Yazd?r

Melatonin ve Uyku Fizyolojisi

Levent ?ZT?RK, Nuran DARIYERL?

?stanbul ?niversitesi Cerrahpa?a T?p Fak?ltesi, Fizyoloji Anabilim Dal?, ?STANBUL

Melatonin and Sleep Physiology

Anahtar Kelimeler: Melatonin, uyku

Key Words: Melotonin, sleep

G?R??

Melatonin, omurgal?lar?n pineal bezinden (epiphysis cerebri) salg?lanan temel hormondur. Pineal melatonin ?retimi, dola??mdaki melatonin d?zeylerine de yans?yan bir sirkadyen ritim g?sterir. Memelilerde melatonin ritmi hipotalamusun suprakiazmatik n?kleusunda (SCN) bulunan bir sirkadyen biyolojik saat taraf?ndan ayarlan?r. SCN, g?nl?k ayd?nl?k/karanl?k siklusu ile 24 saatlik bir periyoda ayarlanm??t?r. Bu senkronizasyon, ???k sinyalinin retinal yollarla SCN?ye iletilmesi ile olur. SCN?de bulunan saat, multisinaptik n?ronal yollarla sirkadyen sinyalleri pineal beze g?nderir ve ritmik melatonin ?retimini y?netir.

1958 y?l?nda bir dermatolog olan Aaron Lerner taraf?ndan izole edilerek tan?mlanan melatonin hormonu ile ilgili g?zlemlerde pineal bezden melatonin sal?n?m? ve habit?el uyku saatleri aras?ndaki uyum dikkati ?ekmi?tir (1). Hormonu izole eden Lerner ve Case melatoninin sedatif etkilerini de ilk defa g?zleyen ve bildiren ara?t?rmac?lard?r (2). Sonraki y?llarda ?e?itli laboratuvarlar g?nl?k melatonin sekresyonu ile gece uykusunun ba?lamas? aras?ndaki ge?ici ili?kiyi g?steren yay?nlar yapm??lard?r (3,4). Ya?lanma ile birlikte hem melatonin sekresyonu hem de uyku etkinli?i azalma e?ilimi g?stermektedir. Bu iki fenomenin ili?kili olabilece?i d???n?lm??t?r. ?rne?in orta ya? ve ?zeri insomniak hastalarda melatonin sekresyonunun ayn? ya? grubuna dahil fakat iyi uyuyanlara g?re daha az oldu?u bildirilmi?tir (5,6).

?nsanlarda sirkadyen ritim bozukluklar?na ili?kin ?al??malarda, faz kaymas? olsa da melatonin sekresyonu ile gece uykusunun gelme zaman? aras?ndaki korelasyonun kaybolmad??? g?sterilmi?tir. Nitekim bu durum vardiya usul? ?al??an i??ilerde ve transmeridyen u?u? yapan jet yolcular?nda yayg?n olarak g?zlenmektedir. ?-adrenerjik bloker uygulamas? ile melatonin ?retiminin bask?lanmas?na ba?l? melatonin d?zeylerindeki azalma insomniye neden olurken, melatonin metabolize edici enzimlerin bask?lanmas? ile dola??mdaki melatonin art??? uyku hali yaratmaktad?r (7). B?t?n bu g?zlemler, melatonin sekresyonu ile uyku aras?nda bir neden-sonu? ili?kisini ispatlamad??? halde, bu ikisinin biribiriyle ba?lant?l? olabilece?ini d???nd?rmektedir.

Bu yaz?da melatonin fizyolojisi ile ilgili genel bilgiler ?zetlendikten sonra hormonun uyku fizyolojisi ?zerine etkileri ele al?nacakt?r.

Melatonin Sentezlenmesi

Memelilerde melatonin sentezinin primer b?lgeleri pineal bez ve retinad?r. Her iki doku da morfolojik ve geli?imsel a??dan bir?ok benzerlikler g?stermektedir. Bu durum memeli pineal bezinin bir fotoreseptif organdan geli?ti?i g?r??? ile uyumludur (8). Pinealositlerin ve retinal fotoresept?rlerin serotonini melatonine d?n??t?rmek i?in kulland?klar? biyosentez yollar?n?n benzerli?i de dikkat ?ekicidir (8-10).

Plazmadan pineal beze aktif mekanizmalarla ge?en triptofan, triptofan hidroksilaz etkisiyle 5HTP?ye ?evrilir (11). Bu ?r?n de dekarboksilasyon sonucu serotonine d?n??t?r?l?r. Bilindi?i gibi triptofan hidroksilaz, serotonin sentezinde h?z s?n?rlay?c? enzimdir. Serotonin daha sonra iki enzim kataliz?rl??? ile (aril alkilamin N-asetil transferaz ve hidroksi indol O-metil transferaz) N-asetil 5-metoksitriptamine daha yayg?n ad? ile melatonine d?n??t?r?l?r (?ekil 1).

Hormonun ?retim ve Salg?lanmas?n?n Reg?lasyonu

Melatoninin pineal bezde sentezi, suprakiazmatik n?kleus taraf?ndan 24 saatlik ayd?nl?k/karanl?k siklusuna g?re ayarlan?r. Sentez ve sal?n?m, karanl?kta uyar?lmakta, ???k ile inhibe olmaktad?r. Retinadan gelen fotik bilgi hipotalamusun suprakiazmatik n?kleusundan ge?erek pineal beze ta??nmaktad?r (?ekil 2). Beze gelen n?ral ?input? norepinefrin, ?output? ise melatonindir. G?nd?z s?resince retinal fotoresept?r h?creler hiperpolarize durumdad?r. Bu da norepinefrin (NE) sal?n?m?n? inhibe etmektedir. Bu s?rada retino-hipotalamik sistem sessizdir ve ?ok az melatonin salg?lan?r (9,12,13).

Melatonin ?retiminin gece art??? i?in gerekli olan primer stimulus pineal beze gelen adrenerjik sempatik uyar?lardan sa?lan?r (14). Karanl???n ba?lamas?yla h?cre g?vdeleri superior servikal ganglionlarda bulunan sempatik n?ronlardan NE salg?lan?r (15). Salg?lanan NE pinealosit membran?nda bulunan postsinaptik a1 ve b1 resept?rleri ile etkile?ir (16-18). Pinealosit b1 resept?rleri cAMP ?retimini uyar?r. Bu da melatonin sentezini reg?le eden N-asetiltransferaz aktivitesini artt?r?r. Nokturnal melatonin art???n?n %85?inden ?-adrenerjik resept?r stim?lasyonu sorumlu g?r?nmektedir (19,20). Pinealosit a1 resept?rlerinin NE ile stim?lasyonu, fosfoinozitol sistemini ve ?zellikle proteinkinaz C ?zerinden ?1 adrenerjik resept?r yan?t?n? g??lendirir. Pineal bezi innerve eden sempatik liflerin NE gibi, n?ropeptid Y de i?erdi?i g?sterilmi?tir (21-23). Bu peptidin de melatonin ?retimini artt?rd??? d???n?lmektedir. (24,25).

T?m bu mekanizmalar?n d???nda baz? ila?lar, post?r, ve egzersiz melatonin sekresyonunu etkilemektedir (26-28). Yeteri kadar parlak ????a maruz kalmak nokturnal melatonini bask?lamaktad?r (29). Sa?l?kl? eri?kinde 200-400 lux ?iddetinde ???k ile melatonin salg?lanmas? bask?lan?r. Maksimum inhibisyon 600 lux veya daha y?ksek ???k ?iddetinde 1 saat s?re ile kal?nd???nda g?r?l?r. Bu ?iddette ????a daha uzun s?re maruz kalmak serum melatonin konsantrasyonunu daha fazla bask?lamaz (30).

Melatoninin Kan D?zeyleri ve Metabolizmas?

Melatonin sentezi art?nca hormon pasif dif?zyonla kan dola??m?na ge?er (31). ?nsanlarda karanl?k ba?lar ba?lamaz melatonin sekresyonu artmaya ba?lar ve gecenin ortas?nda (saat: 02:00-04:00 aras?nda) tepe noktas?na ula??r; gecenin ikinci yar?s? s?resince yava? yava? d??er (32,33).

Serum melatonin konsantrasyonlar? ya?a ba?l? olarak belirgin de?i?iklik g?sterir. ?nsan fetusu ve yenido?an kendi melatoninini ?retemez. ?ntrauterin d?nemde plasental kan yoluyla ve postnatal olarak da anne s?t? yoluyla anneden ald??? melatonin hormonunu kullan?r (7). Ritmik melatonin ?retimi do?umdan sonraki 9-12. haftadan itibaren h?zla artar ve 1-3 ya? aras?nda nokturnal konsantrasyonu en y?ksek seviyeye ??kar (ortalama 375 pg/ml). Daha sonra fizyolojik ya?lanma ile tedricen azal?r. Sa?l?kl? gen? eri?kinlerde endojen serum melatonin konsantrasyonlar? tipik olarak g?nd?z saatlerinde 0.5-3 pg/ml aras?nda iken gece 30-150 pg/ml seviyesinde seyreder (7).

Melatoninin ?o?u kanda albumine ba?l? olarak ta??n?r (34). Albumine ba?l? bulunmas? idrarla at?l?m?n? s?n?rlamas?na ra?men, yar?lanma ?mr? 10-40 dakika gibi nisbeten k?sa bir s?redir (35). Karaci?erden ilk ge?i?te hormonun %90?? kandan temizlenir (34). Hepatik h?creler taraf?ndan al?nan melatoninin yakla??k %75?i 6-hidroksimelatonine d?n??t?r?l?r. Bu bile?ik de, s?lfat (%70) ya da glukronik asitle (%6) konjuge olur (35). T?m bu metabolitler idrarla at?l?r. ?drarda 6-sulfatoksimelatonin at?l?m? serum melatonin konsantrasyonu ile yak?n ili?ki g?sterir.

MELATON?N?N H?PNOT?K ETK?LER?

Melatonin hormonunun insanlarda uyku kolayla?t?r?c? olarak terap?tik ama?l? kullan?lmas? fikri 1970?li y?llar?n ba??na kadar uzan?r (36). Bu d?nemde dola??mda bulunan melatonin d?zeylerini ?l?ebilecek hassas metotlar hen?z mevcut de?ildi. Bu nedenle ilk ?al??malarda, melatoninin normal d?zeyleri bilinmedi?i i?in, g?n?m?zde art?k ?ok a??r? dozlar oldu?u bilinen dozlar kullan?lm??t?r. ?ok y?ksek dozlarda dahi akut toksik etkilerin g?zlenmemesi hormonun b?y?k dozlarda kullan?lmas? konusunda cesaret vermi?tir. Alt? g?n s?re ile g?nl?k oral 1 g melatonin uygulanan sa?l?kl? insanlarda evre II uyku s?resinin artt???, evre IV derin yava? uyku s?resinin azald??? ve REM uykusu s?resince g?zlenen h?zl? g?z k?resi hareketlerinin say?ca artt??? g?r?lm??t?r (37). 240 mg melatoninin oral yoldan b?l?nm?? dozlarda uygulanmas?, sa?l?kl? g?n?ll?lerde yorgunluk, reaksiyon zaman?nda belirgin uzama ve dikkat azalmas?na neden olmu?tur (38). Bir ba?ka ?al??mada intraven?z yoldan uygulanan 50-100 mg melatonin, normal uyku ?r?nt?s?n? de?i?tirmeden uyku latans?n? azaltm?? ve uyku hali olu?turmu?tur (36,39). Ayr?nt?l? olarak haz?rlanm?? bir ?al??mada bir teyp yard?m? ile trafik g?r?lt?s?ne maruz b?rak?larak insomni olu?turulan ki?ilerde, 80 mg l?k oral melatonin uygulanm?? ve poligrafik uyku kayd? yap?lm??t?r. Bu ?al??mada saat 21:00?de melatonin verilen 20 ki?ide uyku latans?, uyanma say?s?, evre I uyku s?resi ve ortalama REM intervalinin belirgin olarak azald??? g?sterilmi?tir. Ayr?ca bu ki?ilerde melatonin uygulamas? sonras?nda, uyku etkinli?i ve evre II uyku s?resi artm??, di?er uyku parametreleri de?i?memi?tir (40).

Ara?t?malarda kullan?lan dozlar zaman i?inde giderek azalma g?stermi?tir. Bu ?al??malarda melatoninin farmakolojik dozlar? (1-6 mg) incelenmi?tir. Saat 10:00?da uygulanan 1 mg veya daha y?ksek doz melatonin, uyku latans?n? ve derin yava? uyku s?resini azaltm??, uyku etkinli?ini ve evre II uyku s?resini artt?rm??t?r (41). Melatonin, uyku kolayla?t?r?c? etkilerini g?sterebilmesi i?in uyuma zaman?ndan en az 30 dakika ?nce uygulanmal?d?r. Bu s?re, oral uygulama sonras?nda dola??mdaki melatonin d?zeyinin artmas? i?in gereklidir. Bu ?al??malarda dola??mdaki melatonin d?zeyleri ?l??lmedi?i i?in ne zaman ve ne ?l??de dola??mda artt??? a??k de?ildir. Birka? ?al??ma uyku ?zerine bir doz-yan?t etkisini g?stermeye y?neliktir (42). Melatoninin uyku kolayla?t?r?c? etkileri i?in e?er b?yle bir doz-yan?t ili?kisi varsa, bu e?ri olduk?a d?z olmal?d?r. ??nk?, dozdaki ?ok b?y?k art??lar yan?tta sadece hafif art??lara neden olmaktad?r. ?rne?in uyku etkinli?inde 0.5 mg doz ile meydana gelen art??, 50 mg doz ile olu?turulanla k?yasland???nda doz 100 kat artmas?na ra?men yan?ttaki fark?n ?ok k???k oldu?u g?r?lmektedir (43). Melatoninin uyku ?zerine etkisinin doz yan?t e?risi di?er hipnotik ajanlardan olduk?a farkl?d?r. Benzodiazepin veya barbit?ratlarda doz art???, uykululu?un art???yla ve hatta koma ile sonu?lan?r. Aksine melatoninin birka? graml?k dozlar? insanlara verildi?inde, kan d?zeylerini fizyolojik konsantrasyonlar?n?n 1000 kat ?zerine y?kseltebilir. Fakat, bu kadar y?ksek doz dahi istemsiz bilin? kayb?na neden olmaz (40).

Dola??mdaki melatonin d?zeylerini ?l?ebilen yeni hassas metotlar?n geli?tirilmesinden sonra 0.3 mg?? a?an oral melatonin dozlar?n?n dola??mdaki hormon d?zeyini suprafizyolojik konsantrasyonlara ??kard??? g?sterilmi?tir. 90?l? y?llarda yap?lan bir seri ?al??mada melatoninin farmakolojik d?zeylerde dola??mda bulunmas? (200 pg/ml ?zerinde serum d?zeyi) ile uykululu?un artt??? fakat bu etkinin doza ba??ml? olmad??? g?sterilmi?tir. Bunun yan?nda fizyolojik konsantrasyonlar?n?n (50-200 pg/ml) doza ba??ml? hipnotik etki g?sterdi?i bildirilmi?tir. Bu ?al??malar sonunda serum d?zeylerini normal s?n?rlar i?inde tutan dozlara da (0.1-0.3 mg) fizyolojik dozlar denilmi?tir (44-46).

Uykunun Makroorganizasyonu ?zerine Melatoninin Etkileri

Fizyolojik ya da farmakolojik dozlarda (konsantrasyonlarda) dola??mda bulunan melatonin uyku latans?n? k?saltmaktad?r. 100 pg/ml civar?nda olan normal nokturnal melatonin d?zeylerini a?an d?zeylere neden olan dozlarda bu etkinin doza ba??ml?l??? a??k de?ildir. Bu durum melatonin resept?rlerinin doygunlu?u ile a??klanabilir. Bu doygunlu?un 100 pg/ml?den daha az konsantrasyonlarda sa?land??? bildirilmi?tir (47). Bunun anlam? ?udur; melatoninin hipnotik etkisi e?er resept?r arac?l? ise, o zaman doz art??? sadece daha ileri bir yan?t olu?turmamas? yan?nda resept?r down-reg?lasyonu ile etkinin k?smi kayb?na da yol a?abilir.

Melatoninin uyku ba?lamas? ?zerine etkisi, uyku ?r?nt?s?nde herhangi bir dramatik elektrofizyolojik de?i?iklikle birlikte de?ildir. D???k fizyolojik dozlarda melatonin uygulamas?ndan sonra polisomnografi kay?tlar?nda evre IV derin yava? uyku s?resinde hafif azalma ve evre II uyku s?resinde hafif artma g?r?lm??t?r (4). Uyku evrelerinin nispi miktarlar?nda ve s?relerinde dramatik de?i?ikliklerin olmamas? melatoninin uyku kolayla?t?r?c? etkisinin genel bir ?zelli?idir; doza ba?l? de?ildir. Y?ksek farmakolojik dozlarda da ayn? sonu?lar bildirilmektedir (40,48). ?rne?in, Haimov ve ark. ?al??malar?nda melatoninin uyku etkinli?ine etkisini de?erlendirmi?ler ve 1 mg h?zl? sal?n?ml? melatonin uygulanmas? ile uyku etkinli?inin plasebo durumunda %77.4 iken %78.8?e y?kseldi?ini, 1 mg yava? sal?n?ml? melatonin uygulanmas? ile de %80.4?e y?kseldi?ini bildirmi?lerdir (5). Di?er bir ?al??mada Attenburrow, daha belirgin bir farkl?l?k ortaya koymu?tur. Bu ?al??mada 1 mg?l?k doz ile uyku etkinli?i %86.3?ten %91.5?e y?kselmi?tir. Oniki ki?i ?zerinde ger?ekle?tirilen bu ?al??mada total uyku s?resi de 397.9 dakikadan 419.5 dakikaya ??km??t?r (49). Son olarak melatoninin uyku yap?s? ?zerine etkileri Sack ve ark. taraf?ndan ?c?zi? olarak tan?mlanm??t?r (43).

Melatoninle ilgili ?al??malarda farkl?l?k ?zellikle uygulama saati konusundad?r. Gece saatlerinde (22:30?dan sonra) uygulanan melatoninin uyku kolayla?t?r?c? etkileri ?ok y?ksek dozlarda verilse de ?niform de?ildir (50-52). G?n i?i ve ak?am saatlerine ait uygulamalarda elde edilen sonu?lar daha uyumludur. ??leden sonraki ilk saatlerde ya da ak?am ileri saatlerde uyguland???nda melatonin uyku latans?n? k?saltmaktad?r (36,39,40,45,53-55,57). G?n i?i melatonin uygulamas? s?bjektif yorgunluk ve uykululuk hissini de artt?rmakta ve performans? bozabilmektedir (36,38,44,45). Zhdanova ve ark yapt?klar? bir ?al??mada 6 ki?iye 18:00, 20:00 ve 21:00 saatlerinde 0.3 ve 1 mg melatonin ve plasebo uygulam??lard?r. Bu ?al??mada melatonin kan konsantrasyonlar? bildirilmemi?tir. Bildirilen poligrafik ?l??mlerde melatoninin her iki dozunun da uyku ba?lang?c? ve evre II latans?n? azaltt???, REM latans?n?n 0.3 mg melatonin ile azald??? fakat istatistiksel anlaml?l??a ula?amad??? belirtilmi?tir (4). Tzischinsky ve Lane taraf?ndan yap?lan bir di?er ?al??mada ise g?n i?i uygulama saatine ba?l? etkiler bildirilmi?tir. Bu ?al??mada 5 mg melatonin 12:00, 17:00, 19:00 ve 21:00 saatlerinde uygulanm?? ve ?ok k?sa (ultrashort) uyku ?izelge paradigmas? kullan?lm??t?r (58). Bu modelde deneklere, 7 dakika uyku imkan? verilir ve sonra 13 dakika uyan?k tutulurlar ve bu i?lem arka arkaya tekrarlan?r. ?al??mada saat 17:00 ve 19:00?da verilen 5 mg melatonin 2 saat sonra uykululu?u art?rm??t?r. 21:00?de uygulama ile etkinin daha ?abuk ba?lad??? g?zlemi?tir. Saat 18:00?den 120 ve 30 dakika ?nce verilen 3 ve 6 mg?l?k melatonin uyku latans?n? azaltm?? ve total uyku s?resini artt?rm??t?r (55).

Dikkati ?eken nokta, g?n i?i uygulama saati ?zerine yo?unla?an yukar?da s?z? edilen ?al??malarda gen? deneklerin (ya? ortalamas? 27) kullan?lmas?d?r. Bunlar?n ?o?unun ??renci oldu?u d???n?l?rse uyku yoksunlu?unda olmalar? da muhtemeldir. Bu noktada daha ya?l?larda da ayn? sonu?lar?n elde edilebilirli?i merak uyand?rmaktad?r. Tedavinin ana hedefi olmas?na ra?men gece uygulanan melatoninin takibeden g?nde uyan?kl??? artt?rd???na dair herhangi bir sonu? bildirilmemi?tir.

Serum melatonin konsantrasyonlar?ndaki art?? ile hormonun uyku getirici etkilerinin ortaya ??k??? ?zerine eldeki mevcut bilgiler, melatoninin uykunun ba?lat?lmas?nda ve s?rd?r?lmesinde normal bir fizyolojik role sahip oldu?unu d???nd?rmektedir. Bunun yan?nda melatonin eksikli?inin, uyku kalitesini, miktar?n? ve organizasyonunu bozabilece?i ortaya konulmu?tur. Yine de melatoninin hangi mekanizmalarla ve hangi ko?ullar alt?nda uykuyu etkiledi?i a??k de?ildir ve bu konu da detayl? ara?t?rmalara ihtiya? oldu?u g?r?lmektedir.

KAYNAKLAR

  1. Lynch HJ, Wurtman RJ, Moskowitz MA, Archer MC, Ho MH. Daily rhythm in human urinary melatonin. Science 1975; 187: 169-171.
  2. Lerner AB, Case JD. Melatonin. Fed Proc 1960; 19: 590-592.
  3. Akerstedt T, Froberg JA, Friberg Y, Wetterberg L. Melatonin excretion, body temperature and subjective arousal during 64 hours of sleep deprivation. Psychoneuroendocrinology 1979; 4: 219-225.
  4. Zhdanova IV, Wurtman RJ, Morabito C, Piotrovska VR, Lynch HJ. Effects of low oral doses of melatonin given 2-4 hours before habitual bedtime on sleep in normal young humans. Sleep 1996; 19: 423-431.
  5. Haimov I, Laudon M, Zisapel N. Sleep disorders and melatonin rhythms in elderly people. BMJ 1994; 309: 167-175.
  6. Hajak G, Rodenbeck A, Staedt J, Bandelow B, Huether G, Ruther E. Nocturnal plasma melatonin levels in patients suffering from chronic primary insomnia. J Pineal Res 1995; 19: 116-122.
  7. Zhdanova IV. The role of melatonin in sleep and sleep disorders in: Culebras A (ed) Sleep Disorders and Neurological Disease. New York: Marcel Dekker Inc. 2000: 137-158.
  8. Wiechmann AF. Melatonin: Parallels in pineal gland and retina. Exp Eye Res 1986; 42: 507-527.
  9. Blinkley S, Mosher K, Rubin F, White B. Xenopus tadpole melanophores are controlled by dark and light and melatonin without influence of time of day. J Pineal Res 1988; 5: 87-97.
  10. Foley PB, Cairncross KD, Foldes A. Pineal indoles: significance and measurement. Neurosci Biobehav Rev 1986; 10: 273-293.
  11. Sugden D. Circadian changes in rat pineal tryptophan content: lack of correlation with serum tryptophan. J Neurochem 1979; 33: 811-816.
  12. Reiter RJ. The pineal and its indole products: basic aspects and clinical applications. In: Cohen MP, Foa PP (eds). The Brain as an Endocrine Organ. New York: Springer-Verlag, 1989: 96-101.
  13. Cassone VM. Effects of melatonin on vertebrate circadian systems. TINS 1990; 13: 457-464.
  14. Krause DN, Dubocovich ML. Regulatory sites in the melatonin system of mammals. TINS 1990; 13: 464-470.
  15. Pellegrino de Iraldi A, Zieher LM. Noradrenaline and dopamine content of normal, decentralized and denervated pineal gland of the rat. Life Sci 1966; 5: 149-153.
  16. Deguchi T, Axelrod J. Control of circadian change of serotonin N-acetyltransferase activity in the pineal gland by the b-adrenergic receptor. Proc Natl Acad Sci USA 1972; 69: 2547-2552.
  17. Kebabian JW, Zataz M, Romero JA, Axelrod J. Rapid changes in rat pineal b-adrenergic receptor: Alterations in 1-[3H] alprenolol binding and adenylate cyclase. Proc Natl Acad Sci USA 1975; 72: 3735-3741.
  18. Craft CM, Morgan WW, Jones DJ, Reiter RJ. Hamster and rat pineal gland b-adrenoceptor characterization with iodocyanopindolol and the effect of decreased catecholamine synthesis on the receptor. J Pineal Res 1985; 2: 51-55.
  19. Klein DC, Sugden D, Weller JL. Postsynaptic a-adrenergic receptors potantiate the b-adrenergic stimulation of pineal serotonin N-acetyltransferase. Proc Natl Acad Sci USA 1983; 80: 599-608.
  20. Nilsson KJ, Reiter RJ. In vivo stimulation of Syrian hamster pineal melatonin levels by isoproterenol plus phenylephrine is not accompanied by a commensurate large increase in N-acetyltransferase activity. Neuroendocrinol Lett 1989; 11: 63-66.
  21. Mikkelsen JD, Moller M. Neuropeptide Y in the mammalian pineal gland. Microsc Res Tech 1999; 46: 239-256.
  22. Shiotani Y. Distribution and origins of substance P (SP)-, calcitonin gene related peptide (CGRP)-, vasoactive intestinal polypeptide (VIP)- and neuropeptide Y (NPY)- containing nerve fibers in the pineal gland of gerbils. Neurosci Lett 1986; 70: 187-192.
  23. Matsushima S, Sakai Y, Hira Y. Peptidergic peripheral nervous systems in the mammalian pineal gland. Microsc Res Tech 1999; 46: 265-280.
  24. Rekasi Z, Sule N, Csernus V, Mess B. Adrenergic and peptidergic control of the regulation of cAMP efflux and melatonin secretion from perifused rat pineal gland. Endocrine 1998; 9: 89-96.
  25. Ribelayga C, Pevet P, Simonneaux V. Possible involvement of neuropeptide Y in the seasonal control of hydroxyindole-O-methyltransferase activity in the pineal gland of the european hamster (Cricetus cricetus). Brain Res 1998; 801: 137-142.
  26. Arendt J. Melatonin and the mammalian pineal gland. London: Chapman Hall, 1995.
  27. Deacon S, Arendt J. Posture influences melatonin concentrations in plasma and saliva in humans. Neurosci Lett 1994; 167: 191-194.
  28. Buxton OM, L?Hermite-Bal?riaux M, Hirschfeld U, Cauter E. Acute and delayed effects of exercise on human melatonin secretion. J Biol Rhythms 1997; 12: 568-574.
  29. Bojkowski CJ, Aldhous M, English J, Franey C, Poulton DL, Skene D, Arendt J. Suppression of nocturnal plasma melatonin and 6-sulphatoxymelatonin by bright and dim light in man. Horm Met Res 1987; 19: 437-440.
  30. Brzezinski A. Melatonin in humans. N Eng J Med 1997; 336: 186-195.
  31. Reiter RJ. Pineal Melatonin: Cell biology of its synthesis and its phsiological interactions. Endocrine Rev 1991; 12: 151-180.
  32. Wilkinson M, Arendt J, Bradtke J, de Ziegler D. Determination of a dark-induced increase of pineal N-acetyltransferase activity and simultaneous radioimmunoassay of melatonin in pineal serum and pituitary tissue in the male rat. J Endocrinol 1977; 72: 243-249.
  33. Reiter RJ. Normal patterns of melatonin levels in the pineal gland and body fluids of human and experimental animals. J Neural Transm 1986 21(Suppl): 35-42.
  34. Pardridge WM, Mietus LJ. Transport of albumin-bound melatonin through the blood- brain barrier. J Neurochem 1980; 34: 1761-1766.
  35. Kveder S, McIsaac WM. The metabolism of melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) and 5-methoxytryptamine. J Biol Chem 1961; 236: 3214.
  36. Anton-Tay F, Diaz JL, Fernandez-Guardiola A. On the effect of melatonin upon the human brain: its possible therapeutic implications. Life Sci 1971; 10: 841-850.
  37. Anton-Tay F. Melatonin: Effects on brain function. In: Costa E, Gessa GL, Sandler M (eds). Advances in Biochemical Pharmacology. New York, Raven Press, 1974.
  38. Lieberman HR, Waldhauser F, Garfield G, Lynch HJ, Wurtman RJ. Effects of melatonin on human mood and performance. Brain Res 1984; 323: 201-207.
  39. Cramer H, Rudolph J, Consbruch U, Kendel K. On the effects of melatonin on sleep and behavior in man. Adv Biochem Psychopharmacol 1974; 11: 187-191.
  40. Waldhauser F, Saletu B, Trinchard-Lugan I. Sleep laboratory investigations on hypnotic properties of melatonin. Psychopharmacology 1990; 100: 222-226.
  41. Hughes RJ, Badia P, French KP, Santiago L, Plenzler S. Melatonin induced changes in body temperature and daytime sleep. J Sleep Res 1994; (Suppl 1): 111.
  42. Hughes RJ, Badia P. Sleep-promoting and hypothermic effects of daytime melatonin administration. Sleep 1997; 20: 124-131.
  43. Sack RL, Hughes RJ, Edgar DM, Lewy AJ. Sleep promoting effects of melatonin: At what dose, in whom, under what conditions and by what mechanisms? Sleep 1997; 20: 908-915.
  44. Dollins AB, Lynch HJ, Wurtman RJ. Effect of pharmacological daytime doses of melatonin on human mood and performance. Psychopharmacology 1993; 112: 490-496.
  45. Dollins AB, Zhdanova IV, Wurtman RJ, Lynch HJ, Deng MH. Effect of inducing nocturnal serum melatonin concentrations in daytime on sleep mood, body temperature and performance. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 1824-1828.
  46. Zhdanova IV, Lynch HJ, Wurtman RJ. Melatonin: A sleep-promoting hormone. Sleep 1997; 20: 899-907.
  47. Reppert SM. Melatonin receptors: molecular biology of a new family of G protein-coupled recepors. J Biol Rhythms 1997; 12: 528-531.
  48. Hughes RJ, Sack RL, Lewy AJ. The role of melatonin and circadian phase in age related sleep-maintenance insomnia: assessment in a clinical trial of melatonin replacement. Sleep 1998; 21: 52-68.
  49. Attenburrow MEJ, Cowen PJ, Sharpley AL. Low dose melatonin improves sleep in healthy middle-aged subjects. Psychopharmacology 1996; 126: 179-181.
  50. James SP, Mendelson WB, Sack DA, Rosenthal NE, Wehr TA. The effect of melatonin on normal sleep. Neuropsychopharmacology 1987; 1: 41-44.
  51. James SP, Sack DA, Rosenthal NE. Melatonin administration and insomnia. Neuropsychopharmacology 1990; 3: 19-23.
  52. Ferini-Strambi L, Zucconi M, Biella G. Effect of melatonin on sleep microstructure: a preliminary result in healthy subjects. Sleep 1993; 16: 744-747.
  53. Cramer H, Bohme W, Kendel K, Donnadieu M. Liberation of growth hormone and melanocyte-stimulating hormone in natural and melatonin-induced human sleep. Arzneim Forsch 1976; 26: 1076-1078.
  54. Cramer H, Kendel K, Beck U. Influence of melatonin on sleep in humans. In: 1st European Congress of Sleep Research. Basel: Karger, 1973: 488-491.
  55. Nave R, Peled R, Lavie P. Melatonin improves evening napping. Eur J Pharmacol 1995; 275: 213-216.
  56. Zhdanova IV, Wurtman RJ, Lynch HJ. Evening administration of melatonin promotes sleep in humans. Soc Neurosci Abs 1994; 20: 1440-1446.
  57. Zhdanova IV, Wurtman RJ, Lynch HJ, Morabito C, Matheson J. Sleep-inducing effects of low melatonin doses. Sleep Res 1995; 24: 66-71.
  58. Tzischinsky O, Lavie P. Melatonin possesses time-dependent hypnotic effects. Sleep 1994; 17: 638-645.

YAZI?MA ADRES?:

Dr. Levent ?ZT?RK

?stanbul ?niversitesi Cerrahpa?a T?p Fak?ltesi,

Fizyoloji Anabilim Dal?,

34303, Fatih-?STANBUL

Yazd?r