Familyal
Homozigot Hiperkolesterolemi Tip IIA:
Olgu Sunumu ve Literat?r?n G?zden Ge?irilmesi
Bekir ?AKIR, Arif Y?NEM, ?mer AZAL, Mustafa KUTLU, ?. ?a?layan ?ZDEMiR
G?lhane Askeri T?p Akademisi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastal?klar?? Bilim Dal?, ANKARA
?ZET
Homozigot ailevi familyal hiperkolesterolemi nadir bir hastal?kt?r. Temel patoloji LDL resept?r defekti veya yoklu?udur. Plazmada a??r? miktarda LDL birikimi ortaya ??kmakta ve ?l?mc?l koroner arter patolojileri ile sonu?lanmaktad?r. Diz, dirsek ve a?il tendonundaki sar?mt?rak ksantomlar nedeni ile ba?vuran 21 ya??ndaki erkek hastada yap?lan rutin tetkiklerinde total kolesterol 830 mg/dl ve LDL kolesterol 782 mg/dl?? olarak tesbit edilmesi ?zerine aile taramas? yap?ld?. Anne, baba, 3 erkek karde? ve vakan?n k?z?nda total kolesterol de?erleri 239-426 mg/dl aras?nda; LDL kolesterol ise 178-352 mg/dl ars?nda de?i?iyordu. Vakan?n EKG?sinde yayg?n anterior iskemi bulunmas? ?zerine yap?lan koroner anjiografide sol ana koroner arterin tamamen t?kal?, di?er koroner arterlerin ise b?y?k ?l??de daralm?? oldu?u g?r?ld?. Vakan?n 23 ya??ndaki k?z karde?inin miyokard enfarkt?s?nden vefat etti?i ??renildi. Aile anamnezi olmas?, total kolesterolun 400 mg/dl ?zerinde bulunmas? ve ksantomlar? ile vakam?z homozigot, di?er aile ?yeleri ise heterozigot ailevi familyal hiperkolesterolemi olarak kabul edildi. Hastaya diyet, statin ve resin grubu; aileye diyet ve statin grubu antilipidemik tedavi ba?lan?ld?. Nadir g?r?len bir hastal?k olmas? nedeni ile vakay? ve aileyi sunmay? uygun g?rd?k.
Anahtar Kelimeler: Familiyal hiperkolesterolemi, homozigot, heterozigot
SUMMARY
Familial Homozygous Hypercholesterolemia TypIIA: Case Report and Review of the Litherature
Homozygous familial hypercholesterolemia is a rare disease. Basic pathology is absence or deficiency of LDL receptors. Excess accumulation of LDL in plasma occurs and results in lethal coronary artery pathologies. Twentyone years-old male patient applied with yellowish xanthomas over knees, elbows and achilles tendons. Routine biochemical investigations revealed a total cholesterol level of 830 mg/dl and LDL cholesterol level of 782 mg/dl. Biochemical investigation of other family members revealed total cholesterol values between 239-426 mg/dl and LDL cholesterol values between 178-352 mg/dl in mother, father, 3 brothers and daughter of patients. Coronary angiography was performed due to presence of diffuse anterior ischemia in ECG. Left main coronary artery was completely occluded and other coronaries were significantly narrowed. Sister of patient had died of myocardial infarct at 23 years of age. The patient was considered as homozygous familial hypercholesterolemia due to presence of family history, total cholesterol levels above 400 mg/dl, and xanthomas, and other family members were considered as heterozygous. Proper diet and statin and resin group antilipidemic drugs were prescribed to patient and statin group antilipidemic drugs were prescribed to other family members. We considered worthful to present the case and family since was a rare disease.
Key Words: Familial hypercholesterolemia, homozygous, heterozygous
G?R??
Ateroskleroz, ?zellikle geli?mi? ?lkeler ba?ta olmak ?zere, b?t?n d?nyada en ?nemli mortalite ve morbidite nedenidir. Aterosklerozun etyopatogenezinde bir ?ok fakt?r?n yan?s?ra, kolesterol metabolizmas?ndaki bozukluklar?n ?nemli rol? vard?r. D???k dansiteli kolesterol (LDL) d?zeyinde art?? ve y?ksek dansiteli kolesterol (HDL) d?zeyinde azalman?n koroner kalp hastal??? i?in ba??ms?z birer risk fakt?r? oldu?u bilinmektedir.
Primer hiperkolesterolemi, sekonder nedenler olmaks?z?n, LDL veya daha nadiren HDL?deki art?? sonucu geli?en ve a??rl?kl? olarak hiperkolesterolemiye neden olan t?m hastal?klar? kapsar. Bunlar i?inde familyal hiperkolesterolemi (FH), LDL resept?r?ndeki bir defekte veya bu resept?r?n yoklu?una ba?l? olarak, kolesterolden zengin LDL?nin yetersiz katabolizmas? sonucu, plazmada a??r? miktarda LDL birikimi ile karakterizedir (1,2). Homozigot FH ?ok nadir g?r?l?r, kan kolesterol d?zeyi a??r? artm??t?r, premat?r koroner hastal?klara ve erken ya?ta miyokard infarkt?s?nden ?l?mlere neden olur (3). Bu yaz?m?zda nadir g?r?len bir FH olgusu sunup, konuyla ilgili literat?r bilgilerini aktaraca??z.
OLGU
Olgu 21 ya??nda erkek hasta ?ocuklu?undan beri v?cudununun baz? yerlerinde sar?ms? renkte ?i?kinliklerden dolay? klini?imize ba?vurdu. Soyge?mi?inin incelenmesinde, olgunun 1 k?zkarde?inin 23 ya??nda miyokard infarkt?s?nden ?lm?? oldu?u belirlendi. Olgudaki yak?nmalar halen ya?amakta olan anne-babas?nda, 3 karde?inde ve olgunun 4 ya??ndaki ?ocu?unda mevcut de?ildi. Hastan?n yap?lan fizik muayenesinde genel v?cut yap?s?nda ya??tlar?na oranla geri oldu?u g?zlendi. Ayakta boyu 152 cm, v?cut a??rl??? 48 kg idi. Arteryel kan bas?nc? ve kalp at?m say?s? normal s?n?rlarda idi. Osk?ltasyonda mitral ve aortik odaklarda 2/6 dereceden sistolik ?f?r?m vard?. Her iki g?z kapa?? medialinde simetrik yerle?imli tipik ksantelazma mevcuttu. Yine, bilateral yerle?imli olarak, her iki metakarpofalangeal eklem dorsalinde, el bile?inde, dirsek dorsalinde, diz anteriorunda, ayak bile?i posteriorunda ve A?il tendonu i?inde yerle?mi?, de?i?ik boyutlarda, sar?ms?-kirli beyaz renkte, ?ok say?da ksantomlar bulunuyordu. Hastan?n 3 karde?i, bir ?ocu?u ile anne-babas?nda ksantoma, ksantelazma ve arkus kornea bulunmuyordu.
Hastadan ve birinci derece yak?nlar?ndan a? karna al?nan kandan total kolesterol, LDL-K, HDL-K, VLDL-K, trigliserid, lipoprotein (a) [Lp(a)], apoprotein B ve lipid elektroforezi tetkikleri yap?ld?. Olgunun total kolesterol? 830 mg/dl (normali: 125-200 mg/dl), LDL kolesterol? 782 mg/dl (normali: 60-130 mg/dl), HDL kolesterol? 28 mg/dl (normali:>35 mg/dl), VLDL kolesterol? 13 mg/dl (normali:10-40 mg/dl), trigliserid d?zeyi 63 mg/dl (normali: 50-115 mg/dl), apo B d?zeyi 504 mg/dl (normali:40-120 mg/dl), Lp(a) d?zeyi 7 mg/dl (normali:<30 mg/dl) bulundu. Olgunun lipid elektroforezinde beta lipoprotein %89 (normali %32-58), prebeta lipoprotein %2.9 (%9-37) ve alfa lipoprotein %7.4 (%10-37) bulundu. Olgunun istirahat elektrokardiyografisinde (EKG) yayg?n anterior iskemi bulgular? mevcuttu. Koroner anjiyografisinde, sol ana koroner arterin tamamen t?kal?, di?er koroner arterlerin ise b?y?k ?l??de daralm?? oldu?u g?zlendi. Olgunun ekokardiyografik incelemesinde 2/6 dereceden mitral ve aort yetmezli?i tesbit edildi. Olgunun babas?nda iskemik kalp hastal???, klinik ve elektrokardiyografik olarak yakla??k 10 y?ldan beri bulunmakta idi. Buna kar??l?k 3 karde?i ve annesinde iskemik kalp hastal??? lehinde klinik bulgular yoktu ve EKG normal idi. Ancak, koroner anjiyografileri yap?lamad??? i?in, bunlar?n koroner arterlerinde aterosklerotik bir lezyon olup olmad???n? tesbit edemedik.
Burada ?ncelikli olarak sunulan olgu ve 23 ya??nda ?lm?? olan k?z karde?inin (b?y?k olas?l?kla) homozigot FH oldu?u, buna kar??l?k ailenin di?er ?yelerinin (3 karde?, 1 ?ocuk ve anne-baba) tendon ksantomalar?n?n olmad??? ve total kolesterol d?zeylerinin 400 mg/dl?den (ortalama )? az olmas?na dayanarak heterozigot FH olabilece?i g?r???ndeyiz.
Olgu ve birinci derece yak?nlar?na ait klinik ve laboratuvar ?zellikleri Tablo 2?de topluca g?sterilmi?tir. Olgunun ksantomalar? Resim 1, Resim 2, Resim 3, Resim 4, Resim 5,?de ve koroner anjiyografisi Resim 6?da g?r?lmektedir.
TARTI?MA
FH, otozomal dominant ge?i?li bir hastal?kt?r. Heterozigot ve homozigot formlar? vard?r. Heterozigot FH?nin prevalans?n?n %0.2 dolay?nda, buna kar??l?k homozigot olgular?n prevalans?n?n %0.001 oldu?u bildirilmi?tir (4). ?lk defa Brown ve Goldstein, FH?li olgularda karaci?erdeki LDL resept?rlerinin kusurlu oldu?unu veya bu resept?rlerin bulunmad???n? g?stermi?lerdir (5). FH?deki temel defekt 19. kromozomun k?sa kolunda yerle?mi? olan LDL resept?r?yle ilgilidir. Bu defektler sonucu LDL resept?rlerinin say?s?nda azalma veya total yokluk ya da alternatif olarak, kusurlu resept?r yap?m? s?z konusudur. LDL resept?rlerinin sentezini, h?cre i?i ta??nmas?n?, h?cre y?zeyine ba?lanma ve internalizasyonunu, kaplanm?? ?ukurcuk (coated pits) olu?umunu veya resept?rlerin yeniden kullan?m?n? (recycling) kapsayan, 5 grup LDL resept?r defekti bildirilmi?tir (6). G?n?m?zde LDL resept?r geniyle ilgili 200?den fazla mutasyon bildirilmi?tir (4,7). LDL resept?r?n? kodlayan gendeki bir bozukluk, LDL partik?llerinin plazmadan temizlenmesinde anormallik, a??r hiperkolesterolemi, ksantomalar ve premat?r koroner arter hastal???yla sonu?lanmaktad?r (6).
Heterozigot FH?li olgularda klinik tablo homozigotlara oranla daha hafiftir ve tan? ateroskleroza ba?l? komplikasyonlar geli?meden ?nce genellikle konulamaz. Bundan dolay?, erken tan? i?in FH tan?s? konan olgular?n karde?leri ve ?ocuklar? mutlaka hiperkolesterolemi y?n?nden ara?t?r?lmal?d?r. Hiperkolesterolemiyle beraber korneal arkus, ksantalezma ve tendon ksantomalar? g?r?l?r. Tendon ksantomalar?n?n g?r?lme s?kl??? ya? ile ili?kili olup, 20 ya??n alt?ndakilerde %7, eri?kinlerde ise %75 oran?nda bulunur (8). Tendon ksantomalar? g?r?lmeyen olgularda bulunmayan olgularda erken ateroskleroza rastlan?lmamaktad?r (9). Tedavi edilmeyen olgular?n %50?sinde 50 ya??ndan ?nce koroner arter hastal??? geli?ti?i bildirilmi?tir (10). Heterozigot FH?li olgular?n tedavisi genellikle iyi sonu? vericidir. Tedavide diyetle beraber hipolipidemik ila?lar, tek veya kombine olarak, kullan?l?r.
Homozigot FH?li olgularda ba?l?ca belirtiler do?umdan itibaren ba?layan ileri derecede hiperkolesterolemi, korneal arkus, planar, t?beroz ve tendon ksantomalar? ve gen? ya?ta ?l?mlere neden olan erken ve yayg?n aterosklerozistir. LDL resept?r negatif olgular?n %60??nda 10 ya??ndan ?nce ateroskleroz geli?mekte, %26?s? da bu nedenle 25 ya??ndan ?nce ?lmektedir. Buna kar??l?k resept?r defektli olgularda 10 ya??ndan ?nce ateroskleroz g?r?lmemektedir ve 25 ya??ndan ?nce ?l?m oran? %4 dolay?ndad?r (1). Bu olgularda koroner arter tutulumunun ?nceden san?ld???ndan daha fazla oldu?u ileri s?r?lmektedir. Hatta, koroner anjiyografide koroner arterler normal bulunsa bile, intravask?ler ultrasonografi ile koroner plaklar?n g?r?lebilece?i bildirilmi?tir (11). Bu ?al??malara g?re, koroner arter lezyonlar?n?n yayg?nl??? HDL kolesterol d?zeyi ile ters, total/HDL kolesterol oran? ile do?ru orant?l? bulunmu?tur.
Homozigot olgularda tipik kolesterol d?zeyleri 400-1200 mg/dl aras?ndad?r ve bu de?erler heterozigot olgulardaki kolesterol d?zeylerinin yakla??k 2 kat?d?r. Bu hastalarda HDL kolesterol d?zeyleri genellikle d???kt?r ve ba?ka bir genetik defekt veya predispozan durum bulunmad?k?a trigliserid d?zeyleri normaldir (12). FH?li (heterozigot) bir olgunun birinci derece bir yak?n?nda ayn? tablonun bulunma olas?l??? %50 oldu?undan, bunlarda kolesterol taramas? i?in kriterlerin farkl? olmas? gerekti?i ileri s?r?lm??t?r (13). Buna g?re, toplum genelinde kolesterol d?zeyi 310 mg/dL?den fazla olanlarda FH g?r?lme s?kl??? sadece %4 iken, e?er bu d?zeyi ge?en bir kolesterol FH?li bir hatan?n birinci derece bir yak?n?na aitse, bu kimsenin de FH olma olas?l??? %95 dolay?ndad?r. A?a??daki tabloda (Tablo 1) heteozigot FH tan?s?n?n do?ru konulabilmesinde ?nerilen total kolesterol d?zeylerinin de?erleri g?r?lmektedir (13). Olgumuzun total ve HDL kolesterol d?zeyleri homozigot FH i?in tipik say?lan d?zeylerde iken, birinci derece yak?nlar?n?n ayn? de?erleri heterozigot FH lehine olacak seviyelerde idi.
Lp(a) art???n?n koroner arter hastal??? riskini art?rd??? bilinmektedir. FH?li olgularda koroner arter hastal???n?n olu?mas?nda LDL kolesterol fazlal??? yan?s?ra Lp(a) art???n?n da rol? olabilece?i bildirilmi?tir (14). Ancak, baz? ?al??malarda FH?li olgularda Lp(a) d?zeyinin art???n?n daha a??r bir FH fenotipine neden oldu?u bildirilirken, di?er baz? ?al??malarda bu desteklenmemi?tir (15,16). Bizim olgumuzda Lp(a) d?zeyi d???k olmas?na ra?men koroner damarlarda yayg?n ve ciddi derecede t?kan?kl?k ve daralmalar mevcuttu ve bu durum Lp(a) y?ksekli?i ile koroner lezyonlar?n ?iddetinin korelasyon g?stermeyece?i g?r???n? desteklemekte idi. Ancak, bu konuda daha sa?l?kl? bir g?r?? bildirebilmek i?in olgu say?s? fazla olan g?zlemler gereklidir.
Apolipoprotein B-100, LDL kolesterol?n karaci?erdeki resept?r?yle etkile?mesinde ?nemli rol oynar. Apo B-100?? kodlayan gendeki defektlere ba?l? olarak familyal defektif? apo B-100 tablosu ortaya ??kar (17). Bu tabloda LDL resept?rleri say? ve fonksiyon a??s?ndan normal olmas?na ra?men, apo B-100??n ligandla gereken ba?lant?y? yapamamas? nedeniyle LDL klerensinde gecikmeye neden olur. Kolesterol d?zeyi normal veya hafif-orta derecede hiperkolesterolemi g?r?lebilir, plazma trigliserid d?zeyleri genellikle y?ksektir (4). Familyal apo B defektinde fenotipik tablo bazen heterozigot FH?ye benzer isede, onun kadar a??r de?ildir ve tendon ksantomalar? pek g?r?lmez (1). Olgumuzda apo-B d?zeyleri y?ksek, klinik tablo olduk?a ciddi ve ?ok say?da tendon ksantomalar? bulundu?undan, familyal apo-B defekti lehine yorumlanabilecek ?zelliklere sahip de?ildi.
Homozigot FH?nin major klinik bulgular?ndan biri karakteristik tendon ksantomalar?d?r, g?r?lme s?kl??? ya?la beraber artar ve 30 ya??na ula?an hemen her olguda bulunur (1). Tendon ksantomalar? en ?ok A?il tendonunda, metakarpophalangial eklemlerin, diz ve dirse?in ekstens?r y?zeylerinde yerle?im g?sterir. Bu ksantomalar interstisyel dokuda makrofajlarda LDL k?kenli kolesterol depolanmas?yla olu?ur. Tendon ksantomalar? FH i?in tan?sal de?er ta??rken, arkus kornea ve ksantelezman?n bu a??dan ?nemi yoktur; bunlar lipid d?zeyleri normal kimselerde de g?r?lebilir (1,18). Bizim olgumuzda homozigot FH i?in tipik kabul edilebilecek ?ok say?da tendon ksantomalar? ve iki tarafl? ksantelezmas? mevcut ama arkus korneas? bulunmamakta idi.
Eri?kinlerde FH tan?s? nisbeten kolayd?r. Ancak bu hastal?ktaki artm?? koroner hastal?k riski nedeniyle erken tan? ve tedavi ?nemlidir. FH ay?r?c? tan?s?nda familial disbetalipoproteinemi tip III, serebrotendin?z ksantomatozis, familyal fitosterolemi, primer bilier siroz, normolipemik a??r? apo-B yap?m? ve analfalipoproteinemik AI eksikli?i gibi tablolar yer almaktad?r (19-23). Klinik belirtiler ve aile ?yk?s?n?n ??pheli oldu?u veya bulunmad??? durumlarda, plazma kolesterol d?zeylerinin tan?sal olmad??? durumlarda, birden fazla lipid defektinin bulundu?u durumlarda veya klinik fenotip olarak FH?yi taklit eden durumlarda tan? i?in molek?ler y?ntemlere ba?vurulmal?d?r. Ancak bu y?ntemler s?n?rl? say?da merkezlerde yap?labilmektedir. Bundan dolay?, a) y?ksek LDL d?zeyi, b) tendon ksantomlar? ve c) ailede 50 ya??ndan ?nce koroner arter hastal??? ?yk?s? olanlarda FH tan?s? konulabilece?i bildirilmi?tir (1).
Homozigot FH tedavisi ?ok ba?ar?l? olmamaktad?r. Tedavide statinler ve safra asidi ba?lay?c? ajanlar genellikle kombine halde y?ksek dozlarda kullan?labilir. Ancak bunlar?n ba?ar? oran? ?ok fazla olmad???ndan tedavide plazma aferezisi, karaci?er nakli ve gen tedavisi gibi y?ntemler de denenmektedir (24-27).
Sonu? olarak, homozigot FH nadir g?r?len ve neden oldu?u premat?r koroner hastal?klarla erken ya?ta ?l?mle sonu?lanan bir hastal?kt?r. Ancak, tan? konulmu? FH?li olgular?n ?zellikle birinci derece yak?nlar?n?n taranarak, erken tan? ve uygun tedavi yakla??mlar?yla hastalar?n?n ya?am s?resini uzatmak m?mk?n olabilecektir.
KAYNAKLAR
YAZI?MA ADRES?:
Dr. Bekir ?AKIR
G?lhane Askeri T?p Akademisi
Endokrinoloji ve Metabolizma
Hastal?klar?? Bilim Dal?,
Etlik, ANKARA