlamaktır. Bu şekilde hasta 3 kez insülin enjeksiyonu yapacaktır. Sabah kahvaltı öncesi kısa-orta etkili insülin karışımı, akşam yemek öncesi kısa etkili insülin ve gece orta etkili insülin enjeksiyonu (Şekil 2).
Yoğun İnsülin Tedavisi
Son yıllarda diabetik komplikasyonların gelişiminde metabolik kontrolün çok önemli olduğunun gösterilmesiyle hastalarda çok sıkı bir glisemik kontrolun sağlanması gündeme gelmiştir. Bu amaçla fizyolojik insülin salınımınına en yakın bir insülin protokolünün uygulanması gerekmektedir. İntensif veya yoğun insülin tedavisi dediğimiz bu protokolde, sık insülin enjeksiyonları ile normal salınıma benzer bir kan insülin seviyesi taklit edilmeğe çalışılmaktadır. Amaç açlık kan glukozlarının 60-90 mg/dl, postprandial kan glukozunun ise 120 mg/dl altında tutulmasıdır. İntensif insülin tedavisinde her yemekten önce kısa etkili insülin enjekte edilerek postprandial hiperglisemiler engellenir. Gün boyu diabetik olamayan kişideki bazal insülin düzeyi ise gece yapılan orta veya uzun etkili insülinle sağlanmağa çalışılır. Bu tedavi protokolu insülin infüzyon pompaları kullanılarak da uygulanabilir. Hastanın kan glukozlarının daha sıkı takip edilmesi ve gün içindeki glisemik varyasyonlara göre, hastanın aktivitesine ve alınan gıdaya göre dozun her öğün hesaplanması gerekir. Bazı durumlarda bazal insülin gereksinimini sağlamak için tek başına yapılan gece dozu yeterli olmayabilir. O zaman ya sabah kahvaltı öncesi kısa etkili insüline ek olarak küçük doz orta etkili insülinin eklenmesi veya geceki orta etkili insülinin yerine uzun etkili insülin kullanılması daha uygun bir bazal insülin seviyesi sağlayabilir (Şekil 3). İntensif tedavide günlük insülin dozunun %25-40 kadarı bazal gereksinimi karşılamak için orta etkili insülin şeklinde verilir. Geri kalan doz ise 3 yemek öncesine bölünerek kısa etkili olarak verilir. Takip için insülin düzeylerini saptamada bazı algoritmler tariflenmiştir. Bunlardan sık kullanılan bir tanesi bir önceki günün insülin seviyeleri göz önüne alınarak yapılan düzenlemedir. Bu algoritmde yatma zamanı yapılan orta etkili insülin dozu üst üste 2 sabahki kan glukoz değerinin 90 mg/dl üstünde veya 60 mg/dl altında olması durumunda değiştirilir. Glukoz seviyesi yüksekse insülin dozu 2 ünite artırılır, düşükse 2 ünite azaltılır. Yemek öncesi yapılan regüler insülin dozu ayarlamalarında kan glukozu 60-90 mg/dl ise önceki günkü aynı saatteki doz aynen yapılır, 90-120 mg/dl ise 1 ünite, 120-150 mg/dl ise 2 ünite, 150-180 mg/dl ise 3 ünite, 180-210 mg/dl ise 4 ünite, 210-240 mg/dl ise 5 ünite, daha yüksek seviyelerde ise 6 ünite bir önceki günkü doz artırılarak yapılır. Yemek öncesi glukoz düzeyi 60 mg/dl’den düşükse o zaman doz 2 ünite azaltılır. Fakat her hasta için bu protokolun uygulanabilirliği tartışmalıdır ve çoğu kez bu dozlardan modifikasyonlar yapılması gerekir.
İntensif tedavi için en uygun yöntem şüphesiz ki infüzyon pompalarının kullanılmasıdır. Bu pompalarla 24 saat boyunca bazal insülin düzeyini sağlamak için kısa etkili insülin infüzyonu ve yemekle ilgili insülinemeyi sağlamak içinde her yemek öncesi bolus kısa etkili insülinler verilir (Şekil 4). Bu cihazların kullanımı basittir. Bir kateter ve ucunda iğne vardır. İğne transkütan olarak genellikle karın cildine yerleştirilir. İğne ve kateter genellikle 2-3 günde bir değiştirilmelidir. İnsülin infüzyon pompasında kullanılacak insülinin katetere yapışma olasılığını en aza indirmek gerekir. Bunun için en uygun preparatlar “buffered” regular insülin preparatlarıdır.
Yoğun insülin tedavisinin yararları: Hastaya daha esnek bir yaşam sağlar. Yemek zamanları, diyet ve eksersizine göre hasta insülin dozlarını ayarlayabilir. Glisemik kontrolun düzelmesi hastayı cesaretlendirir. Diabete bağlı komplikasyonların ortaya çıkması geciktirilebilir. Var olan komplikasyonların ilerlemesi durdurulabilir. Bu tip tedavi gebelikte, böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda, ve yeni tanı almış tip 1 diabetiklerde en uygun tedavi protokoludur. Gebelikte yoğun insülin tedavisinin sağladığı iyi metabolik kontrol fetusu hipergliseminin neden olacağı anomalilerden korur, mortalite riskini azaltır. Transplante böbrek doğal böbreğe göre hiperglisemiye daha fazla duyarlıdır. Böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda iyi bir metabolik kontrol, transplant böbreğin yaşam süresini uzatır. Yeni tanı almış tip 1 diabetiklerde yoğun insülin tedavisi ile pankreasta sağlam kalmış beta hücre kitlesini fonksiyonsuz bırakarak otoimmünitenin neden olduğu harabiyetten korumak mümkündür. Bu şekilde hastaların bir kısmında remisyon sağlamak mümkün olmaktadır.
Yoğun insülin tedavisinin sakıncaları: Bu tedavi pahalıdır. Günlük kan glukoz profilinin takibini gerektirir. Hasta çok sayıda enjeksiyon yapmak zorundadır. Hipoglisemiye yakın sınırlarda tutulan kan glukozu nedeniyle hipoglisemi riski artmaktadır. Hiperinsülinemiye bağlı olarak bu hastalar daha fazla kilo alabilirler. Bu tedaviyi yürütecek hastanın iyi seçilmesi gerekir. İyi eğitilmemiş, psikiyatrik problemleri olan yada ağır komplikasyonları bulunan diabetiklerde bu tedavi hastaya faydadan çok zarar getirir. Yoğun insülin tedavisinin tip 2 diabetiklerdeki etkinliği, yararları kesin olarak ortaya konmamıştır. Ancak özel durumlarda (gebelik gibi) uygulanması gerekir.
İnsülin Tedavisinde Kullanılan Yeni Cihazlar
Kalemler: Kalem şeklindeki aletler kullanılım kolaylığından dolayı son yıllarda insülin enjektörlerinin yerini almaktadır. Halen Novo Nordisk’in çıkardığı Novopen ve Becton-Dickinson’un geliştirdiği BD pen ülkemizde de kullanılmaktadır. Bu kalemler için kullanılan insülinler ml’de 100 ünite insülin kapsarlar. Halbuki Türkiye’de ki diğer insülin preparatları ml’de 40 ünite insülin kapsamaktadır. Tüm ülkelerde giderek bir standardizasyona gidilmekte ve çok düşük konsantrasyondaki 40 ünitelik bu insülinler yerlerini 100 ünitelik insülinlere bırakmaktadır. Çok daha konsantre olan 500 ünitelik insülin preparatları ülkemizde yoktur. Bu konsantre insülinler sıklıkla ağır insülin rezistansı olan vakalarda tercih edilmektedir. Kalem insülin için kullanılan insülin kartuşları 1.5 ml’liktir ve bu doz genellikle hastanın 3-5 günlük kullanılımına göre düzenlenmiştir. Kullanılan kartuşlar orta etkili veya sadece kısa etkili insülin kapsamaları dışında değişik oranlarda kısa-orta etkili insülin kombinasyonları kapsayacak şekilde de hazırlanmıştır. Bu aletlerin en önemli avantajı kullanım kolaylığıdır.
İnsülin infüzyon pompaları: Bu cihazlar 1980’lerin başlarından beri kullanılmaktadır. Özellikle iyi kontrol sağlanamayan brittle diabetiklerde daha iyi bir metabolik kontrol sağlamak için kullanılmışlardır. Günümüzde ise yoğun insülin tedavi indikasyonu olan durumlarda iyi bir yöntem olarak dikkat çekmektedir. Teknoloji hızla ilerlerken insülin infüzyon pompaları da daha kullanışlı hale gelmektedir. Özellikle kateter ve iğne ile ilgili gelişmeler yüz güldürücüdür. Fakat bu cihazları kullanan kişilerde kateterin uzun süre kalmasına bağlı olarak infeksiyon riski artmaktadır. Kateter ve iğnede farkedilemeyen bir tıkanıklık hastanın ağır hiperglisemiye girmesine hatta ketonemiye neden olabilir.
İmplante edilen insülin infüzyon pompaları: Bu cihazlarda implantasyonla diğer insülin infüzyon cihazlarındaki eksternalizasyonla ilgili problemler ortadan kaldırılmış olmaktadır. Bu cihazda kullanılacak insülinin çok uzun süre stabil kalması gerekmektedir. Bu cihazlar için 1990’lı yıllarda 400 ünite/ml kapsayan surfaktan material içeren insülinler geliştirilmiştir. Bu cihazlarla yapılan çalışmalar azdır. Yakın gelecekte gerek kullanılan insülinle, gerekse önceden programlanabilen bu cihazlarla ilgili çok fazla teknik gelişme sağlanacağı ümit edilmektedir. Bu cihazlar yapay pankreas çalışmaları için ilk adımı teşkil etmektedir.
İNSÜLİN ANALOGLARI
İnsülin teknolojisi çalışmaları son 10 yılda insülinin emilim hızını artırmak amacına ve daha kısa sürede etkili olan insülinlerle daha uzun etkili insülinler üzerinde yoğunlaşmıştır. Halen kullandığımız reguler insülinde insülin molekülleri dimerler yaparak bir çinko etrafında heksamerler yapmış şekilde bulunurlar. Halbuki insülinin emilimi için monomer veya dimer formunda bulunması gerekir. İnsülin heksamerleri emilmeden önce cilt altında disosiye olurlar. Solusyonda monomerik formda kalan insülin molekülleri ile ilgili çalışmalar ümit vermiştir. İşte insülin analogları bu yoğun çalışmaların ürünleridir. İnsülin analogları fonksiyon olarak insüline benzer etkili, insülin reseptörüne bağlanabilen ve amino asit zinciri farklılıklar gösteren moleküllerdir. Şimdiye dek değişik insülin analogları geliştirilmiştir. Fakat bunların önemli bir kısmı insülin reseptör için düşük affinite ve karsinogenetik etki gösterdiklerinden klinik kullanıma girememişlerdir. Kısa etkili insülin analogları için halen rutin kullanımda olan tek ürün lispro insülindir. Özellikle yoğun insülin tedavi protokolunde, infüzyon pompalarında ve iyi metabolik kontrol sağlanamamış hastaların tedavisinde kullanılmaktadır.
İnsülinin B zincirinin 29. amino asiti lizin ile 28. amino asiti proline IGF-1’ de terstir. Buradan gidilerek Lys 28, Pro 29 insan insülin analogu geliştirilmiştir. Lispro da molekülün biyolojik aktivitesi farklı değildir. Çünkü insülinin karboksil ucu insülinin reseptöre bağlanmasında direkt bir etkiye sahip değildir. Lispro, reguler insülin etkisine eşit bir aktiviteye sahiptir. Lispro, insüline göre IGF-1 reseptörüne bağlanmada %50-60 daha fazla aktiviteye sahiptir. Fakat epitelial hücrenin çoğalması üzerinde aşikar bir etkisi görülmemiştir.
Lispro cilt altı kullanıldıktan sonra çok kısa bir zamanda etkisini gösterir. Bu süre 15 dakika kadar kısadır. Bu nedenle hemen yemek öncesi yapımında önemli bir sakınca yoktur. En yüksek konsantrasyonuna 60-90 dakikada ulaşır, etki süresi 4-5 saat kadardır. Lisprodan sonraki insülin konsantrasyonu reguler insüline göre daha fazladır.
Hem tip 1, hem de tip 2 diabetiklerde yapılan çalışmalar özellikle 2. saat postprandial hipergliseminin lispro ile kontrolunun daha uygun olduğunu göstermiştir. Lispro ve reguler insülin kullanan hastalar arasında hipoglisemi sıklığında farklılık saptanmamıştır. Lispro insülin enjeksiyon yerlerinin değişmesiylede önemli bir etki farklılığı göstermemektedir. Bu yararları yanı sıra lispro insülin maliyetinin reguler insülinden çok fazla olduğu unutulmamalıdır.
Uzun etkili insülin analogları: Bazal insülin gereksinimini sağlamak için daha uzun etkili insülin preparatlarına gereksinim vardır. Bunu sağlamak için ilk akla gelen proinsülin kullanımı olmuştur. Rekombinant teknikle insan proinsülini yapımından sonraki klinik çalışmalar proinsülinin NPH insüline benzer bir etki profiline sahip olduğunu göstermiştir. Fakat proinsülinden beklenilen hepatik glukoz yapımını azaltıcı etki beklenildiği kadar fazla değildir. Bir de buna proinsülin kullanımı ile akut myokard infarktüs riskinde artış olduğunun gösterilmesi proinsülinin klinik kullanılımının kesilmesine neden olmuştur.
İnsülin etkisini uzatmak için daha stabil insülin heksamerleri yapmak alternatif bir yol olabilir. Bu amaçla insülin heksamer yapısındaki çinko yerine kobaltın geçirilmesi planlanmıştır. Kobaltlı insülin heksamerleri aköz solusyonlarda solubldır. Cilt altı enjeksiyondan sonra dokularda presipite olmazlar. Enjeksiyondan sonra elde edilen en yüksek insülin seviyeleri NPH insüline göre 10 katı daha fazladır. Ön çalışmalar genelde kobaltlı insülinin etki profilinin NPH’a benzer olduğunu göstermektedir. Bu konudaki çalışmalar halen devam ettiğinden klinikte kullanılabilecek uzun etkili bir insülin analoğu yoktur.
Sonuç olarak insülinin keşfinden beri diabetin tedavisinde çok önemli düzelmeler olmuştur. Amaç en uygun ilaç veya ilaçlarla en iyi metabolik kontrolü basit bir yöntemle kullanılabilir hale getirmektir. Önümüzdeki yıllarda bu konuda çok hızlı ilerlemelerin kaydedileceğine inanılmaktadır. Bunların sonucunda diabetik hastaların kan glukoz kontrolu kadar hayat kaliteleri de düzelecektir.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ:
Prof. Dr. Miyase BAYRAKTAR
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
Endokrinoloji Bilim Dalı, ANKARA