İnterstisyel Akciğer Hastalıklarına Tanısal Yaklaşım
Deniz KÖKSAL, Sumru BEDER
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Anabilim Dalı, ANKARA
Diagnostic Approach in Interstitial Lung Diseases
Key Words: Interstitial lung diseases, diagnosis
Anahtar Kelimeler: İnterstisyel akciğer hastalığı, tanı
Akciğer interstisyumu, alveoler örtücü epitel bazal membranı ile kapiller endotel bazal membranı arasında yerleşmektedir. Bu yerleşim bir tarafta ince, diğer tarafta kalın bir tabaka oluşturur ve alveol duvarının kalın ve ince tarafı olarak adlandırılır. İnce tabaka gaz difüzyonunun sağlandığı kısım iken, kalın tabaka septal liflerle ilişkilidir ve içinde bağ dokusu ve çeşitli hücreleri, proteoglikan, elastin, tip I ve III kollajen, elastik ve kollajen lifler, fibroblast, myofibroblast gibi mezenkimal hücreler, makrofajlar ve lenfositler yer almaktadır. Alveoler septadaki kollajen ve elastin plevra, hava yolları ve interlobuler septanın fibroelastik dokusu ile devam eder ve tüm akciğeri çaprazlayan üç boyutlu bir bağ dokusu ağı oluşturur (1).
Görüldüğü üzere akciğer interstisyumu, mikroskopik anatomik bir yapıdır ve interstisyel akciğer hastalıkları (İAH), sadece burada sınırlı kalmayıp, alveol boşluğu, asinus, bronşiol lümeni ve bronşiolleri etkiler. Yani “diffüz parankimal akciğer hastalığı” teriminin kullanılması, daha uygun gibi görünmektedir (2).
İAH başlığı altında yaklaşık 180 kadar hastalık sayılabilmektedir. Bir kısmında İAH tek tutulum şekli iken, diğer bir kısmında sistemik bir hastalığın parçasıdır. Organik ve inorganik toz hastalıkları, ilaca bağlı gelişen İAH gibi küçük bir kısmın etyolojisi bilinirken, büyük bir kısmın etyolojisi bilinmemektedir (2,3).
İAH’nın genel özellikleri şunlardır (2,4):
1. Egzersiz dispnesi
2. Akciğer grafilerinde bilateral diffüz infiltrasyonlar
3. Restriktif solunum patolojisi gösteren fizyolojik bozukluklar: Azalmış difüzyon kapasitesi (DLCO), istirahatte ve/veya egzersizde anormal arteriyo-alveoler oksijen gradienti [p(A-a)O2]
4. Akciğer parankiminde inflamasyon ve fibrozisin histopatolojik bulguları İAH sınıflaması Tablo 1’de verilmiştir.
İPF, en sık görülen İAH olup, İAH’nın prototipidir. Bilinen diğer İAH nedenlerinin dışlanmasıyla tanı konur (2-5). İAH tanısıyla açık akciğer biyopsisi yapılan 502 hastanın, 1/3’ünden fazlasında İPF tanısı konduğu bildirilmiştir (2).
TANISAL YAKLAŞIM
Öykü: Hastanın yaşı, cinsiyeti, sigara hikayesi sorulmalıdır. İPF, genelde 50 yaş üzerindeki bireylerde görülürken, sarkoidoz genelde gençlerde görülmektedir. KDH’na bağlı akciğer hastalıkları, kadınlarda daha fazla görülürken, romatoid artritin akciğer tutulumuna erkeklerde daha sık rastlanır. LAM, doğurgan çağdaki kadınların hastalığıdır. EG’li hastaların %90’ı sigara içmekte olup genç yaştadırlar. Hastalardan ayrıntılı meslek öyküsü alınmalı, ev ortamı, çevresel faktörler, hobileri, hayvan besleyip beslemediği öğrenilmelidir. Böyle bir öykü veriyorsa hipersensitivite pnömonileri öncelikle düşünülmelidir. TS, NF gibi bazı hastalıkların ailesel eğilimi olduğu için, aile bireylerinin özgeçmişi dikkatle sorgulanmalıdır. Aynı şekilde, kullanılan ilaçlar, bleomisin, busulfan, metotreksat, siklofosfomid, nitrofurantoin, sulfasalazin, non-steroid antiinflamatuar ilaçlar, amiodaron, altın, penisilamin, kolşisin gibi, sorgulanmalıdır. HIV infeksiyonu, buna bağlı immünsupresyon durumu ve fırsatçı organizma pnömonileri dışlanmalıdır (2).
Semptom ve Bulgular: İAH’da en sık görülen semptom, progressif egzersiz dispnesi ve kuru öksürüktür. En sık rastlanan bulgu ise, akciğer tabanlarında belirgin duyulan bilateral inspiratuar (velcro) rallerdir (6). İPF, asbestoz veya KDH’na bağlı İAH’da raller çok belirgin duyulurken, sarkoidoz, hipersensitivite pnömonileri ve eosinofilik granülomda daha ender duyulurlar. İlerlemiş İAH’da restriksiyon nedeniyle inspirasyon ve ekspirasyon kısadır ve hastalar takipneiktir. Pulmoner hipertansiyon ve kor pulmonale gelişen olgularda bunlara ait bulgular saptanabilir. İPF, EG, asbestoz’da çomak parmak görülebilir (6).
Semptomların başlangıcı ve süresi, hastalığın ilerleme hızı, ayırıcı tanıda göz önünde tutulmalıdır. Semptomlar dört haftadan az süredir var ve ateş yükselmesi eşlik ediyorsa, bronşiolitis obliterans organize pnömoni (BOOP), ilaca bağlı akciğer hastalıkları ve hipersensitivite pnömonileri, ön planda düşünülmelidir. Semptomlar daha kronik bir seyir izliyorsa, İPF, EG ve KDH’na bağlı İAH düşünülmelidir (2). Sarkoidoz, akut olarak ateş, artrit, eritema nodosum tablosuyla ortaya çıkabilir. Bu tabloya, Löfgren sendromu denir (2,7).
Ösefageal reflü, tekrarlayan aspirasyon pnömonileri veya infeksiyonlar, akciğer fibrozisiyle sonuçlanabilir (8). Aspirasyon ve disfajinin birlikte olduğu durumda miks kollajen doku hastalığı akla gelmelidir
Semptom ve bulgulara dayanarak düşünülecek tanılar Tablo 2’de verilmiştir.
Laboratuvar: Öykü ve fizik muayene bulguları bizi çeşitli laboratuar incelemelerine yönlenlendirir. Rutin laboratuvar testleri, tam kan sayımı, lökosit formülü, ESR, biyokimya (karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, elektrolit, Ca), immünolojik markırlar ve idrar incelemesidir.
Kreatin kinaz, aldolaz, c-ANCA, Anti-GBM, Anti-Jo1 veya spesifik antinükleer antikorların pozitif bulunması, hastanın kliniği de uygun ise, akciğer biyopsisine gerek kalmaksızın tanı koydurucudur.
Solunum Fonksiyon Testleri: İAH olan hastalarda, spirometri, akciğer hacimleri, difüzyon kapasitesi ölçülerek, hastanın akciğer mekaniği, gaz değişimi ve egzersize cevabı değerlendirilir.
İAH olanlarda, restriktif fonksiyon bozukluğu görülmektedir. FEV1, FVC değerleri birlikte düşerken oranları normal veya yüksek bulunur. Total AC kapasitesi ve AC hacimleri azalmıştır. Bazen allerjik bronkopulmoner aspergillozis (ABPA), Churg-Strauss sendromu ve endobronşial sarkoidozda olduğu gibi, restriktif ve obstruktif fonksiyon bozukluğu beraber bulunabilir (2).
Diffüzyon kapasitesinde azalma başlıca fizyolojik bozukluktur, İAH’nın erken evresinde, henüz radyolojik bulgular ortaya çıkmadan, tanınmasını sağladığı düşünülmektedir. Ayrıca hastalığın progresyonu ve tedavi yanıtı da diffüzyon kapasitesiyle ile takip edilebilir (2).
Arteriyoalveolar oksijen gradiyenti [P(A-a)O2], istirahatte veya egzersizde hastalığın şiddetiyle orantılı olarak normal veya yüksektir. Egzersizle arteriyel hipokseminin ve O2 gradiyentinin artması, akciğer fibrozisin yaygınlığıyla paraleldir (9). Bir yıllık tedavi sonrası FVC, DLCO ve istirahat [P(A-a)O2] değişikliklerinin sağkalımla uyumlu olduğu bildirilmiştir (10).
Akciğer Grafisi: PA akciğer grafisinde, asiner patern veya interstisyel infiltratrasyonlar görülür. İnterstisyel hastalığın dört temel röntgenografik görünümü vardır: Retiküler, nodüler, retikülonodüler, lineer. En sık retikülonodüler görünüm izlenir. İAH olan hasta, karşımıza bilateral yaygın infiltrasyonla gelir. Hastanın eski PA akciğer grafilerinin elde edilmesi, hastalığın başlangıcı ve progresyonu hakkında bilgi verir.
Ayırıcı tanıya gidebilmek için, radyolojideki gölgelerin dağılımına dikkat edilmelidir. Sarkoidoz, silikoz, EG, ankilozan spondilitte, üst zon tutulumu hakimken; İPF, asbestoz, sistemik skleroz ve romatoid artrit alt zonları tutar (Şekil 1A,Şekil 1B, Şekil 2). Romatoid nodüller ise, üst zonlara ve perifere yerleşme eğilimindedir. Pulmoner alveoler proteinozis, diffüz alveoler hemoraji sendromları, lupus pnömonisi, orta zonda alveoler dolum görünümü yaparlar. İnterstisyel tutulumun yanısıra, mediasten lenf bezi büyümesi, sarkoidoz, lenfoma ve akciğer malignitelerini akla getirmelidir. İnterstisyel ödemde, orta zonlarda, interlobüler septal kalınlaşma sonucu periferde görülen çizgiler, Kerley B çizgileridir. Kerley B çizgileri görülürken, kalp boyutlarının normal olması, lenfanjitis karsinomatozayı, beraberinde geniş pulmoner arter gölgeleri varsa, pulmoner veno-oklusif hastalığı düşündürür. Kronik eosinofilik pnömoni (KEP), akciğer ödeminin fotoğraf negatifidir. Bilateral aynı anatomik lokalizasyonda tekrarlayan infiltrasyonlar izlendiğinde, BOOP, KEP ve ilaca bağlı akciğer hastalıkları ön planda düşünülmelidir. İnfiltrasyonlar yer değiştiriyorsa, Churg-Strauss, allerjik bronkopulmoner aspergillozis (ABPA), BOOP, Löffler sendromu akla gelmelidir. EG, LAM, TS, NF ile pnömotoraks birlikteliği oldukça sıktır. RA, SLE, asbestoz, plevrada sıvı toplanması ve plevra kalınlaşmasına yol açan hastalıklardır. Bazı olgularda ise akciğer grafisi tamamen normal olabilir, örneğin İPF, sarkoidoz, hipersensitivite pnömonileri, KDH’na bağlı İAH, bronşiolitis obliterans, gibi (6).
Yüksek Rezolüsyonlu Bilgisayarlı Tomografi (HRCT): HRCT’nin İAH varlığını, akciğer grafisinden daha erken dönemde gösterdiği bilinmektedir (2,3,11). Akciğer grafisinde olmayan bir bulgu, HRCT’de saptanabilirken, normal HRCT bulguları, mikroskopik İAH varlığını dışlamaz (2,4). HRCT çekilmesiyle okült parankim, plevra ve mediasten patolojileri de görülerek, tanısal mediastinoskopiye yönlenilebilir (4).
HRCT, aktif geriye dönebilen hastalık tablosuyla, geriye dönemeyen fibrozisin varlığını ayırır ve biyopsi almak için en uygun yeri belirleyebilir (2,4) (Şekil 3). Bu nedenle bronkofiberoskopi ve cerrahi girişim öncesi mutlaka HRCT çekilmelidir.
HRCT’nin, aktif inflamasyonu göstermekte faydalı olduğu düşünülmektedir. Buzlu-cam görünümü, histolojik olarak aktif ve geriye dönebilen akciğer inflamasyonunu gösterir, ancak bu durum sanıldığı kadar özgül değildir (2). Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, 26 hastadan alınan 37 biyopsinin %65’inde (24 biyopside), buzlu cam görünümünün inflamasyonla uyumlu iken, %35’inde (13 biyopside) ise fibrozis ile uyumlu olduğu, fibrozis olan olguların 11’inde (%85) traksiyon bronşektazisi ve bronşiolektazi olduğu saptanmış; fibrozisin indirekt bulguları olan traksiyon bronşektazisi ve bronşiolektazi olmadığı sürece, buzlu-cam görünümünün, inflamasyonun güvenilir bir bulgusu olduğu sonucuna varılmıştır (12). Bal peteği görünümü ise geri dönüşü olmayan fibrotik bir olaydır (Şekil 4).
Bayesien analizi kullanılarak yapılan retrospektif bir çalışmada, %80 hastada, klinik değerlendirme, akciğer grafisi ve tomografi inceleme bulgularına dayanarak doğru tanı konduğu sonucuna varılmıştır (13).
Bazı hastalıkların özgün HRCT bulguları vardır. İPF, yamalı bibasiller subplevral infiltrasyonlar, intra ve interlobuler septal kalınlaşmalar, buzlu cam ve bal peteği görünümüne neden olur. İPF’de %62 oranında gözlenen bu histopatolojik görünüm interstisyel pnömoni bulgularıdır (5).
LAM, TS, EG, kistik yapıların HRCT’de görüldüğü üç hastalıktır ve birbirlerinin ayırıcı tanılarında yer alırlar (2,4). LAM ve TS’de kistler çok sayıda, ince cidarlı 2 cm’den küçük ve tüm parankimde yaygındırlar (Şekil 5). EG’de ise üst loblarda yerleşen acayip şekilli kistlerdir, pulmoner arterlere komşu olup bronşektaziyi taklit edebilirler (Şekil 6). CT bulguları çok benzeyen bu üç hastalığın kliniği ise oldukça farklıdır ve bizi kolaylıkla tanıya ulaştırabilir. TS’da organ tutulumu ve karakteristik deri lezyonları görülebilir. EG’lu hastalar oldukça uzun boylu, genç, sigara içen erkeklerdir. LAM, premenapozal kadınlara özgü ender bir hastalıktır ve beraberinde pnömotoraks oldukça sık görülür.
Akciğer grafisi normal iken HRCT’de multifokal buzlu cam görünümü olması, hipersensitivite pnömonilerini düşündürmede yardımcıdır.
Lenfanjitis karsinomatozada, bronkovasküler dallarda ve interlobüler septalarda kalınlaşmalar izlenir.
Sarkoidozda, mediastinal, hiler lenfadenopatiler, peribronkovasküler değişiklikler, buzlu cam görünümü yanısıra ender bal peteği görünümü izlenir.
Bronkofiberoskopi, Bronkoalveoler Lavaj (BAL) ve Transbronşial Akciğer Biyopsisi (TBAB)
BAL: BAL’da infeksiyon etkeninin, malign hücrelerin ve bazı özel boyama yöntemleri ile Langerhans hücrelerinin (EG’de) veya surfaktan materyalinin, (bilamellar body, PAP) gösterilmesiyle, kesin tanıya ulaşmak olasıdır (2).
İAH’da BAL’ın diferansiyel hücresel analizi ve T lenfosit subgruplarının tanıda ve prognozda önemi tartışmalıdır. İnflamatuar hücrenin tipi tanıya yönlendirebilir. Örneğin, BAL’da anormal sayıda granülosit, özellikle de nötrofil ve eosinofil bulunması, İPF için tipiktir. Aynı zamanda kötü prognozu gösterir, kortikosteroid tedaviye yanıt azdır, siklofoşfamide yanıt nispeten daha iyidir. BAL’da artmış lenfositler ise iyi prognozu gösterir ve kortikosteroid tedaviye yanıt iyidir. BAL’da lenfositlerin artması halinde daha çok granülomatöz hastalıklar ve ilaca bağlı akciğer hastalıkları öncelikle düşünülmelidir (3). İnfeksiyonun olmadığı bir durumda T lenfositlerin artması, CD4/CD8 oranının, nötrofil ve eosinofil sayısı normal iken artması, sarkoidozu destekler (2). Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, BAL’da CD4/CD8 oranı 2 ve üstünde, nötrofil ve eosinofil sayısı %1’in altında olan olgularda, sarkoidozun düşünülmesi gerektiği belirtilmiştir (14). Ancak CD4/CD8 oranının düşük olması, hiçbir zaman sarkoidoz tanısını dışlamaz (14,15).
TBAB: TBAB, sarkoidoz, LAM, LC gibi peribronkovasküler alana yerleşen hastalıkların tanısını koymada öncelikle düşünülmeli; İPF, KDH, LAM, EG, berilyoz gibi perifer yerleşimli hastalıklarda ise açık akciğer biyopsisi tercih edilmelidir (3). Bu tanısal girişimlerden önce HRCT çekilmesi gereklidir (4). TBAB ile alınan materyalde, granülom, infeksiyon, malign hücre, Langerhans hücresi veya düz kas proliferasyonu görülmesi, tanı koydurucudur. Deneyimli bir patolog, sarkoidozun sıkı, iyi şekillenmiş ve nonkazeifiye granülomunu, hipersensitivite pnömonisinin nispeten gevşek oluşumlu granülomundan ayırdedebilir.
TBAB’nin tanısal olabilmesi için, alınan materyalde yeterli akciğer dokusunun alındığından emin olmalıdır. TBAB’de örnekleme hatası, halen sorundur. Bu nedenle, ne BAL’ın ne de TBAB’nin normal olması İAH tanısını dışlamaz (4). TBAB ile tanı oranı yaklaşık %25’tir, bu oran sarkoidoz için %80’lere ulaşmaktadır (8). TBAB ile tanı konulamadığı durumda, daha yeterli biyopsi elde etmek için cerrahi girişim uygulanmalıdır.
Açık veya Torakoskopik (VATS) Akciğer Biyopsisi
Hastaya klinik, laboratuar, radyolojik ve bronkoskopik yöntemlerle tanı konulamadığı durumda, son aşama, açık veya torakoskopik akciğer biyopsisidir. Her hastaya mutlaka uygulanması gerekmez. Yaşlı bir hastada İPF düşünülüyorsa ve histolojik özellikler tedavi kararını değiştirmeyecekse, akciğer biyopsisi gerekmez. Bu durumlar daha ayrıntılı olarak şu şekilde sıralanabilir (4):
1. Nonspesifik, açıklanamayan egzersiz dispnesi olan 65 yaş üzerindeki hastalar
2. Çomak parmak dışında ekstrapulmoner tutulumların olmayışı
3. Uzun süredir stabil seyreden ve/veya bibaziller interstisyel infiltrasyonların yıllar içinde çok yavaş progresyon gösterdiği tipik akciğer grafisi bulguları, hiler mediastinal lenfadenopati ve plevra patolojileri olmaksızın, alt lobların fibrozisi, yeterli inspiratuar çabaya karşın düşük akciğer hacimleri
4. Kanıtlanmış kollajen vasküler hastalık
5. Tipik fizyolojik anormallikler (Restriktif solunum patolojisi, istirahatte hipokseminin eşlik ettiği veya etmediği azalmış DLCO)
6. Kanıtlanmış ailesel İPF (anne-baba ve kardeşlerden biri gibi an az iki primer biyolojik akrabasında biyopsi ile kanıtlanmış İPF)
Şu klinik durumlarda ise, İHA’lar İPF’den farklı bir nedeni düşündürür ve tanı için akciğer biyopsisi gerekir (4):
1. Nispeten genç hastalar (yaş<65)
2. Ateş, kilo kaybı, terleme, hemoptizi öyküsü
3. Ailevi İAH öyküsü
4. Periferal vaskülit ile ilişkili semptom ve bulgular
5. Pnömotoraks öyküsü (özellikle tekrarlayan)
6. İPF’nin atipik radyografi bulguları
7. Normal akciğer grafisi
8. Açıklanamayan ekstrapulmoner bulgular (negatif seroloji, negatif ANCA, negatif GBMA)
9. Açıklanamayan pulmoner hipertansiyon
10. Tanı anında açıklanamayan kardiyomegalinin eşlik ettiği durumlar
11. Hızlı seyreden hastalık
12. Radyolojik açıdan uzun süre stabil kalan İAH olan olguda, fokal alanlarda yeni radyolojik anomalilerin eşlik ettiği hızlı kötüleşme ve yeni semptomlar.
13. Bazı mesleki akciğer hastalıklarının varlığını doğrulama veya dışlama.
Video eşliğinde yapılan torakoskopik biyopsi, artık açık akciğer biyopsisinin yerini almaktadır. Yapılan bir çalışmada tanısal doğruluklarının eşit olduğu görülmüştür (16). Diğer bir çalışmada ise torakoskopik biopsinin perioperatif morbiditesinin daha az olduğu, hastanede yatış süresini kısalttığı, alınan biyopsi örneklerinin eşit hacimde ve tanısal olduğu görülmüştür (17,18). Ayrıca uygun yerlerden çok sayıda biyopsi alınabilmesi tanısallığı artırmaktadır (18).
Optimal tanı için, göğüs hastalıkları doktoru, göğüs cerrahı ve patolog birlikte çalışmalıdır. Pek çok klinisyen, radyolojik olarak en çok etkilenen akciğer bölgesinin, en tanısal olduğunu düşünmektedir. Ancak bu yanlıştır, çünkü bu bölgeler genelde fibrozis içeren alanlardır ve tanısal değeri yoktur (4). HRCT, biyopsi alınacak bölgeyi belirlemede yardımcıdır.
Biyopsi örnekleri, normal parankimden, anormal bölgeye komşu ve uzak parankimden ve anormal alandan, çok sayıda alınmalıdır. Eğer diffüz, uniform tutulum varsa, 2-4 örnek her iki akciğerden alınmalıdır. Pasif konjesyonun çok olduğu ve diğer pek çok hastalıktan etkilenebilen orta lob ve linguladan biyopsi almaktan kaçınılmalıdır, yanılgılara neden olunabilir (4).
Alınan biyopsinin yeterliliği için kesin bir kriter olmamasına karşın, alveoler doku içermiyorsa, materyal yetersizdir, ancak alveoler doku olmasa da malign hücre veya granülom içeriyorsa tanısaldır (4).
Radyonüklid Görüntüleme Yöntemleri
Normal akciğer dokusu, çevre yumuşak dokuları kadar veya daha az Ga67 tutar. Birçok İAH’de anormal Ga birikimi olur. Ga sitrat aktive makrofajlar tarafından alınır. Ga uptake’inin artmasının, aktif alveolite işaret ettiği kabul edilmektedir (5). Ancak klinik olarak inaktifken anormal Ga tutan ya da aktif hastalık varken, Ga sintigrafisi normal olan olgular da vardır.
Tc99m DTPlkA klirensi, hastalık progresyonu için bir markır olarak, ileri sürülmüştür. İnhale edilen Tc’un klirens hızı ne kadar yüksekse, epitelyal bariyer bütünlüğünün o kadar bozuk olduğu düşünülür. Sigara içenlerde klirensin arttığı unutulmamalıdır, bu nedenle test, sigara içmeyenlerde ya da en az bir aydır sigarayı bırakmış olanlarda anlam kazanacaktır (3).
Sonuç olarak, öykü, fizik bulgular, laboratuar incelemeleri, akciğer grafisi ve solunum fonksiyon testleri ile değerlendirme sonrası, tanısal bir etken bulunmuş ise etken uzaklaştırılır ve klinik düzelme sağlanırsa, ileri incelemeye gerek kalmayacaktır. Spesifik bir sistemik hastalık tanısına ulaşılmış ise, yine ileri incelemeye gerek olmayacaktır. Ancak olası etken uzaklaştırıldığı halde klinik düzelme sağlanamamış veya sistemik bir hastalık tanısı konulamamış ise, öncelikle HRCT eşliğinde bronkofiberoskopiyle BAL, TBAB alınmalı, tanıya ulaşılamaz ise açık akciğer biyopsisi ya da VATS uygulanmalıdır. Mediastande lenf bezleri saptanmış ise tanısal mediastinoskopi yapılması da düşünülmelidir.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ:
Dr. Deniz KÖKSAL
Feneryolu sok. No: 5/21
Etlik, ANKARA