Yazdır

Düşük Riskli Febril Nötropeni Hastalarında Antibiyotik Protokollerinin Karşılaştırılması

Celalettin CAMCI*, Nuray BÜYÜKBERBER**, Süleyman BÜYÜKBERBER*, Murat HARPUTLUOĞLU***,
Gürsel AK***, Ramazan SARI***

    * Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, GAZİANTEP

  ** İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji Anabilim Dalı,

*** İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, MALATYA

ÖZET

Amaç: Düşük riskli febril nötropenilerde kombine antibiyotik tedaviler ile monoterapilerin etkinliklerinin ve toksisitelerinin karşılaştırılması amaçlanmıştır.

Yöntem: Bu çalışmada 126 düşük riskli febril nötropeni atağında sefepim 2 g/gün (n= 34), meropenem 3 g/gün (n= 28), sefepim 2 g/gün + amikasin 1 g/gün (n= 33) ve meropenem 3 g/gün + amikasin 1 g/gün (n= 31) verildi.

Bulgular: Hastaların nötrofil sayısı tüm grup için ortalama 415 ± 137/mm3 idi. Atakların %42’sinde klinik ve mikrobiyolojik olarak herhangi bir infeksiyon etkeni saptanmazken %12.6’sında bakteremi gözlendi. Saptanan infeksiyon ajanlarının %52.9’u gram-pozitif, %41.2’si gram-negatif idi. Sonuçta tüm gruplar altta yatan hastalık, nötropeni süresi ve derinliği, yan etki ve ateş cevabı açısından karşılaştırıldığında tedavi protokolleri arasında bir fark saptanmadı. Ayrıca hastalarda infeksiyona bağlı ölüm ve ciddi toksisite görülmedi.

Yorum: Düşük riskli febril nötropenilerde monoterapiler en az kombine terapiler kadar etkilidir ve güvenle kullanılabilir.

Anahtar Kelimeler: Febril nötropeni, sefepim, meropenem, amikasin.

SUMMARY

The Evaluation of Different Antibiotic Protocols in Low-Risk Febrile Neutropenic Patients

Objective: A prospective, randomized study comparing monotherapy with combined antibiotic therapy in the initial management of low risk febrile neutropenic patients was conducted.

Method: Cefepime 2 g/day (n= 34), meropenem 3 g/day (n= 28), cefepime 2 g/day + amikacin 1 g/day (n= 33) and meropenem 3 g/day + amikacin 1 g/day (n= 31) were given in 126 low-risk febrile neutropenic episodes.

Results: Mean neutrophil count was 415 ± 137/mm3 and bacteremia was found in 12.6% of episodes. Fever of undetermined origin was identified in 42%. Gram-positive microorganisms were the most frequently isolated agents (52.9%). There were no differences in terms of underlying disease, the duration and the severity of neutropenia, side effects and response to therapy in all groups. There were no severe toxicity or death.

Conclusion: We conclude that monotherapy is at least safe and effective as combination therapies.

Key Words: Febrile neutropenia, cefepime, meropenem, amikacin.

GİRİŞ

İnfeksiyonlar kanser hastalarında en önemli morbidite ve mortalite nedeni olmaya devam etmektedir. Hastalarda infeksiyonun daha sık gelişmesi ve ciddi seyretmesinin en önemli nedeni nötropenidir. Febril nötropeninin %60’ından fazlasında neden infeksiyondur. Nötropenik hastalarda antibiyotik tedavisinin geciktirilmesi mortaliteyi belirgin arttırmaktadır (1-3). Bu nedenle geniş spektrumlu empirik antibiyotik tedavilerinin kullanılması zorunludur. Empirik tedavilerin etkisiz olma ihtimali, kullanılan ilaçların antibiyotik direnci gelişimine katkıda bulunması, yan etkileri ve maliyet gibi problemler nedeniyle antibiyotik protokolleri dikkatle seçilmelidir. En geniş spektrum, en az antibiyotik direnci, en az yan etki ve en düşük maliyet hedefine ulaşılması için çok çeşitli karşılaştırmalı çalışmalar yapılmaktadır. Ancak kuşkusuz tüm antibiyotik çalışmalarında olduğu gibi hastanın bulunduğu ortamın mikroflorası bu sonuçları etkileyebilmektedir.

Son yıllarda geliştirilen genişletilmiş spektrumlu sefalosporinler ve karbapenemler tek ajanlı tedavi rejimleri olarak önerilmektedirler. Bunun yanısıra, üçüncü kuşak bir sefalosporinle bir aminoglikozid kombinasyonu veya daha farklı kombinasyonlar da bu amaçla kullanılmaktadır.

Çeşitli kemoterapi ajanları ile tedavi edilmekte olan solid tümörlerde görülen febril nötropeni atakları, nötropeninin süresi, derinliği ve uygulanan kemoterapi ajanlarının toksisitesi gözönüne alındığında genellikle düşük riskli hasta grubunu oluşturmaktadır. Bu tür düşük risk grubunda etkinlik, maliyet ve toksisite gözönüne alınarak monoterapi seçenekleri gündeme gelmiştir. Bu çalışmada çeşitli solid tümörleri nedeniyle tedavi almakta olan hastalarda gelişen düşük riskli febril nötropeni ataklarında tek başına sefepim veya meropenem ile sefepim + amikasin ve meropenem + amikasin kombinasyonlarının etkinliği ve yan etkilerinin karşılaştırılması amaçlanmıştır.

HASTALAR ve YÖNTEM

Yirmialtı kolorektal, 16 meme, 12 mide, 6 akciğer, 4 baş-boyun karsinoması ve 4 malign mezankimal tümör tanısı nedeniyle kemoterapi verilen toplam 68 hastada ortaya çıkan 126 düşük riskli febril nötropeni atağında empirik olarak tek başına sefepim 2 g/gün (n= 34), tek başına meropenem 3 g/gün (n= 28), sefepim 2 g/gün + amikasin 1 g/gün (n= 33) ve meropenem 3 g/gün + amikasin 1 g/gün (n=33) tedavileri uygulandı (Tablo 1). Febril atak başlangıcından önceki 5 gün içerisinde antibiyotik kullananlar çalışmaya alınmadı. Hiçbir hastaya oral antifungal proflaksi verilmedi. Nötropenisi (absolü nötrofil sayısı < 1000 mm3) ve ateşi (> 38.5°C veya en az bir saat süren 38°C ateş) olan hastalar sırasıyla her bir gruba randomize edildi. Antibiyotik başlanmadan önce kan, idrar ve boğaz kültürleri alındı. Çalışmaya alınan hiçbir hastada kalıcı venöz kateter yoktu. Hastalar antibiyotik tedavisinin başlangıcında ve sonraki her 24 saatte bir tam kan sayımı ve fizik muayene ile değerlendirildi. Serum biyokimyaları haftada 2 kez tekrarlandı. Ateş devam ettiği sürece kan kültürleri günlük olarak alındı. Hala nötropenik olsalar bile klinik durumları iyi ve infeksiyon bulgusu olmayan hastalarda ateşsiz 5. günün sonrasında veya nötropenileri düzeldikten sonra ateşsiz 3. günün sonunda antibiyotik tedavileri kesildi. Ancak ciddi nötropenisi (< 100/mm3) olan, vital bulguları stabil olmayan ve ciddi mukozal lezyonları olan hastalarda nötropeni düzelinceye kadar antibiyotik tedavisine devam edildi.

Nefrotoksisite normal serum kreatinin değerlerinin (erkeklerde 1.1 mg/dL, kadınlarda 1.0 mg/dL) %50’den fazla artması, hepatotoksisite serum transaminaz düzeylerinin üst sınırından 2 kat fazla artışı olarak değerlendirildi.

Başlangıçta kullanılan ve gerektiğinde eklenen antibiyotiklere rağmen ateşin devam etmesi veya hastanın infeksiyona bağlı ölümü, tedavi başarısızlığı olarak tanımlandı. Tedaviye yanıt kriterleri olarak ateşin süresi, tedavi modifikasyonu gerekliliği ve toksisite profili alındı.

İstatistik olarak gruplar Ki kare testi kullanılarak karşılaştırıldı ve p< 0.05 anlamlı kabul edildi.

BULGULAR

Hasta grupları altta yatan kanser türü, ateşli dönem, nötropeni süresi, tedavide değişiklik yapılması gerekliliği, koloni stimüle edici faktör ihtiyacı ve komplikasyonlar yönünden birbirleriyle karşılaştırıldı. Elde edilen sonuçlar Tablo 2)’de görülmektedir. Hiçbir hastada komplikasyon nedeniyle antibiyotik tedavisinin kesilmesi veya değiştirilmesi gerekmemiştir. Dört ayrı hasta grubundaki antibiyotik tedavi protokollerinin etkinliği birbirine eşdeğer bulunmuştur. Solid tümörlü hastalarda gelişen düşük riskli febril nötropenik ataklarda tek başına sefepim veya meropenemin, bu ilaçların amikasinle olan kombinasyonlarıyla aynı etkinliğe sahip oldukları saptanmıştır.

Atakların %12.6 (n= 16)’sında bakteremi saptanırken %42 (n= 53)’sinde klinik ve mikrobiyolojik olarak herhangi bir infeksiyon etkeni gösterilememiştir. Bakteremi saptanan olgularda infeksiyon ajanlarının dağılımı Tablo 3)’te görülmektedir.

TARTIŞMA

Son birkaç dekatta kanser hastalıklarının tedavisinde elde edilen başarıların yanısıra tedaviye bağlı gelişen komplikasyonların da arttığı görülmektedir. Bunlardan en önemlisi, büyük çoğunluğu tedaviye bağlı ortaya çıkan febril nötropenidir. Nötropenik bir hastada ateşe sebep olabilecek bir odak saptanamadığı durumlarda hastalardan gerekli kültürler alındıktan sonra kısa süre içerisinde geniş spektrumlu antibiyotik tedavisine empirik olarak başlama zorunluluğu vardır. Tedavinin kültür sonuçları çıkana kadar geciktirilmesi hastalarda ciddi morbidite ve hatta mortalite artışlarına sebep olmaktadır (1,2).

Son yıllarda ateşli nötropenik hastaları yüksek riskli ve düşük riskli olmak üzere başlıca iki grupta incelemek eğilimi gelişmiştir. Yüksek riskli grup hematolojik maligniteli (lösemi, lenfoma gibi), yoğun kemoterapi almış veya alması planlanan, tedavi sonrasında beklenen nötropeni süresi 10 gün veya daha uzun olan ve bu dönemin büyük kısmında nötrofil sayısı
< 100/mm3 olan hastalardan oluşmaktadır (1). Düşük risk grubu ise, genellikle altta yatan kanseri remisyonda olan veya son aldığı kemoterapiden bu yana nötropeninin düzelmesi için yeterince zaman geçmiş, klinik durumu iyi ve kemik iliği süpresyonu daha az olan (nötrofil sayısı > 100/mm3 veya trombosit sayısı > 75.000/mm3) hastalardan oluşur (4).

1997 yılında Amerikan İnfeksiyon Hastalıkları Grubu tarafından önerilen nötropenik hastalarda antimikrobiyal ajanların kullanımına ilişkin rehberde başlangıç antibiyotik tedavisi olarak vankomisin + seftazidim, vankomisin gerekmeyen durumlarda aminoglikozid + antipseudomonal beta-laktam veya monoterapi (3 veya 4. kuşak sefalosporinler ya da karbapenemler) önerilmektedir (3). Empirik tedavinin etkinliği ilk 48-72 saat sonunda değerlendirilmelidir. Eğer bir bakteriyel ajan saptanmış ve kullanılan antibiyotikler bunun üzerinde etkisiz ise gerekli değişiklik yapılmalıdır. Bu sürenin sonunda herhangi bir mikroorganizma üretilememiş fakat ateş de kontrol altına alınmış ise ve hasta düşük riskli grupta ise
parenteral antibiyotikler kesilerek oral tedaviye (sefiksim veya kinolon grubu) geçilebilir. Hasta yüksek riskli grupta ise parenteral tedaviye toplam 7-10 gün olacak şekilde devam etmek gereklidir (3). İlk 3. günün sonunda ateşi kontrol altına alınamayan ve ateşe neden olabilecek bir infeksiyon ajanının saptanamadığı durumlarda hastanın genel durumu iyi ise tedaviye 7. güne kadar devam edilebilir. Genel durumu bozuk olan hastalarda ise 3. günden sonra tedaviye eklemeler yapılması gereklidir. Aminoglikozid almayan hastalarda bu antibiyotiğin eklenmesi ve/veya glikopeptid eklenmesi şeklinde olabilir. Yüksek riskli hastalarda tedaviye koloni-stimüle edici faktörlerin ilave edilmesi de önerilmektedir (5). Bütün bu tedavi yaklaşımlarına rağmen ateşi düşmeyen hastalara 7. günden itibaren amfoterisin B eklenmelidir.

Febril nötropenide başlangıç empirik antibiyotik tedavide belirlenmiş ideal bir kombinasyon bulunmamakla birlikte çeşitli antibiyotik kombinasyonları ve monoterapiler denenmektedir. Genelde kullanılan pekçok ajanın etkinliği gösterilmiş olsa da genel başarı ve yan etki açısından diğerlerine karşı belirgin üstünlük gösteren bir kombinasyon veya monoterapi yoktur. Kombinasyon tedavilerinin amacı antimikrobiyal spektrumu genişletmektir. Monoterapide ise yan etki profilinin çeşitli kombinasyonlara göre daha düşük olması beklenir. Ayrıca monoterapiler düşük riskli grupta tek başlarına önerilmektedirler (6). Biz bu çalışmada düşük riskli febril nötropenik grupta sefepim ve meropenem monoterapileri ile bu ilaçların amikasinle beraber kombinasyonlarının etkinliklerini değerlendirdik. Her dört grup arasında ateş cevabı, klinik etkinlik ve yan etkiler açısından farklılık saptanmamıştır.

İnfeksiyona ait başka bir belirti olmamasına rağmen ateşli nötropenik hastaların %60-80’inde daha sonra mikrobiyolojik ve/veya klinik olarak dökümante edilen infeksiyon ortaya çıkmaktadır (1). Bu hastaların %2-25’inde bakteremi, %25’inde bakteremi dışında tespit edilmiş infeksiyonlar, %25’inde ise klinik olarak gösterilmiş infeksiyonlar ateşin gelişiminden sorumludur. Kalan hastalarda ise ateş nedeni olarak herhangi bir etken saptanamamasına rağmen bu hastaların büyük bir kısmının empirik antibiyotik tedavisine cevap verdiği gözönüne alınırsa bunların da büyük bir kısmında etken infeksiyonlar olabilir. Hastaların yaklaşık %5-10’unda ateş nedeni ilaç kullanımı, kan ürünleri transfüzyonu ve tümör nekrozu gibi infeksiyon dışı kaynaklar olabilir (7).

Hastalarda gelişen fatal seyirli infeksiyonların yarısından fazlasında etken bakterilerdir. “European Organisation for Research and Treatment of Cancer-International Antimicrobial Therapy Cooperative Group (EORTC-IATCG)” tarafından yürütülen çalışmalarda 1980 öncesinde kültürlerdeki üremelerin büyük çoğunluğunu gram-negatif mikroorganizmalar oluştururken, 1980’li yıllar sonrasında kalıcı kateterlerin ve kinolon türevi antibiyotiklerin proflaktik olarak kullanılmaya başlamasıyla gram-pozitif mikroorganizmaların görülme sıklığı artmıştır (1,5,8). Hacettepe Üniversitesi’nde yapılan çalışmalarda 1986-1988 yılları arasında febril nötropenik hastalarda bakteremilerin sıklığı %13 bildirilmiş iken bu oran 1991-1994 yılları arasında %40’a yükselmiştir (9,10). 1995-1996 yılları arasında Türkiye’de yapılan çok merkezli bir çalışmada da bu oranlar %69 gram-pozitif, %25 gram-negatif ve %6 kandida şeklinde saptanmıştır (11). Bizim hastalarımızın %12.6’sında kan kültürü, %14.6’sında diğer kültürlerle mikroorganizmalar üretilebilmiştir. Hastaların %30.8’ine klinik olarak infeksiyon tanısı konulurken kalan %42’inde mikrobiyolojik veya klinik olarak infeksiyon gösterilememiştir. Saptanan infeksiyon ajanlarının %52.9’u gram-pozitif, %41.2’si gram-negatif bakterilerden oluşmaktadır. Hastalarımızda kalıcı kateter veya proflaktik antibiyotik/antifungal kullanımı olmamasına rağmen gram-pozitif infeksiyon oranlarının yüksekliği dikkat çekicidir. Burada etkili faktörler arasında kullanılan antibiyotiklerin gram-pozitif etkinliklerinin daha zayıf olması ve/veya hastanedeki mikroflora özellikleri sayılabilir.

Sonuç olarak, febril nötropenili hastalarda üretilebilen ajanlar arasında gram-pozitif mikroorganizmaların yüksekliği dikkat çekicidir; ayrıca düşük riskli febril nötropenik hastalarda empirik tedavide meropenem veya sefepim monoterapisi etkili ve güvenilir bir şekilde kullanılabilir.

KAYNAKLAR

  1. Klastersky J. Therapy of infections in cancer patients. In: Klastersky J, Schimpff SC, Senn HJ (eds). Handbook of Supportive Care in Cancer. New York: Marcel Dekker Inc 1995: 1-44.
  2. Akova M. Kanserli hastalarda infeksiyon hastalıklarının tedavi ilkeleri. Antibiyotik Bülteni 1994; 4: 10-6.
  3. Hughes TW, Armstrong D, Bodey GP, et al. 1997 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained fever. Clin Infect Dis 1997; 25: 551-73.
  4. Buchanan GR. Approach to treatment of the febrile cancer patient with low risk neutropenia. Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7: 919-35.
  5. Klastersky J, Zinner SH, Calandra T, et al. And the EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Ampiric antimicrobial therapy for febrile granulocytopenic cancer patients: Lessons from four EORTC trials. Eur J Cancer Clin Oncol 1988; 24(Suppl 1): 35-45.
  6. Rolston KVI, Rubenstein EB, Freifeld A. Early empiric antibiotic therapy for febrile neutropenia patients at low risk. Infect Dis Clin North Am 1996; 10: 223-37.
  7. Akova M. Kanser hastalarında bakteriyel infeksiyonlara yaklaşım ve empirik antimikrobiyal tedavi. Flora 1998; 3(Ek 1): 3-13.
  8. Oppenheim BA. The changing pattern of infection in neutropenic patients. J Antimicrob Chemother 1998; 41: 7-11.
  9. Akova M, Akalın HE, Çatakoğlu N ve ark. Ateşli nötropenik hastalarda infeksiyonların dağılımı: 218 ateşli atağın incelenmesi. Hacettepe Tıp Dergisi 1989; 22: 227-34.
  10. Akova M, Hayran M, Ünal S, et al. Characteristics of infectious agents in adult cancer patients with neutropenia and fever. 13th Meeting of the International Society of Haematology. 3-8 September 1995, Istanbul, Turkey; Abst no: 633.
  11. Akova M, Akan H, Korten V, et al. Comparison of meropenem with amikacin plus ceftazidime in the empirical treatment of febrile neutropenia: A prospective randomised multicentre trial in patients without previous prophylactic antibiotics. Meropenem Study Group of Turkey. Int J Antimicrob Agents. 1999; 13: 15-9.

YAZIŞMA ADRESİ:

Yard. Doç. Dr. Celallettin CAMCI

Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi

Şahinbey Hastanesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

GAZİANTEP

Yazdır