Melatonin ve Uyku Fizyolojisi
Levent ÖZTÜRK, Nuran DARIYERLİ
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Fizyoloji Anabilim Dalı, İSTANBUL
Melatonin and Sleep Physiology
Anahtar Kelimeler: Melatonin, uyku
Key Words: Melotonin, sleep
GİRİŞ
Melatonin, omurgalıların pineal bezinden (epiphysis cerebri) salgılanan temel hormondur. Pineal melatonin üretimi, dolaşımdaki melatonin düzeylerine de yansıyan bir sirkadyen ritim gösterir. Memelilerde melatonin ritmi hipotalamusun suprakiazmatik nükleusunda (SCN) bulunan bir sirkadyen biyolojik saat tarafından ayarlanır. SCN, günlük aydınlık/karanlık siklusu ile 24 saatlik bir periyoda ayarlanmıştır. Bu senkronizasyon, ışık sinyalinin retinal yollarla SCN’ye iletilmesi ile olur. SCN’de bulunan saat, multisinaptik nöronal yollarla sirkadyen sinyalleri pineal beze gönderir ve ritmik melatonin üretimini yönetir.
1958 yılında bir dermatolog olan Aaron Lerner tarafından izole edilerek tanımlanan melatonin hormonu ile ilgili gözlemlerde pineal bezden melatonin salınımı ve habitüel uyku saatleri arasındaki uyum dikkati çekmiştir (1). Hormonu izole eden Lerner ve Case melatoninin sedatif etkilerini de ilk defa gözleyen ve bildiren araştırmacılardır (2). Sonraki yıllarda çeşitli laboratuvarlar günlük melatonin sekresyonu ile gece uykusunun başlaması arasındaki geçici ilişkiyi gösteren yayınlar yapmışlardır (3,4). Yaşlanma ile birlikte hem melatonin sekresyonu hem de uyku etkinliği azalma eğilimi göstermektedir. Bu iki fenomenin ilişkili olabileceği düşünülmüştür. Örneğin orta yaş ve üzeri insomniak hastalarda melatonin sekresyonunun aynı yaş grubuna dahil fakat iyi uyuyanlara göre daha az olduğu bildirilmiştir (5,6).
İnsanlarda sirkadyen ritim bozukluklarına ilişkin çalışmalarda, faz kayması olsa da melatonin sekresyonu ile gece uykusunun gelme zamanı arasındaki korelasyonun kaybolmadığı gösterilmiştir. Nitekim bu durum vardiya usulü çalışan işçilerde ve transmeridyen uçuş yapan jet yolcularında yaygın olarak gözlenmektedir. ß-adrenerjik bloker uygulaması ile melatonin üretiminin baskılanmasına bağlı melatonin düzeylerindeki azalma insomniye neden olurken, melatonin metabolize edici enzimlerin baskılanması ile dolaşımdaki melatonin artışı uyku hali yaratmaktadır (7). Bütün bu gözlemler, melatonin sekresyonu ile uyku arasında bir neden-sonuç ilişkisini ispatlamadığı halde, bu ikisinin biribiriyle bağlantılı olabileceğini düşündürmektedir.
Bu yazıda melatonin fizyolojisi ile ilgili genel bilgiler özetlendikten sonra hormonun uyku fizyolojisi üzerine etkileri ele alınacaktır.
Melatonin Sentezlenmesi
Memelilerde melatonin sentezinin primer bölgeleri pineal bez ve retinadır. Her iki doku da morfolojik ve gelişimsel açıdan birçok benzerlikler göstermektedir. Bu durum memeli pineal bezinin bir fotoreseptif organdan geliştiği görüşü ile uyumludur (8). Pinealositlerin ve retinal fotoreseptörlerin serotonini melatonine dönüştürmek için kullandıkları biyosentez yollarının benzerliği de dikkat çekicidir (8-10).
Plazmadan pineal beze aktif mekanizmalarla geçen triptofan, triptofan hidroksilaz etkisiyle 5HTP’ye çevrilir (11). Bu ürün de dekarboksilasyon sonucu serotonine dönüştürülür. Bilindiği gibi triptofan hidroksilaz, serotonin sentezinde hız sınırlayıcı enzimdir. Serotonin daha sonra iki enzim katalizörlüğü ile (aril alkilamin N-asetil transferaz ve hidroksi indol O-metil transferaz) N-asetil 5-metoksitriptamine daha yaygın adı ile melatonine dönüştürülür (Şekil 1).
Hormonun Üretim ve Salgılanmasının Regülasyonu
Melatoninin pineal bezde sentezi, suprakiazmatik nükleus tarafından 24 saatlik aydınlık/karanlık siklusuna göre ayarlanır. Sentez ve salınım, karanlıkta uyarılmakta, ışık ile inhibe olmaktadır. Retinadan gelen fotik bilgi hipotalamusun suprakiazmatik nükleusundan geçerek pineal beze taşınmaktadır (Şekil 2). Beze gelen nöral “input” norepinefrin, “output” ise melatonindir. Gündüz süresince retinal fotoreseptör hücreler hiperpolarize durumdadır. Bu da norepinefrin (NE) salınımını inhibe etmektedir. Bu sırada retino-hipotalamik sistem sessizdir ve çok az melatonin salgılanır (9,12,13).
Melatonin üretiminin gece artışı için gerekli olan primer stimulus pineal beze gelen adrenerjik sempatik uyarılardan sağlanır (14). Karanlığın başlamasıyla hücre gövdeleri superior servikal ganglionlarda bulunan sempatik nöronlardan NE salgılanır (15). Salgılanan NE pinealosit membranında bulunan postsinaptik a1 ve b1 reseptörleri ile etkileşir (16-18). Pinealosit b1 reseptörleri cAMP üretimini uyarır. Bu da melatonin sentezini regüle eden N-asetiltransferaz aktivitesini arttırır. Nokturnal melatonin artışının %85’inden ß-adrenerjik reseptör stimülasyonu sorumlu görünmektedir (19,20). Pinealosit a1 reseptörlerinin NE ile stimülasyonu, fosfoinozitol sistemini ve özellikle proteinkinaz C üzerinden ß1 adrenerjik reseptör yanıtını güçlendirir. Pineal bezi innerve eden sempatik liflerin NE gibi, nöropeptid Y de içerdiği gösterilmiştir (21-23). Bu peptidin de melatonin üretimini arttırdığı düşünülmektedir. (24,25).
Tüm bu mekanizmaların dışında bazı ilaçlar, postür, ve egzersiz melatonin sekresyonunu etkilemektedir (26-28). Yeteri kadar parlak ışığa maruz kalmak nokturnal melatonini baskılamaktadır (29). Sağlıklı erişkinde 200-400 lux şiddetinde ışık ile melatonin salgılanması baskılanır. Maksimum inhibisyon 600 lux veya daha yüksek ışık şiddetinde 1 saat süre ile kalındığında görülür. Bu şiddette ışığa daha uzun süre maruz kalmak serum melatonin konsantrasyonunu daha fazla baskılamaz (30).
Melatoninin Kan Düzeyleri ve Metabolizması
Melatonin sentezi artınca hormon pasif difüzyonla kan dolaşımına geçer (31). İnsanlarda karanlık başlar başlamaz melatonin sekresyonu artmaya başlar ve gecenin ortasında (saat: 02:00-04:00 arasında) tepe noktasına ulaşır; gecenin ikinci yarısı süresince yavaş yavaş düşer (32,33).
Serum melatonin konsantrasyonları yaşa bağlı olarak belirgin değişiklik gösterir. İnsan fetusu ve yenidoğan kendi melatoninini üretemez. İntrauterin dönemde plasental kan yoluyla ve postnatal olarak da anne sütü yoluyla anneden aldığı melatonin hormonunu kullanır (7). Ritmik melatonin üretimi doğumdan sonraki 9-12. haftadan itibaren hızla artar ve 1-3 yaş arasında nokturnal konsantrasyonu en yüksek seviyeye çıkar (ortalama 375 pg/ml). Daha sonra fizyolojik yaşlanma ile tedricen azalır. Sağlıklı genç erişkinlerde endojen serum melatonin konsantrasyonları tipik olarak gündüz saatlerinde 0.5-3 pg/ml arasında iken gece 30-150 pg/ml seviyesinde seyreder (7).
Melatoninin çoğu kanda albumine bağlı olarak taşınır (34). Albumine bağlı bulunması idrarla atılımını sınırlamasına rağmen, yarılanma ömrü 10-40 dakika gibi nisbeten kısa bir süredir (35). Karaciğerden ilk geçişte hormonun %90’ı kandan temizlenir (34). Hepatik hücreler tarafından alınan melatoninin yaklaşık %75’i 6-hidroksimelatonine dönüştürülür. Bu bileşik de, sülfat (%70) ya da glukronik asitle (%6) konjuge olur (35). Tüm bu metabolitler idrarla atılır. İdrarda 6-sulfatoksimelatonin atılımı serum melatonin konsantrasyonu ile yakın ilişki gösterir.
MELATONİNİN HİPNOTİK ETKİLERİ
Melatonin hormonunun insanlarda uyku kolaylaştırıcı olarak terapötik amaçlı kullanılması fikri 1970’li yılların başına kadar uzanır (36). Bu dönemde dolaşımda bulunan melatonin düzeylerini ölçebilecek hassas metotlar henüz mevcut değildi. Bu nedenle ilk çalışmalarda, melatoninin normal düzeyleri bilinmediği için, günümüzde artık çok aşırı dozlar olduğu bilinen dozlar kullanılmıştır. Çok yüksek dozlarda dahi akut toksik etkilerin gözlenmemesi hormonun büyük dozlarda kullanılması konusunda cesaret vermiştir. Altı gün süre ile günlük oral 1 g melatonin uygulanan sağlıklı insanlarda evre II uyku süresinin arttığı, evre IV derin yavaş uyku süresinin azaldığı ve REM uykusu süresince gözlenen hızlı göz küresi hareketlerinin sayıca arttığı görülmüştür (37). 240 mg melatoninin oral yoldan bölünmüş dozlarda uygulanması, sağlıklı gönüllülerde yorgunluk, reaksiyon zamanında belirgin uzama ve dikkat azalmasına neden olmuştur (38). Bir başka çalışmada intravenöz yoldan uygulanan 50-100 mg melatonin, normal uyku örüntüsünü değiştirmeden uyku latansını azaltmış ve uyku hali oluşturmuştur (36,39). Ayrıntılı olarak hazırlanmış bir çalışmada bir teyp yardımı ile trafik gürültüsüne maruz bırakılarak insomni oluşturulan kişilerde, 80 mg lık oral melatonin uygulanmış ve poligrafik uyku kaydı yapılmıştır. Bu çalışmada saat 21:00’de melatonin verilen 20 kişide uyku latansı, uyanma sayısı, evre I uyku süresi ve ortalama REM intervalinin belirgin olarak azaldığı gösterilmiştir. Ayrıca bu kişilerde melatonin uygulaması sonrasında, uyku etkinliği ve evre II uyku süresi artmış, diğer uyku parametreleri değişmemiştir (40).
Araştımalarda kullanılan dozlar zaman içinde giderek azalma göstermiştir. Bu çalışmalarda melatoninin farmakolojik dozları (1-6 mg) incelenmiştir. Saat 10:00’da uygulanan 1 mg veya daha yüksek doz melatonin, uyku latansını ve derin yavaş uyku süresini azaltmış, uyku etkinliğini ve evre II uyku süresini arttırmıştır (41). Melatonin, uyku kolaylaştırıcı etkilerini gösterebilmesi için uyuma zamanından en az 30 dakika önce uygulanmalıdır. Bu süre, oral uygulama sonrasında dolaşımdaki melatonin düzeyinin artması için gereklidir. Bu çalışmalarda dolaşımdaki melatonin düzeyleri ölçülmediği için ne zaman ve ne ölçüde dolaşımda arttığı açık değildir. Birkaç çalışma uyku üzerine bir doz-yanıt etkisini göstermeye yöneliktir (42). Melatoninin uyku kolaylaştırıcı etkileri için eğer böyle bir doz-yanıt ilişkisi varsa, bu eğri oldukça düz olmalıdır. Çünkü, dozdaki çok büyük artışlar yanıtta sadece hafif artışlara neden olmaktadır. Örneğin uyku etkinliğinde 0.5 mg doz ile meydana gelen artış, 50 mg doz ile oluşturulanla kıyaslandığında doz 100 kat artmasına rağmen yanıttaki farkın çok küçük olduğu görülmektedir (43). Melatoninin uyku üzerine etkisinin doz yanıt eğrisi diğer hipnotik ajanlardan oldukça farklıdır. Benzodiazepin veya barbitüratlarda doz artışı, uykululuğun artışıyla ve hatta koma ile sonuçlanır. Aksine melatoninin birkaç gramlık dozları insanlara verildiğinde, kan düzeylerini fizyolojik konsantrasyonlarının 1000 kat üzerine yükseltebilir. Fakat, bu kadar yüksek doz dahi istemsiz bilinç kaybına neden olmaz (40).
Dolaşımdaki melatonin düzeylerini ölçebilen yeni hassas metotların geliştirilmesinden sonra 0.3 mg’ı aşan oral melatonin dozlarının dolaşımdaki hormon düzeyini suprafizyolojik konsantrasyonlara çıkardığı gösterilmiştir. 90’lı yıllarda yapılan bir seri çalışmada melatoninin farmakolojik düzeylerde dolaşımda bulunması (200 pg/ml üzerinde serum düzeyi) ile uykululuğun arttığı fakat bu etkinin doza bağımlı olmadığı gösterilmiştir. Bunun yanında fizyolojik konsantrasyonlarının (50-200 pg/ml) doza bağımlı hipnotik etki gösterdiği bildirilmiştir. Bu çalışmalar sonunda serum düzeylerini normal sınırlar içinde tutan dozlara da (0.1-0.3 mg) fizyolojik dozlar denilmiştir (44-46).
Uykunun Makroorganizasyonu Üzerine Melatoninin Etkileri
Fizyolojik ya da farmakolojik dozlarda (konsantrasyonlarda) dolaşımda bulunan melatonin uyku latansını kısaltmaktadır. 100 pg/ml civarında olan normal nokturnal melatonin düzeylerini aşan düzeylere neden olan dozlarda bu etkinin doza bağımlılığı açık değildir. Bu durum melatonin reseptörlerinin doygunluğu ile açıklanabilir. Bu doygunluğun 100 pg/ml’den daha az konsantrasyonlarda sağlandığı bildirilmiştir (47). Bunun anlamı şudur; melatoninin hipnotik etkisi eğer reseptör aracılı ise, o zaman doz artışı sadece daha ileri bir yanıt oluşturmaması yanında reseptör down-regülasyonu ile etkinin kısmi kaybına da yol açabilir.
Melatoninin uyku başlaması üzerine etkisi, uyku örüntüsünde herhangi bir dramatik elektrofizyolojik değişiklikle birlikte değildir. Düşük fizyolojik dozlarda melatonin uygulamasından sonra polisomnografi kayıtlarında evre IV derin yavaş uyku süresinde hafif azalma ve evre II uyku süresinde hafif artma görülmüştür (4). Uyku evrelerinin nispi miktarlarında ve sürelerinde dramatik değişikliklerin olmaması melatoninin uyku kolaylaştırıcı etkisinin genel bir özelliğidir; doza bağlı değildir. Yüksek farmakolojik dozlarda da aynı sonuçlar bildirilmektedir (40,48). Örneğin, Haimov ve ark. çalışmalarında melatoninin uyku etkinliğine etkisini değerlendirmişler ve 1 mg hızlı salınımlı melatonin uygulanması ile uyku etkinliğinin plasebo durumunda %77.4 iken %78.8’e yükseldiğini, 1 mg yavaş salınımlı melatonin uygulanması ile de %80.4’e yükseldiğini bildirmişlerdir (5). Diğer bir çalışmada Attenburrow, daha belirgin bir farklılık ortaya koymuştur. Bu çalışmada 1 mg’lık doz ile uyku etkinliği %86.3’ten %91.5’e yükselmiştir. Oniki kişi üzerinde gerçekleştirilen bu çalışmada total uyku süresi de 397.9 dakikadan 419.5 dakikaya çıkmıştır (49). Son olarak melatoninin uyku yapısı üzerine etkileri Sack ve ark. tarafından “cüzi” olarak tanımlanmıştır (43).
Melatoninle ilgili çalışmalarda farklılık özellikle uygulama saati konusundadır. Gece saatlerinde (22:30’dan sonra) uygulanan melatoninin uyku kolaylaştırıcı etkileri çok yüksek dozlarda verilse de üniform değildir (50-52). Gün içi ve akşam saatlerine ait uygulamalarda elde edilen sonuçlar daha uyumludur. Öğleden sonraki ilk saatlerde ya da akşam ileri saatlerde uygulandığında melatonin uyku latansını kısaltmaktadır (36,39,40,45,53-55,57). Gün içi melatonin uygulaması sübjektif yorgunluk ve uykululuk hissini de arttırmakta ve performansı bozabilmektedir (36,38,44,45). Zhdanova ve ark yaptıkları bir çalışmada 6 kişiye 18:00, 20:00 ve 21:00 saatlerinde 0.3 ve 1 mg melatonin ve plasebo uygulamışlardır. Bu çalışmada melatonin kan konsantrasyonları bildirilmemiştir. Bildirilen poligrafik ölçümlerde melatoninin her iki dozunun da uyku başlangıcı ve evre II latansını azalttığı, REM latansının 0.3 mg melatonin ile azaldığı fakat istatistiksel anlamlılığa ulaşamadığı belirtilmiştir (4). Tzischinsky ve Lane tarafından yapılan bir diğer çalışmada ise gün içi uygulama saatine bağlı etkiler bildirilmiştir. Bu çalışmada 5 mg melatonin 12:00, 17:00, 19:00 ve 21:00 saatlerinde uygulanmış ve çok kısa (ultrashort) uyku çizelge paradigması kullanılmıştır (58). Bu modelde deneklere, 7 dakika uyku imkanı verilir ve sonra 13 dakika uyanık tutulurlar ve bu işlem arka arkaya tekrarlanır. Çalışmada saat 17:00 ve 19:00’da verilen 5 mg melatonin 2 saat sonra uykululuğu artırmıştır. 21:00’de uygulama ile etkinin daha çabuk başladığı gözlemiştir. Saat 18:00’den 120 ve 30 dakika önce verilen 3 ve 6 mg’lık melatonin uyku latansını azaltmış ve total uyku süresini arttırmıştır (55).
Dikkati çeken nokta, gün içi uygulama saati üzerine yoğunlaşan yukarıda sözü edilen çalışmalarda genç deneklerin (yaş ortalaması 27) kullanılmasıdır. Bunların çoğunun öğrenci olduğu düşünülürse uyku yoksunluğunda olmaları da muhtemeldir. Bu noktada daha yaşlılarda da aynı sonuçların elde edilebilirliği merak uyandırmaktadır. Tedavinin ana hedefi olmasına rağmen gece uygulanan melatoninin takibeden günde uyanıklığı arttırdığına dair herhangi bir sonuç bildirilmemiştir.
Serum melatonin konsantrasyonlarındaki artış ile hormonun uyku getirici etkilerinin ortaya çıkışı üzerine eldeki mevcut bilgiler, melatoninin uykunun başlatılmasında ve sürdürülmesinde normal bir fizyolojik role sahip olduğunu düşündürmektedir. Bunun yanında melatonin eksikliğinin, uyku kalitesini, miktarını ve organizasyonunu bozabileceği ortaya konulmuştur. Yine de melatoninin hangi mekanizmalarla ve hangi koşullar altında uykuyu etkilediği açık değildir ve bu konu da detaylı araştırmalara ihtiyaç olduğu görülmektedir.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ:
Dr. Levent ÖZTÜRK
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi,
Fizyoloji Anabilim Dalı,
34303, Fatih-İSTANBUL