Yazdır

Metastatik Meme Kanserinde Vinorelbin ve Doksorubisin Kemoterapisinin Etkinliği

Hasan Şenol COŞKUN*, Mustafa ALTINBAŞ*, Özlem ER*, Bülent ESER**, Muzaffer KEKLİK***,
Mustafa ÇETİN**, Eray KARAHACIOĞLU****, Ali ÜNAL**

      * Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı,

    ** Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı,

  *** Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı,

**** Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, KAYSERİ

ÖZET

Amaç: Metastatik meme kanserli hastalarda, vinorelbin son yıllarda kullanıma giren yeni bir semisentetik bitki alkaloididir. Daha önce tedavi alan hastalarda da etkili olabilmektedir.

Yöntem: Vinorelbin ve doksorubisin kombine kemoterapisi uygulanan metastatik meme kanserli 41 hasta retro-spektif olarak değerlendirildi. İki kür veya daha fazla tedavi alan 35 (%85.4) hasta değerlendirildi. Vinorelbin 30 mg/m2 1 ve 8. gün, doksorubisin 25 mg/m2 1 ve 8. gün uygulandı. Uygulama 21 gün ara ile tekrarlandı.

Bulgular: Ortanca 4 kür (sınırlar 2-8) uygulanan hastaların takip süresi ortanca 10 aydı (sınırlar 3-21). Hastaların ortanca yaşı 48 yıldı (sınırlar 28-72). İlk sıra tedavilerde biri tam cevap 4/7 hastada, ikinci sırada biri tam cevap 4/25 hastada, üçüncü sırada 1/3 hastada objektif cevap elde edildi. Toplam 8 (%22.8) hastada objektif cevap varken, 5 hasta stabil kaldı ve 22 hastada ilerleyici hastalık görüldü. Tedavi sonrası progresyonsuz sağkalım süresi ortanca 8 ay (sınırlar 3-18), toplam sağkalım süresi ise 10 aydı (sınırlar 3-21). Dört hastada venöz irritasyon, 1 hastada enjeksiyon yerinde hiperpigmentasyon, 1 hastada lenfanjit olmak üzere 6 hastada enjeksiyon ile ilişkili yan etki görüldü. Hastaların %21.4’üne grade 3-4 nötropeni saptandı.

Yorum: Vinorelbin ve doksorubisin kombinasyonu metastatik meme kanserli hastalarda tolere edilebilen bir kemoterapi seçeneğidir.

Anahtar Kelimeler: Metastatik meme kanseri, vinorelbin, doksorubisin.

SUMMARY

Efficiency of Vinorelbine and Doxorubicin Chemotherapy in Metastatic Breast Cancer

Objective: Vinorelbine is a new semisynthetic vinca alkaloid which has benn used in metastatic breast cancer patients recently. It may be effective in previously treated patients.

Method: Vinorelbine and doxorubicin combination was administered to 41 breast cancer patients. Thirty five patients (85%) administered 2 or more cycles of chemotherapy were evaluated retrospectively. On days 1 and 8 vinorelbine 30 mg/m2 and doxorubicin 25 mg/m2 were administered. Administration was repeated every 21 days.

Results: Patients had median 4 cycles (range 2-8), follow up period was median 10 months (range 3-21). Median age of patients was 48 years (range 28-72). Objective response was obtained in 4/7 patients in first line treatment group, in 4/25 patients (1 complete remission) in second line treatment group, and in 1/3 patients in third line treatment group, totally objective response was obtained in 8 patients (22.8%). Five patients remained stable however in 22 patients progressive disease was observed. After treatment progression free survival time was median 8 months (range 3-18), overall survival time was 10 months (range 3-21). Venous irritation in 4 patients, hyperpigmentation of injection site in one patients lymphangitis in one patients, totally in 6 patients side effects related to injection were observed. Grade 3-4 neutropenia was detected in 21.4% of patients.

Conclusion: Vinorelbine and doxorubicin combination is tolerable treatment choice in metastatic breast cancer patients.

Key Words: Metastatic breast cancer, vinorelbine, doxorubicin.

GİRİŞ

Meme kanseri erken evrede tanı konulduğunda kür sağlanabilen bir tümör iken metastatik hastalarda kür temini mümkün değildir. Kemoterapi, hormonoterapi ve radyoterapiye rağmen metastatik meme kanserinde ortalama yaşam süresi 2-3 yıldır. Çok az hasta 10 yıllık bir sağkalıma sahiptir (1-3). Bu nedenle bu hastalar için alternatif tedavi arayışları sürmektedir. Meme kanserinde son yıllarda cevap oranlarını arttıran yeni ajanlar kullanıma girmiştir. Taksanlar ve vinorelbin yeni grup ilaçlardandır (4,5). Vinorelbin meme kanserinde kullanılan diğer ilaçlarla çapraz direnç geliştirmediğinden daha evvel antrasiklin ve taksanların kullanıldığı hastalarda bile cevap oluşturabilmektedir. Bu ilaç hem ilk sıra hem de daha sonraki kurtarma amaçlı tedavilerde kullanılabilmektedir. Bu çalışmada metastatik meme kanserli hastalarda vinorelbin-doksorubisin kombinasyon kemoterapisinin etkinliği ve tolerabilitesi değerlendirildi.

HASTALAR ve YÖNTEM

Çalışmada 41 metastatik meme kanserli hasta retro-spektif olarak incelendi. Hastalardan 6’sı birinci kür sonrası kemoterapiyi bırakarak merkezin takibinden çıktığı için çalışma dışı bırakılarak geri kalan 35 (%85.4) hasta değerlendirilmeye alındı. Hastalara vinorelbin 30 mg/m2 1 ve 8. gün, doksorubisin
25 mg/m2 1 ve 8. gün 3 hafta ara ile uygulandı. Vinorelbin 250 cc serum fizyolojik doksorubisin 100 cc serum fizyolojik içinde infüzyon olarak uygulandı. Hastalar ortanca 4 kür (sınırlar 2-8) kemoterapi aldılar. Endikasyon olan hastalarda kemoterapiye ilave olarak radyoterapi ve hormonal tedavi uygulandı. Tedavi öncesi tam kan sayımı yapıldı. Serum üre azotu, kreatinin, aspartat transaminaz, alanin transaminaz, direkt ve indirekt bilirübin, kalsiyum, fosfor, albumin, alkalen fosfataz, CEA ve CA 15-3 düzeyleri bakıldı. Tedavi başlamadan önce tespit edilen uzak organ metastazları kaydedildi. Tedavi sonrası hastalarda bir şikayet yoksa 1 ve 8. gün kemoterapisi öncesi tam kan sayımları ve 3 haftada bir kan biyokimyası tekrar edildi. Hastalarda objektif ve/veya subjektif cevap varsa kemoterapiye 8 küre kadar devam edildi. Klinik ve laboratuvar tetkiklerinde görünür hastalık kalmaması tam cevap, tümör kitlesinde %50’den fazla küçülme kısmi cevap, %50’nin altında kalan küçülme ve %25’in altında kalan büyüme sabit hastalık, %25’ten fazla artış veya yeni metastaz ortaya çıkması ilerleyici hastalık olarak kabul edildi. Kemoterapi yan etkileri Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) kriterlerine göre değerlendirildi (6). En az iki kür sonrasında progresyon saptanan hastalar progresif hastalık olarak kabul edilerek başka bir tedavi protokoluna geçildi. Üç aylık aralarla serum CEA ve CA 15-3 düzeylerine bakıldı ve abdominopelvik ultrasonografi çekildi. Şikayeti olan hastalarda tetkikler tekrarlandı ve gerekli ileri incelemelere başvuruldu. Yeni ortaya çıkan metastazlar kaydedildi. Hastaların progresyonsuz ve toplam sağkalım süreleri Kaplan Meier testi ile değerlendirildi. Progresyonsuz ve toplam sağkalım sürelerinin başlangıcı olarak protokol tedavisinin başlangıç günü kabul edildi.

BULGULAR

Çalışmaya alınan 41 hastadan 35 (%85.4)’i değerlendirildi. Hastaların ortanca yaşı 48 yıl (sınırlar 28-72) ve toplam takip süresi 10 aydı (sınırlar 3-21). Hasta karakterleri Tablo 1’de özetlenmiştir.

Hastaların protokol tedavisi öncesi metastaz bölgeleri ve metastaz sayıları Tablo 2 ve 3’te özetlenmiştir. Hastaların %23.8’i prototokol tedavisi öncesi antrasiklin içeren kemoterapi rejimleri ile tedavi görmüştür (Tablo 4).

Tedavi sonunda 2 (%5.7) hastada tam cevap,
6 (%17.1) hastada kısmi cevap elde edildi. Hastaların 5 (%14.2)’i stabil kalırken 22 (%63)’sinde ilerleyici hastalık görüldü (Tablo 5). Toplam cevap oranı %22.8 olarak belirlendi. Tam remisyon birinci ve ikinci sıra tedavi alan iki hastada elde edildi. Üçüncü sıra tedavi alan üç hastadan birinde kısmi cevap elde edilirken diğer iki hastada ilerleyici hastalık tespit edildi.

İlerleyici hastalığı olan 22 hastanın 6’sında mevcut metastazlarda ilerleme, 16’sında ise yeni uzak organ metastazları gelişti. Dört hastada beyin, üçer hastada plevra, kemik ve karaciğer, birer hastada da akciğer, deri ve vajen metastazı tespit edildi. On (%28.6) hasta protokol sonrası başka kemoterapi protokolleri ile tedavi edildi. En sık olarak taksan içeren kemoterapiler ve sisplatin ile etoposid kombinasyonu uygulandı.

Protokol tedavisinden progresyona kadar geçen süre tüm hastalarda ortanca 8 ay (sınırlar 3-18), protokol tedavisinden sonraki toplam sağkalım süresi ise 10 ay (sınırlar 3-21) olarak bulundu (Tablo 6, Şekil 1 ve 2). Hastalardan 10 (%28.6)’u takip sırasında kaybedildi.

Görülen en sık yan etki miyelotoksisite oldu. Grade 3-4 nötropeni hastaların %21.4’ünde ve uygulanan tüm kürlerin %23.3’ünde saptandı. Altı hastada kanser kemoterapi uygulamasına bağlı olan yan etkiler görüldü. Dört hastada serum fizyolojik irrigasyonu ile düzelen venöz irritasyon gözlendi. Bir hastada enjeksiyon yerinde hiperpigmentasyon, bir hastada da lenfanjit görüldü (Tablo 7).

TARTIŞMA

Yeni bir semisentetik vinka alkoloidi olan vinorelbin pekçok kanserin tedavisinde kullanıma girmiştir. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri, meme kanseri ve baş-boyun kanserlerinde kullanılmaktadır. Akciğer kanserinde ilk sıra tedavide kullanımı “Food and Drug Administration (FDA)” tarafından onaylanmıştır. Meme kanserinde kullanılan diğer ajanlarla çapraz direnç geliştirmeyen vinorelbin metastatik meme kanseri tedavisinde yaygın olarak kullanılır duruma gelmiştir (5,7).

Çapraz direnç gelişmemesi nedeni ile daha önce tedavi alan hastalarda da etkili olabilmektedir. Meme kanserinde tek başına kullanıldığında ilk sıra kullanımda %30-60, ikinci sıra kullanımda ise %17-30 civarında cevap elde edilmektedir (7-10). Daha önce taksan veya antrasiklin alan hastalarda da %25 civarında cevap elde edilebilmektedir (11,12). Barni S’nin çalışmasında; antrasiklinle daha önce tedavi edilen 30 hastadan 11’inde objektif cevap elde edilmiştir. Onbir hastada minimal cevap elde edilmiş veya hastalık stabil kalmıştır. Ortanca sağkalım süresi 7 ay (2-20+) olarak rapor edilmiştir (12).

Antrasiklinler uzun zamandır meme kanserinin tedavisinde ilk seçenek olarak kullanılmaktadır. Doksorubisin, epirubisin ve mitoksantron ilk seçilen antrasiklinlerdir. Kümülatif kardiyotoksisitesi doz sınırlayıcıdır. Epirubisin Avrupa’da sık olarak kullanılırken Amerika’da doksorubisin tercih edilmektedir (1-3).

Kombine kullanımlar ile cevap oranlarının %50 üzerinde olacağı düşünülmektedir. Vinorelbinin epirubisin, taksanlar ve doksorubisin ile kombine kullanımı sözkonusudur (13,14). Vinorelbinin 25 mg/m2 1 ve 8. gün doksorubisinin 50 mg/m2 olarak ilk sıra tedavide kullanıldığı bir çalışmada objektif cevap %74 olarak bildirilmiştir. Bu çalışmada %21 oranında tam cevap vardır ve ortanca toplam sağkalım süresi 27.5 aydır (14). Yine ilk sıra kullanılan diğer bir çalışmada bu ikili kombinasyon ile %16’sı tam cevap olmak üzere toplam %57 oranında objektif cevap elde edilmiştir (15). Metastatik meme kanserinde ilk ve ikinci sırada tek ajan doksorubisinin ile vinorelbin ve doksorubisin kombinasyonunu karşılaştıran bir faz III çalışmada cevap oranları, progresyonsuz ve toplam sağkalım açısından iki grup farklı bulunmamış ve toksisite her iki kolda benzer bulunmuştur (16). Bizim çalışmamızda birinci sıra tedavide cevap oranı 3/7 (%32.9), ikinci sıra tedavide 4/25 (%16) ve üçüncü sıra tedavide 1/3 (%33.3) olmak üzere toplam %22.8 olarak elde edildi. İki hastada (%5.7) tam cevap diğerlerinde kısmi cevap elde edildi. Hastaların 12. ayda progresyonsuz sağkalım oranları %46.1, toplam sağkalım oranları ise %80.2 idi. Takip süremiz henüz ortanca 10 ay olduğu için toplam sağkalım süresi için takibe devam edilmelidir.

Vinorelbin tedavilerinde en önemli doz sınırlayıcı yan etki hematolojik toksisitedir. Antrasiklinli kombinasyonlarda tek ajan kullanımda bildirilen güvenlik sınırları azalmaktadır (10,14,17). Granülositopeni, trombositopeni, bulantı, kusma, stomatit, nörotoksisite, saç dökülmesi görülebilecek yan etkilerdir (15,17). Bu çalışmada da grade 3-4 nötropeni yaklaşık 1/4 olguda saptanmıştır. Diğer vinka alkoloidlerine göre çok daha az polinöropati yapmaktadır (15). Çalışmada nöropati ile karşılaşılmadı. Altı hastada enjeksiyon ile ilgili yan etkiyle karşılaşıldı.

Sonuç olarak, vinorelbin ve doksorubisin kombinasyonunun metastatik meme kanserli hastalarda tolere edilebilen bir kemoterapi seçeneği olduğu görüldü.

KAYNAKLAR

  1. Harris J, Morrow M, Norton L. Malignant tumors of the breast. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds). Cancer Principles and Practice of Oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincoltt-Raven 1997: 1557-617.
  2. Haskell CM. Systemic treatment for metastatic breast cancer. In: Haskell CM (ed). Cancer treatment. 4th ed. Philadelphia: WB. Saunders Company 1995: 354-68.
  3. Miller KD, Sledge GW. The role of chemotherapy for metastatic breast cancer. Hematol Oncol Clin North Am 1999; 13: 415-34.
  4. Rowinsky EK, Donehower RC. Antimicrotubule agents. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds). Cancer Principles and Practice of Oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincoltt-Raven 1997: 467-83.
  5. Abrams JS, Moore TD, Friedman M. New chemotherapeutic agents for breast cancer. Cancer 1994; 74(Suppl 3): 1164-76.
  6. Casciato DA, Lowitz BB. Manual of clinical oncology. 3rd ed. Boston: Little, Brown Company 1995.
  7. Abeloff MD. Vinorelbine (navelbine) in the treatment of breast cancer: A summary. Semin Oncol 1995; 22(Supply 5): 1-4, Discussion 41-4.
  8. Weber BL, Vogel C, Jones S, et al. Intravenous vinorelbine as first-line and second-line therapy in advanced breast cancer. J Clin Oncol 1995; 13: 2722-30.
  9. Smith GA. Current status of vinorelbine for breast cancer. Oncology (huntingt) 1995; 9: 767-73 discussion 774-6, 779.
  10. Terenziani M, Emicheli R, Brambilla C, et al. Vinorelbine: An active, non cross resistant drug in advanced breast cancer. Results from a phase II study. Breast Cancer Res Treat 1996; 39: 285-91.
  11. Livingston R, Ellis G, Gralow J, et al. Dose-intensive vinorelbine with concurrent granulocyte colony-stimulating factor support in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1997; 1395-400.
  12. Barni S, Ardizzoia A, Bernardo G, et al. Vinorelbine a single agent in pretreated patients with advanced breast cancer. Tumori 1994; 80: 280-2.
  13. Blomqvist C, Hietanen P, Teerenhovi L, et al. Vinorelbine and epirububicin in metastatic breast cancer. A dose finding study. Eur J Cancer 1995; 31: 2406-8.
  14. Spielmann M, Dorval T, Turpin F, et al. Phase II trial of vinorelbine/doxorubicin as first-line therapy of advanced breast cancer. J Clin Oncol 1994; 12: 1764-70.
  15. Hochester HS. Combined doxorubicin/vinorelbine (navelbine) therapy in the treatment of advanced breast cancer. Semin Oncol 1995; 22(Suppl 5): 55-9b
  16. Norris B, Pritchard KI, James K, et al. Phase III comparative study of vinorelbine combined with doxorubicin versus doxorubicin alone in disseminated Metastatic/Recurrent breast cancer: National cancer institute of Canada clinical trials group study MA8. J Clin Oncol 2000, 18: 2385-94.
  17. Pace A, Bove L, Nistico C, et al. Vinorelbine neurotoxicity: Clinical and neurophysiological finding in 23 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 61: 409-11.

YAZIŞMA ADRESİ:

Dr. Hasan Şenol COŞKUN

Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi

M. Kemal Dedeman Onkoloji Hastanesi

Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

KAYSERİ

Yazdır