Familyal
Homozigot Hiperkolesterolemi Tip IIA:
Olgu Sunumu ve Literatürün Gözden Geçirilmesi
Bekir ÇAKIR, Arif YÖNEM, Ömer AZAL, Mustafa KUTLU, İ. Çağlayan ÖZDEMiR
Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, ANKARA
ÖZET
Homozigot ailevi familyal hiperkolesterolemi nadir bir hastalıktır. Temel patoloji LDL reseptör defekti veya yokluğudur. Plazmada aşırı miktarda LDL birikimi ortaya çıkmakta ve ölümcül koroner arter patolojileri ile sonuçlanmaktadır. Diz, dirsek ve aşil tendonundaki sarımtırak ksantomlar nedeni ile başvuran 21 yaşındaki erkek hastada yapılan rutin tetkiklerinde total kolesterol 830 mg/dl ve LDL kolesterol 782 mg/dl olarak tesbit edilmesi üzerine aile taraması yapıldı. Anne, baba, 3 erkek kardeş ve vakanın kızında total kolesterol değerleri 239-426 mg/dl arasında; LDL kolesterol ise 178-352 mg/dl arsında değişiyordu. Vakanın EKG’sinde yaygın anterior iskemi bulunması üzerine yapılan koroner anjiografide sol ana koroner arterin tamamen tıkalı, diğer koroner arterlerin ise büyük ölçüde daralmış olduğu görüldü. Vakanın 23 yaşındaki kız kardeşinin miyokard enfarktüsünden vefat ettiği öğrenildi. Aile anamnezi olması, total kolesterolun 400 mg/dl üzerinde bulunması ve ksantomları ile vakamız homozigot, diğer aile üyeleri ise heterozigot ailevi familyal hiperkolesterolemi olarak kabul edildi. Hastaya diyet, statin ve resin grubu; aileye diyet ve statin grubu antilipidemik tedavi başlanıldı. Nadir görülen bir hastalık olması nedeni ile vakayı ve aileyi sunmayı uygun gördük.
Anahtar Kelimeler: Familiyal hiperkolesterolemi, homozigot, heterozigot
SUMMARY
Familial Homozygous Hypercholesterolemia TypIIA: Case Report and Review of the Litherature
Homozygous familial hypercholesterolemia is a rare disease. Basic pathology is absence or deficiency of LDL receptors. Excess accumulation of LDL in plasma occurs and results in lethal coronary artery pathologies. Twentyone years-old male patient applied with yellowish xanthomas over knees, elbows and achilles tendons. Routine biochemical investigations revealed a total cholesterol level of 830 mg/dl and LDL cholesterol level of 782 mg/dl. Biochemical investigation of other family members revealed total cholesterol values between 239-426 mg/dl and LDL cholesterol values between 178-352 mg/dl in mother, father, 3 brothers and daughter of patients. Coronary angiography was performed due to presence of diffuse anterior ischemia in ECG. Left main coronary artery was completely occluded and other coronaries were significantly narrowed. Sister of patient had died of myocardial infarct at 23 years of age. The patient was considered as homozygous familial hypercholesterolemia due to presence of family history, total cholesterol levels above 400 mg/dl, and xanthomas, and other family members were considered as heterozygous. Proper diet and statin and resin group antilipidemic drugs were prescribed to patient and statin group antilipidemic drugs were prescribed to other family members. We considered worthful to present the case and family since was a rare disease.
Key Words: Familial hypercholesterolemia, homozygous, heterozygous
GİRİŞ
Ateroskleroz, özellikle gelişmiş ülkeler başta olmak üzere, bütün dünyada en önemli mortalite ve morbidite nedenidir. Aterosklerozun etyopatogenezinde bir çok faktörün yanısıra, kolesterol metabolizmasındaki bozuklukların önemli rolü vardır. Düşük dansiteli kolesterol (LDL) düzeyinde artış ve yüksek dansiteli kolesterol (HDL) düzeyinde azalmanın koroner kalp hastalığı için bağımsız birer risk faktörü olduğu bilinmektedir.
Primer hiperkolesterolemi, sekonder nedenler olmaksızın, LDL veya daha nadiren HDL’deki artış sonucu gelişen ve ağırlıklı olarak hiperkolesterolemiye neden olan tüm hastalıkları kapsar. Bunlar içinde familyal hiperkolesterolemi (FH), LDL reseptöründeki bir defekte veya bu reseptörün yokluğuna bağlı olarak, kolesterolden zengin LDL’nin yetersiz katabolizması sonucu, plazmada aşırı miktarda LDL birikimi ile karakterizedir (1,2). Homozigot FH çok nadir görülür, kan kolesterol düzeyi aşırı artmıştır, prematür koroner hastalıklara ve erken yaşta miyokard infarktüsünden ölümlere neden olur (3). Bu yazımızda nadir görülen bir FH olgusu sunup, konuyla ilgili literatür bilgilerini aktaracağız.
OLGU
Olgu 21 yaşında erkek hasta çocukluğundan beri vücudununun bazı yerlerinde sarımsı renkte şişkinliklerden dolayı kliniğimize başvurdu. Soygeçmişinin incelenmesinde, olgunun 1 kızkardeşinin 23 yaşında miyokard infarktüsünden ölmüş olduğu belirlendi. Olgudaki yakınmalar halen yaşamakta olan anne-babasında, 3 kardeşinde ve olgunun 4 yaşındaki çocuğunda mevcut değildi. Hastanın yapılan fizik muayenesinde genel vücut yapısında yaşıtlarına oranla geri olduğu gözlendi. Ayakta boyu 152 cm, vücut ağırlığı 48 kg idi. Arteryel kan basıncı ve kalp atım sayısı normal sınırlarda idi. Oskültasyonda mitral ve aortik odaklarda 2/6 dereceden sistolik üfürüm vardı. Her iki göz kapağı medialinde simetrik yerleşimli tipik ksantelazma mevcuttu. Yine, bilateral yerleşimli olarak, her iki metakarpofalangeal eklem dorsalinde, el bileğinde, dirsek dorsalinde, diz anteriorunda, ayak bileği posteriorunda ve Aşil tendonu içinde yerleşmiş, değişik boyutlarda, sarımsı-kirli beyaz renkte, çok sayıda ksantomlar bulunuyordu. Hastanın 3 kardeşi, bir çocuğu ile anne-babasında ksantoma, ksantelazma ve arkus kornea bulunmuyordu.
Hastadan ve birinci derece yakınlarından aç karna alınan kandan total kolesterol, LDL-K, HDL-K, VLDL-K, trigliserid, lipoprotein (a) [Lp(a)], apoprotein B ve lipid elektroforezi tetkikleri yapıldı. Olgunun total kolesterolü 830 mg/dl (normali: 125-200 mg/dl), LDL kolesterolü 782 mg/dl (normali: 60-130 mg/dl), HDL kolesterolü 28 mg/dl (normali:>35 mg/dl), VLDL kolesterolü 13 mg/dl (normali:10-40 mg/dl), trigliserid düzeyi 63 mg/dl (normali: 50-115 mg/dl), apo B düzeyi 504 mg/dl (normali:40-120 mg/dl), Lp(a) düzeyi 7 mg/dl (normali:<30 mg/dl) bulundu. Olgunun lipid elektroforezinde beta lipoprotein %89 (normali %32-58), prebeta lipoprotein %2.9 (%9-37) ve alfa lipoprotein %7.4 (%10-37) bulundu. Olgunun istirahat elektrokardiyografisinde (EKG) yaygın anterior iskemi bulguları mevcuttu. Koroner anjiyografisinde, sol ana koroner arterin tamamen tıkalı, diğer koroner arterlerin ise büyük ölçüde daralmış olduğu gözlendi. Olgunun ekokardiyografik incelemesinde 2/6 dereceden mitral ve aort yetmezliği tesbit edildi. Olgunun babasında iskemik kalp hastalığı, klinik ve elektrokardiyografik olarak yaklaşık 10 yıldan beri bulunmakta idi. Buna karşılık 3 kardeşi ve annesinde iskemik kalp hastalığı lehinde klinik bulgular yoktu ve EKG normal idi. Ancak, koroner anjiyografileri yapılamadığı için, bunların koroner arterlerinde aterosklerotik bir lezyon olup olmadığını tesbit edemedik.
Burada öncelikli olarak sunulan olgu ve 23 yaşında ölmüş olan kız kardeşinin (büyük olasılıkla) homozigot FH olduğu, buna karşılık ailenin diğer üyelerinin (3 kardeş, 1 çocuk ve anne-baba) tendon ksantomalarının olmadığı ve total kolesterol düzeylerinin 400 mg/dl’den (ortalama ) az olmasına dayanarak heterozigot FH olabileceği görüşündeyiz.
Olgu ve birinci derece yakınlarına ait klinik ve laboratuvar özellikleri Tablo 2’de topluca gösterilmiştir. Olgunun ksantomaları Resim 1, Resim 2, Resim 3, Resim 4, Resim 5,’de ve koroner anjiyografisi Resim 6’da görülmektedir.
TARTIŞMA
FH, otozomal dominant geçişli bir hastalıktır. Heterozigot ve homozigot formları vardır. Heterozigot FH’nin prevalansının %0.2 dolayında, buna karşılık homozigot olguların prevalansının %0.001 olduğu bildirilmiştir (4). İlk defa Brown ve Goldstein, FH’li olgularda karaciğerdeki LDL reseptörlerinin kusurlu olduğunu veya bu reseptörlerin bulunmadığını göstermişlerdir (5). FH’deki temel defekt 19. kromozomun kısa kolunda yerleşmiş olan LDL reseptörüyle ilgilidir. Bu defektler sonucu LDL reseptörlerinin sayısında azalma veya total yokluk ya da alternatif olarak, kusurlu reseptör yapımı söz konusudur. LDL reseptörlerinin sentezini, hücre içi taşınmasını, hücre yüzeyine bağlanma ve internalizasyonunu, kaplanmış çukurcuk (coated pits) oluşumunu veya reseptörlerin yeniden kullanımını (recycling) kapsayan, 5 grup LDL reseptör defekti bildirilmiştir (6). Günümüzde LDL reseptör geniyle ilgili 200’den fazla mutasyon bildirilmiştir (4,7). LDL reseptörünü kodlayan gendeki bir bozukluk, LDL partiküllerinin plazmadan temizlenmesinde anormallik, ağır hiperkolesterolemi, ksantomalar ve prematür koroner arter hastalığıyla sonuçlanmaktadır (6).
Heterozigot FH’li olgularda klinik tablo homozigotlara oranla daha hafiftir ve tanı ateroskleroza bağlı komplikasyonlar gelişmeden önce genellikle konulamaz. Bundan dolayı, erken tanı için FH tanısı konan olguların kardeşleri ve çocukları mutlaka hiperkolesterolemi yönünden araştırılmalıdır. Hiperkolesterolemiyle beraber korneal arkus, ksantalezma ve tendon ksantomaları görülür. Tendon ksantomalarının görülme sıklığı yaş ile ilişkili olup, 20 yaşın altındakilerde %7, erişkinlerde ise %75 oranında bulunur (8). Tendon ksantomaları görülmeyen olgularda bulunmayan olgularda erken ateroskleroza rastlanılmamaktadır (9). Tedavi edilmeyen olguların %50’sinde 50 yaşından önce koroner arter hastalığı geliştiği bildirilmiştir (10). Heterozigot FH’li olguların tedavisi genellikle iyi sonuç vericidir. Tedavide diyetle beraber hipolipidemik ilaçlar, tek veya kombine olarak, kullanılır.
Homozigot FH’li olgularda başlıca belirtiler doğumdan itibaren başlayan ileri derecede hiperkolesterolemi, korneal arkus, planar, tüberoz ve tendon ksantomaları ve genç yaşta ölümlere neden olan erken ve yaygın aterosklerozistir. LDL reseptör negatif olguların %60’ında 10 yaşından önce ateroskleroz gelişmekte, %26’sı da bu nedenle 25 yaşından önce ölmektedir. Buna karşılık reseptör defektli olgularda 10 yaşından önce ateroskleroz görülmemektedir ve 25 yaşından önce ölüm oranı %4 dolayındadır (1). Bu olgularda koroner arter tutulumunun önceden sanıldığından daha fazla olduğu ileri sürülmektedir. Hatta, koroner anjiyografide koroner arterler normal bulunsa bile, intravasküler ultrasonografi ile koroner plakların görülebileceği bildirilmiştir (11). Bu çalışmalara göre, koroner arter lezyonlarının yaygınlığı HDL kolesterol düzeyi ile ters, total/HDL kolesterol oranı ile doğru orantılı bulunmuştur.
Homozigot olgularda tipik kolesterol düzeyleri 400-1200 mg/dl arasındadır ve bu değerler heterozigot olgulardaki kolesterol düzeylerinin yaklaşık 2 katıdır. Bu hastalarda HDL kolesterol düzeyleri genellikle düşüktür ve başka bir genetik defekt veya predispozan durum bulunmadıkça trigliserid düzeyleri normaldir (12). FH’li (heterozigot) bir olgunun birinci derece bir yakınında aynı tablonun bulunma olasılığı %50 olduğundan, bunlarda kolesterol taraması için kriterlerin farklı olması gerektiği ileri sürülmüştür (13). Buna göre, toplum genelinde kolesterol düzeyi 310 mg/dL’den fazla olanlarda FH görülme sıklığı sadece %4 iken, eğer bu düzeyi geçen bir kolesterol FH’li bir hatanın birinci derece bir yakınına aitse, bu kimsenin de FH olma olasılığı %95 dolayındadır. Aşağıdaki tabloda (Tablo 1) heteozigot FH tanısının doğru konulabilmesinde önerilen total kolesterol düzeylerinin değerleri görülmektedir (13). Olgumuzun total ve HDL kolesterol düzeyleri homozigot FH için tipik sayılan düzeylerde iken, birinci derece yakınlarının aynı değerleri heterozigot FH lehine olacak seviyelerde idi.
Lp(a) artışının koroner arter hastalığı riskini artırdığı bilinmektedir. FH’li olgularda koroner arter hastalığının oluşmasında LDL kolesterol fazlalığı yanısıra Lp(a) artışının da rolü olabileceği bildirilmiştir (14). Ancak, bazı çalışmalarda FH’li olgularda Lp(a) düzeyinin artışının daha ağır bir FH fenotipine neden olduğu bildirilirken, diğer bazı çalışmalarda bu desteklenmemiştir (15,16). Bizim olgumuzda Lp(a) düzeyi düşük olmasına rağmen koroner damarlarda yaygın ve ciddi derecede tıkanıklık ve daralmalar mevcuttu ve bu durum Lp(a) yüksekliği ile koroner lezyonların şiddetinin korelasyon göstermeyeceği görüşünü desteklemekte idi. Ancak, bu konuda daha sağlıklı bir görüş bildirebilmek için olgu sayısı fazla olan gözlemler gereklidir.
Apolipoprotein B-100, LDL kolesterolün karaciğerdeki reseptörüyle etkileşmesinde önemli rol oynar. Apo B-100’ü kodlayan gendeki defektlere bağlı olarak familyal defektif apo B-100 tablosu ortaya çıkar (17). Bu tabloda LDL reseptörleri sayı ve fonksiyon açısından normal olmasına rağmen, apo B-100’ün ligandla gereken bağlantıyı yapamaması nedeniyle LDL klerensinde gecikmeye neden olur. Kolesterol düzeyi normal veya hafif-orta derecede hiperkolesterolemi görülebilir, plazma trigliserid düzeyleri genellikle yüksektir (4). Familyal apo B defektinde fenotipik tablo bazen heterozigot FH’ye benzer isede, onun kadar ağır değildir ve tendon ksantomaları pek görülmez (1). Olgumuzda apo-B düzeyleri yüksek, klinik tablo oldukça ciddi ve çok sayıda tendon ksantomaları bulunduğundan, familyal apo-B defekti lehine yorumlanabilecek özelliklere sahip değildi.
Homozigot FH’nin major klinik bulgularından biri karakteristik tendon ksantomalarıdır, görülme sıklığı yaşla beraber artar ve 30 yaşına ulaşan hemen her olguda bulunur (1). Tendon ksantomaları en çok Aşil tendonunda, metakarpophalangial eklemlerin, diz ve dirseğin ekstensör yüzeylerinde yerleşim gösterir. Bu ksantomalar interstisyel dokuda makrofajlarda LDL kökenli kolesterol depolanmasıyla oluşur. Tendon ksantomaları FH için tanısal değer taşırken, arkus kornea ve ksantelezmanın bu açıdan önemi yoktur; bunlar lipid düzeyleri normal kimselerde de görülebilir (1,18). Bizim olgumuzda homozigot FH için tipik kabul edilebilecek çok sayıda tendon ksantomaları ve iki taraflı ksantelezması mevcut ama arkus korneası bulunmamakta idi.
Erişkinlerde FH tanısı nisbeten kolaydır. Ancak bu hastalıktaki artmış koroner hastalık riski nedeniyle erken tanı ve tedavi önemlidir. FH ayırıcı tanısında familial disbetalipoproteinemi tip III, serebrotendinöz ksantomatozis, familyal fitosterolemi, primer bilier siroz, normolipemik aşırı apo-B yapımı ve analfalipoproteinemik AI eksikliği gibi tablolar yer almaktadır (19-23). Klinik belirtiler ve aile öyküsünün şüpheli olduğu veya bulunmadığı durumlarda, plazma kolesterol düzeylerinin tanısal olmadığı durumlarda, birden fazla lipid defektinin bulunduğu durumlarda veya klinik fenotip olarak FH’yi taklit eden durumlarda tanı için moleküler yöntemlere başvurulmalıdır. Ancak bu yöntemler sınırlı sayıda merkezlerde yapılabilmektedir. Bundan dolayı, a) yüksek LDL düzeyi, b) tendon ksantomları ve c) ailede 50 yaşından önce koroner arter hastalığı öyküsü olanlarda FH tanısı konulabileceği bildirilmiştir (1).
Homozigot FH tedavisi çok başarılı olmamaktadır. Tedavide statinler ve safra asidi bağlayıcı ajanlar genellikle kombine halde yüksek dozlarda kullanılabilir. Ancak bunların başarı oranı çok fazla olmadığından tedavide plazma aferezisi, karaciğer nakli ve gen tedavisi gibi yöntemler de denenmektedir (24-27).
Sonuç olarak, homozigot FH nadir görülen ve neden olduğu prematür koroner hastalıklarla erken yaşta ölümle sonuçlanan bir hastalıktır. Ancak, tanı konulmuş FH’li olguların özellikle birinci derece yakınlarının taranarak, erken tanı ve uygun tedavi yaklaşımlarıyla hastalarının yaşam süresini uzatmak mümkün olabilecektir.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ:
Dr. Bekir ÇAKIR
Gülhane Askeri Tıp Akademisi
Endokrinoloji ve Metabolizma
Hastalıkları Bilim Dalı,
Etlik, ANKARA