Yazdır

Gebelik ve Hiperkoagülabilite

Gülsan TÜRKÖZ SUCAK*, Ayhan SUCAK**

  * Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı,

** Zekai Tahir Burak Kadın Sağlığı Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ANKARA

Pregnancy and Hypercoagulability

Anahtar Kelimeler: Gebelik, koagülasyon, tromboz.

Key Words: Pregnancy, coagulation, thrombosis.

Venöz tromboembolizm pekçok ülkede gebelik ve doğum sonrası dönemin en önemli mortalite ve morbidite nedenlerindendir (1). Gebelikle birlikte koagülasyon faktörleri artmakta, doğal antikoagülanlar ve fibrinolitik aktivitenin azalmasının yanısıra büyüyen uterusun venöz dönüşü engellemesi ve artmış östrojen ve progesteronun venöz atoni yapan etkisi biraraya gelince tromboz eğilimi oluşturan yeni bir hemostatik denge oluşmaktadır (2,3). Koagülasyon sisteminin gebeliğe fizyolojik adaptasyonu ile meydana gelen bu fizyolojik değişikliklerin yanısıra gebelerde ileri yaş, parite, obezite, uzun süre immobilizasyon, ailesinde veya kendisinde tromboemboli öyküsü bulunması gibi ilave risk faktörleri tromboz oluşumunu daha da kolaylaştıracaktır. Bu ilave risk faktörleri içerisinde en önemli olanı daha öncesine ait derin ven trombozu (DVT) öyküsüdür; tromboz riskinin artmış olduğunu, bir başka deyişle hiperkoagülabilite veya trombofili varlığını düşündürmektedir. Doğumsal veya kazanılmış bir trombofili etkeninin varlığı gebelerde venöz tromboemboli oluşmasını daha da kolaylaştıracaktır. Gebelerde trombofili; tekrarlayan düşükler, intrauterin fetal kayıplar, preeklampsi, abrupsiyo plasenta gibi gebelik komplikasyonlarının patogenezinde de önemli rol oynamaktadır (4,6).

GEBELİKTE HEMOSTATİK SİSTEM

Venöz tromboz oluşumunu kolaylaştıran faktörler damar zedelenmesi, venöz staz, kan akışı ve kanın bileşimindeki değişiklikler olup, uzun yıllardan beri “Virchow triadı” olarak bilinmektedir. Kan akışı ve kanın bileşimindeki değişiklikler, bugün hiperkoagülabilite ya da trombofili adını verdiğimiz doğumsal veya kazanılmış tromboz eğilimini oluşturur. Endotel zedelenmelerinde kanamanın durdurulması hemostatik mekanizmaların devreye girmesi ile mümkün olmaktadır. Vazokonstriksiyon ve platelet tıkacı oluşumunu, koagülasyon izlemektedir. Koagülasyonda zincirleme reaksiyonlar ile trombin oluşmakta, potent bir enzim olan trombinin etkisi ile plazmadaki fibrinojen fibrine dönüşmekte ve kanama durdurulmaktadır. Ancak kanın damar içerisinde akışının sürmesi yaşam için temel bir gerekliliktir. Bu nedenle trombinin karşısında onu dengeleyen fibrinolitik sistem bulunmaktadır. Fibrin oluşumu sırasında fibrine adsorbe olan plazminojen, doku plazminojen aktivatrü (tPA)’nün etkisi ile plazmine dönüşmektedir. Plazminin fibrin eritici etkisi ile fibrin pıhtısı ortadan kaldırılmakta ve kan akışının sürekliliği sağlanmaktadır. Hemostazda endotel, plateletler, koagülasyon proteinleri, koagülasyon inhibitörleri, plazmin ve plazmin inhibitörleri ve hemoreolojik faktörler belirli roller oynamakta ve bir denge hali bulunmaktadır. Hemostazda bu dengenin; koagülasyonun artması, koagülasyon inhibitörlerinin azalması veya fibrinoliz defekti nedeniyle bozulması tromboz riskinin artmasına
(hiperkoagülabiliteye) yol açmaktadır. İmmobilizasyon, cerrahi girişimler, obezite, yaşlılık, konjestif kalp yetmezliği, tümörler, travma, kırık ve gebelikte tromboembolik olaylar daha kolay ortaya çıkmaktadır. Gebelik, “Virchow triadı”nda bahsi geçen venöz staz, vasküler zedelenme ve hiperkoagülabilite durumlarından tümünün var olduğu bir durumdur. Gebelikte endotel kökenli prostasiklin ile platelet kökenli tromboksan A2 (Tx A2) arasındaki denge güçlü bir vazodilatör ve antiagregan olan prostasiklin aleyhine değişmektedir. Bunun yanısıra başta von Willebrand faktörü, faktör VIII, faktör V ve fibrinojen gibi koagülasyon proteinleri artmakta, endojen antikoagülan olan protein C’ye karşı kazanılmış bir direnç (APC direnci) gelişmektedir (1,3). Gebelikte görülen APC direncinden F V ve F VIII’in artmasının yanısıra doğal antikoagülan olan protein C’nin kofaktörü, serbest protein S düzeyindeki azalma da sorumludur. Gebelikte diğer doğal antikoagülanlar protein C ve antitrombin III’te önemli bir değişiklik olmamaktadır. Prokoagülan aktivitedeki bu artışın yanısıra plasenta kökenli fibrinoliz inhibitörlerindeki artış (PAI 1-2) ile birlikte gebelikte hemostatik sistem tromboz oluşumunu kolaylaştıran yeni bir dengeye kavuşmaktadır. Bütün bu değişiklikler doğum sırasında olabilecek kan kayıplarını önlemeye yönelik fizyolojik bir uyum sürecidir. Venöz staz gebeliğin ilk trimesterinin sonunda başlar ve 36. haftanın sonunda en belirgin hale gelir. Büyüyen uterusun basısı ve sağ ana iliak arter ve ovarian arterlerin sol iliak vene basısı ile gebelikteki venöz staz özellikle sol ekstremitede belirgin olmakta ve gebe olmayan kadınlarda DVT’nin %55’i sol alt ekstremitede olurken gebelerdeki DVT’nin %85-90’ı sol bacakta olmaktadır (7). Gebelerdeki alt ekstremite trombozları sıklıkla daha proksimalde ileofemoral venlerde olmakta bu nedenle de hem daha sık pulmoner emboliye yol açmakta hem de DVT sonrası venöz yetmezlik çok daha sık görülmektedir. Gebelerde derin ven trombozu periovarian kolleteral dolaşımda olabilmekte bu durum da karın ağrısı, ateş gibi semptomlar ile akut apandist veya üriner infeksiyon gibi diğer karın içi hastalıkları taklit edebilmektedir. Doğum veya sezeryan sırasında pelvik damarlarda meydana gelen endotel zedelenmesi de gözönünde bulundurulursa gebe bir kadında tromboemboli oluşturabilecek bütün senaryoların tamamlanmış olduğu görülür. Gebe bir kadında tromboemboli gelişme riski gebe olmayan bir kadına göre 6 kat fazladır. Sezeryan ile yapılacak bir doğum, zaten artmış olan riski üç katına, acil koşullarda yapılacak bir sezeryan ameliyatı ise on katına kadar çıkarabilmektedir. Gebelerde zaten yüksek olan tromboemboli riskini daha da arttıran durumlar ise ileri yaş (35 yaş sonrası gebelikler) ve doğumsal veya kazanılmış trombofilidir.

Antifosfolipid sendromu, Behçet hastalığı, miyeloproliferatif hastalıklar, paroksismal noktürnal hemoglobinüri, sistemik lupus eritamatosus ve ülseratif kolit gibi otoimmün hastalıklar, diabetes mellitus ve Cushing gibi endokrinolojik hastalıklar, karaciğer hastalıkları, nefrotik sendrom, maligniteler ve heparine bağlı trombositopeni, kazanılmış trombofili nedenlerinden bazılarıdır.

Kalıtsal trombofilide ailede DVT öyküsü bulunmakta, yineleyici ve genç yaşta kimi zaman beklenmedik yer ve damarlarda gelişebilmektedir. Geçtiğimiz 6-7 yıl içerisinde pekçok yeni kalıtsal trombofilik polimorfizm tanımlanmıştır (8,10).

DOĞUMSAL TROMBOFİLİ ve GEBELİK

İlk kez 1965 yılında Egeberg, ailevi tromboz yatkınlığını ve bunun sebebi olarak bir doğal antikoagülan olan antitrombin III’ün eksikliğini tanımladı (11). Bunu 1980’li yıllarda diğer doğal antikoagülanlar olan protein C ve S’nin kalıtsal eksikliklerinin tanımlanması izledi. Buna rağmen yakın zamana kadar ailevi trombofili olgularının pek çoğunda gerçek neden ya da kolaylaştırıcı bir faktör saptanamamaktaydı. 1993’te bir grup ailevi trombofili olgusunda aktive protein C’nin antikoagülan etkisine direnç (APC direnci) saptandı (12). Daha sonra bu APC direncinin protein C’nin bağlandığı noktayı ilgilendiren bir F V mutasyonu sonucu oluştuğu belirlendi ve bu mutant F V molekülüne F V Leiden ismi verildi (8). Burada doğal antikoagülan eksikliklerinden farklı olarak, bir fonksiyon kaybı değil fonksiyon artışı sözkonusu idi. Benzer şekilde yine son yıllarda tanımlanan bir trombofili etkeni olan protrombin gen mutasyonu da artmış protrombin seviyeleri ile birliktedir. Bir diğer trombofili etkeni de hiperhomosistinemidir. Arteryel ve venöz trombozlar ile seyredebilen bu durum hem doğumsal hem de kazanılmış faktörlere bağlı olarak gelişebilen ilginç bir trombofili etkenidir. Sistatyon-beta sentetaz veya metilen tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR)’ı ilgilendiren mutasyonlar artmış homosistein düzeylerine yol açabildiği gibi yetersiz B12, B6 ve folik asit alımı da genetik bir defekt olmaksızın hiperhomosistinemi ve trombofiliye yol açabilmektedir. Son yıllarda tanımlanan bu mutasyonların en önemli özelliği gerek gebelerde gerekse gebe olmayan kişilerde görülen DVT olgularının önemli bir kısmından sorumlu olmalarıdır. Genel popülasyonda protein C eksikliği prevalansı %0.2-0.4, AT III eksikliği prevalansı %0.02 iken F V Leiden prevalansı %5, protrombin gen mutasyonu prevalansı %2 hiperhomosistinemi prevalansı ise %5’tir. DVT’li olguların %3’ünde protein C eksikiği, %1.2’sinde protein S eksikliği, %1’inde AT III eksikliği tromboemboliden sorumlu bulunurken, F V Leiden olguların %20’sinde, protrombin gen mutasyonu %6’sında, hiperhomosistinemi ise %10’undan sorumlu bulunmuştur. Belirli bir mutasyona bağlanmasa da artmış F VIII düzeyleri genel popülasyonda görülen DVT’lerinin %25’inden sorumlu tutulmaktadır (13). Trombofili etkeni olabilecek genetik bozuklukların saptandığı bazı ailelerde DVT görülmediği halde bazı ailelerde sıkça görülmesi, DVT’ye ait klinik bulguların hem çok faktörlü hem de birden fazla genetik defektin katıldığı bir durum olduğunu göstermektedir. Trombofilik polimorfizm prevalansının toplumda böylesine yüksek olması birarada bulunmalarını ve klinik tablo oluşturmalarını kolaylaştıracak bir faktördür. Kendisi de geçici bir trombofilik durum olan gebelik, trombofilik polimorfizmlerden bir veya fazlası ile birlikte olması halinde bu riski önemli ölçüde arttıracaktır (14). Doğumsal trombofilisi olan kadınlarda sorun en erken ve en sık olarak oral kontraseptif kullanımı ile ortaya çıkabilmektedir. Bu nedenle mümkünse gebelik planlayan tüm kadınlarda ve gebeliğinde DVT sorunu olanlarda oral kontraseptif kullanımı ve bu sırada DVT gelişip gelişmediği özellikle sorgulanmalıdır.

AT III Eksikliği

Aktive olmuş pıhtılaşma faktörlerinin en önemli fizyolojik inhibitörü olan AT III; F Xa, F IXa, F XIa ve en önemlisi trombin ile inaktif kompleksler yapmaktadır. Heparinin trombin inhibisyonu yapabilmesi de ortamda AT III bulunması ile mümkündür. Semptomatik AT III eksikliği 1/2000-1/5000 kişide görülmektedir. Genetik geçişi otozomal dominanttır. Olguların hemen hepsi heterozigot olup AT III aktivitesi %50’nin altındadır. Homozigot olgular genellikle fetal yaşamda düşükle kaybedilmektedir. Tip I AT III eksikliğinde molekülün yapımı ve plazma konsantrasyonu azalmıştır. Tip II AT III olgularında ise fonksiyonel anormallikler sözkonusudur. Bu olgularda antijenik tayin yeterli olmayacak, AT III aktivitesinin araştırılması gerekecektir. Heparine bağlanma noktasında defekt olan AT III molekülleri daha az tromboz yaparken serin proteazlara bağlanma noktasında defekt olan AT III eksikliği olgularında tromboz riski daha yüksek bulunmaktadır (15,16). Gebelikte düzeyi değişmeyen AT III, postpartum dönemde, karaciğer hastalıklarında, yaygın damar içi pıhtılaşması, nefrotik sendrom ve heparin tedavisinde azalabilmektedir. AT III eksikliği olan olguların özel bir yaklaşımla izleneceği önemli durumlardan biri gebeliktir. Semptomatik ailelere mensup AT III eksikliği olan gebelerde DVT insidansı %32-70 arasında bildirilmektedir (17). Bu nedenle AT III eksikliği olan gebeler tüm gebelikleri ve postpartum 6-12 hafta boyunca profilaktik olarak antikoagüle edilmelidir. Bu gebelerde pürifiye AT III konsantresi infüzyonu tartışmalı olmakla beraber AT III düzeyi çok düşük olanlarda hiç değilse doğum sırasında AT III düzeyleri, AT III replasmanı ile %100-120 civarında tutulmalıdır (18). Oral antikoagülanların teratojenik etkileri nedeniyle heparin ya da düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) önerilmektedir. Heparinin osteoporoz, allerji ve trombositopeni etkileri gözönünde bulundurularak ikinci trimesterden itibaren oral antikoagülan tedavisine geçilmesi bir seçenektir. Tedavi seçenekleri mutlaka potansiyel riskleri anlatılarak hasta ile beraber planmalıdır.

Protein C/S Eksikliği

Protein C vitamin K’ya bağımlı bir koagülasyon inhibitörüdür. Trombinin endoteldeki reseptörü olan trombomoduline bağlanması ile aktif hale gelir. Aktive protein C (APC) ise F Va ve F VIIIa’nın fizyolojik inhibitörüdür. Protein C eksikliği otozomal dominant geçiş gösterir ve toplumdaki sıklığı 1/500-1/700 arasındadır. Tip I protein C eksikliğinde antijen ve fonksiyon beraber azalırken, Tip II’de ise antijen normal, aktivite ise azalmıştır. Protein S de K vitaminine bağımlı bir doğal antikoagülan olup, etkisini protein C’nin kofaktörü olarak göstermektedir. Sıklığı protein C eksikliği kadar olup arteryel trombozlara da yol açabilmektedir. Gebelikte protein S düzeyleri azalmaktadır. Ayrıca tüketim koagülopatisi (DIC), oral antikoagülan ve oral kontraseptif tedavi, diabetes mellitus, karaciğer yetmezliği, esansiyel trombositemi ve nefrotik sendromda da protein S eksikliği olabilir.

Protein C/S eksikliği olan olgularda tromboz riski AT III eksikliğine göre çok daha düşük ve postpartum dönemde gebeliktekinden daha belirgindir. Protein C eksikliğinde gebelikte %3-10 olan DVT riski postpartum dönemde %7-19’dur. Protein S eksikliğinde ise gebelikte %0-6, postpartum dönemde ise %7-22 tromboz riski tanımlanmaktadır (14). Bu nedenle bu grup hastada tüm gebelik boyunca değil gebeliğin 24. haftasından postpartum 6. haftanın sonuna kadar antikoagülasyon önerilmektedir (19).

APC Direnci

Aktive protein C direnci ile birlikte ailevi tromboemboli olguları ilk kez 1993’te Dahlback ve arkadaşlarının dikkatini çekmiş, daha sonra ise APC direncinin protein C’nin proteoleotik etkisine dirençli mutant bir F V molekülünden kaynaklandığı saptanmıştır (8,12,20). F V genindeki bir mutasyon sonucunda (G1691A) F V’in 506. aminoasiti olan arginin yerine glisin gelmekte ve bu nedenle APC, F V’i yeterince inaktive edememekte, tromboz riski artmaktadır.

Beyaz ırkta %5-15 arasında son derece sık prevalansı olan F V Leiden, bu nedenle diğer trombofili yapan durumlarla sıklıkla beraber bulunmaktadır. DVT, herediter APC direncinin başlıca klinik bulgusudur. Yüzeyel tromboflebit DVT ile aynı sıklıkta görülmekte, ancak nedeni bilinmemekle beraber APC direnci diğer tromboz nedenleriyle karşılaştırıldığında daha az pulmoner emboliye yol açmaktadır. Heterozigot F V Leiden’de 8-10 kat, homozigot F V Leidende ise 80 kat artmış tromboz riski vardır. Gebelikleri sırasında venöz tromboemboli geçiren olguların % 46-60’ında herediter APC direnci saptanmıştır (21). Semptomatik F V Leiden’i olan ailelerin gebe bireylerinde tromboz insidansı %14’tür. F V Leiden’li gebelerde tromboz riski esas itibarıyla postpartum dönemdedir. Bu hastalarda da protein C/S eksikliği olgularında olduğu gibi gebeliğin 24. haftasından postpartum 6 haftanın sonuna kadar profilaktik antikoagülasyon önerilmekte, asemptomatik ailelere mensup olup DVT öyküsü bulunmayan olguların ise sadece varis çorabı ve yakın izlemi önerilmektedir. F V Cambridge, APC direncine yol açan bir başka F V mutasyonudur. F V’in 306. aminoasiti olan argininin yerini treoninin alması ile gerçekleşen bu mutasyonda klinik ve laboratuvar bulgular F V Leiden’de olduğu gibidir (22).

Protrombin Gen Mutasyonu

Son yıllarda tanımlanan bir diğer trombofilik polimorfizm de protrombin gen mutasyonudur (protrombin 20210A). Protrombin geninin 20210. pozisyonundaki guaninin yerini adeninin alması ile oluşur. Bu mutasyonun sonucunda protrombin düzeyleri artmakta ve tromboz riski artmaktadır. Otozomal dominant geçişlidir. Beyaz ırkta F V Leiden’den sonra tromboza yol açtığı bilinen ikinci en yaygın genetik defekt olup, prevalansı %2’dir (13). Venöz trombozların yanısıra arteryel trombozlara da yol açabilmektedir. Kontrol grubuna göre venöz tromboz riski 2-4 kat artmıştır. Diğer herediter trombofili nedenleri ile birlikte olduğu durumlarda çift heterozigotlarda tromboz riski, trombotik olay sayısı artmakta ve trombozlar daha erken yaşlarda ortaya çıkmaktadır. Bu mutasyonu taşıyan gebelerdeki göreceli tromboz riskinin en az F V Leiden mutasyonunu taşıyanlar kadar arttığı bildirilmiştir (23).

Gebelikleri sırasında venöz tromboemboli geçiren 119 kadın ve yaşları uyumlu 233 sağlıklı kadında yapılan trombofili araştırması sonucunda, venöz trombozlu gebelerde protrombin gen mutasyonu ve F V Leiden prevalansı anlamlı olarak artmış bulunmuştur. F V Leiden, trombozlu gebelerde %43.7 oranında görülürken, kontrol grubunda bu oran %7.7 olarak bulunmuştur. Protrombin gen mutasyonu trombozlu gebelerde %16.9, kontrol grubunda ise %1.3 olarak bulunmuştur. Bu iki mutasyonun birarada olduğu 11 hastada (11/119), tromboz riski %4.6 olarak bulunmuştur. Bu, her iki genetik bozukluğun tek başına oldukları zaman sözkonusu olan riskten çok daha yüksek bir risktir (23).

Hiperhomosistinemi

Homosistinemi arteryel ve venöz tromboz riskini arttırdığı bilinen bir durumdur. Doğumsal olarak sistatyon beta sentetaz eksikliğinde homosistinüri ve çok daha sık olarak da metil tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) enzimini ilgilendiren mutasyonlar sonucu gelişmektedir. MTHFR enzimini kodlayan gende 677. aminoasit olan timin yerine sitozin gelmesi ile (C677T), oluşan mutasyon ısıya duyarlı bir MTHFR varyantı oluşturmaktadır. Bu mutasyon artmış homosistein düzeylerinin sorumlusudur. MTHFR mutasyonunun, özellikle düşük folat seviyeleri ile birlikte olduğu durumlarda DVT riskini arttırdığı iddia edilmektedir (1) . Hiperhomosistineminin başlıca tedavisi folik asit desteğidir. 400 µg/ gün folik asitin hiperhomosistinemiyi azalttığı bilinmektedir. Nöral tüp defektlerini engellemek amacıyla gebelerde yaygın olarak uygulanan folat replasmanı homosistin düzeylerini azaltmakta ve tromboz riski ile beraber hiperkoagülabilitenin yol açtığı diğer gebelik komplikasyonları da önlenebilmektedir (24).

Yetmişikibin gebenin retrospektif olarak taranması sonucu gebeliği sırasında DVT geçiren olguların saptandığı bir çalışmada trombofili etkenleri taranmıştır. Bu çalışmada venöz tromboz riski F V Leiden’de 1/437, protein C eksikliğinde 1/113, tip I AT III eksikliğinde 1/2.8 tip II AT III eksikliğinde ise 1/42 olarak bulunmuştur (25). Bu çalışmada MTHFR mutasyonu olgularının gebelikte artmış tromboz riski taşımadıkları saptanmış ve bunun almakta oldukları Folat replasmanından kaynaklanabileceği öne sürülmüştür. AT III eksikliği olguları dışında rutin tromboz profilaksisini haklı kılacak plasebo kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

Tekrarlayan ikinci trimester düşüğü olan kadınlarda doğumsal trombofili nedenlerinin, kontroller ve tekrarlayan birinci trimester düşüğü olan kadınlardan daha sık olduğu saptanmıştır. Doğumsal trombofilisi olan kadınlarda preeklampsi, gebelikte ortaya çıkan hipertansiyon (PIH), plasental abrupsiyo, intrauterin gelişme geriliği gibi çeşitli gebelik komplikasyonları da kontrollere göre daha sık görülmektedir. Örneğin, F V Leiden ve homozigot MTHFR mutasyonu gebeleri özellikle preeklampsiye yatkın hale getirmektedir (14). Bu durum özellikle birden fazla genetik sorunu olanlarda daha belirgin olup plasental beslenme bozukluğu ile ilişkili bulunmuştur (4-6,9,26,27). Her ne kadar antifosfolipid sendromunda aspirin ve heparin tedavisi ile başarılı gebelikler sağlanabiliyorsada doğumsal trombofili olgularında antikoagülan profilaksi veya tedavisinin sözkonusu komplikasyonları azaltmadaki etkinliği kesinlik kazanmamıştır.

GEBELİKTE TROMBOEMBOLİNİN TANI ve TEDAVİSİ

Gebelerdeki DVT’nin objektif ölçüler ile tanı alması önemlidir; böyle bir tanı sadece mevcut gebeliğinin seyrini değil, daha sonraki gebelik planlarını ve kontrasepsiyon seçimini etkileyecektir. Bu nedenle gebeliklerinde DVT’nin düşündürecek bulgusu olan kadınlarda uygun incelemeleri yapmaktan kaçınmamak gerekir. İlk basamak test Doppler ultrasonografidir. İlk incelemede normal bulunsa dahi DVT şüphesi sürüyor ise ultrasonografi tekrarlanmalıdır. Gebelerde daha çok ileofemoral venlerde DVT olduğu gözönünde bulundurulmalıdır. Pulmoner emboli (PE) düşünülüyorsa önce perfüzyon daha sonra da ventilasyon sintigrafisi ultrasonografik venografi ile birlikte yapılmalıdır. Abdomen korunarak yapılan sınırlı bir venografi, akciğer grafisi ve ventilasyon-perfüzyon sintigrafisinin fetusa zararı ihmal edilebilecek kadar azdır (14). Pulmoner anjiyografi pulmoner embolinin temel tanı yöntemi olmakla beraber çok az gebede gerekecektir, ancak gerekli durumlarda anjiyografiden kaçınmamak gerekir. Tüm tanı yöntemleri kullanılmasına rağmen DVT veya PE gösterilememiş ancak klinik şüphe devam ediyor ise antikoagülan tedavi başlanmalı ve bir hafta sonra testler tekrarlanmalıdır. Bu durumda heparin veya DMAH uygun tedavi seçeneği olup gebelik ve postpartum 6 hafta boyunca sürdürülmelidir. Gebelerde artmış F VIII düzeyleri nedeniyle aPTT güvenilir bir antikoagülasyon takibine izin vermeyecektir, bu nedenle antifaktör Xa konsantrasyonları (0.4-1.0 µ/mL) hedeflenmelidir. Doğum sırasında doz profilaktik düzeylere düşürülmeli ve epidural ya da spinal anestezi düşünülen olgularda doz aralığı, son doz girişim zamanından 6-12 saat önce verilecek şekilde ayarlanmalıdır. Doğum sonrasında oral antikoagülan tedaviye geçilebilir ve en az 6 hafta, ideal olarak 3 ay daha antikoagülan tedavi sürdürülür.

Heparin ve DMAH plasentayı geçmezler. Gebelikte teratojen olmadıkları ve fetusta kanama diatezine yol açmadıkları, postpartum dönemde ise anne sütüne geçmedikleri için emniyetlidirler. Ancak osteoporoz, heparine bağlı trombositopeni ve allerji gibi yan etkileri vardır (28). Warfarin ise plasentayı geçtiği için gebeliğin ilk 6-9 haftasında %4-5 oranında embriyopatiye yol açabilir. Anne sütüne geçmediği için emzirme döneminde emniyetle kullanılabilir, bu durumda doğumdan 48 saat sonra warfarin tedavisine geçilebilir. Yan etkileri nedeniyle uzun süre heparin almak istemeyen gebelerde ilk trimesterin sonundan 35. haftaya kadar warfarin kullanılması, bunun dışındaki dönemlerde heparin veya DMAH kullanılması da bir seçenektir. Doğuma yakın dönemlerde warfarin kanama riskini arttırdığı için kullanılmamalıdır. Bu karar alınırken potansiyel riskler anlatılarak hasta da tedavi seçeneği ile ilgili karara katılmalıdır. Hirudin gebelikte plasentayı geçmesi nedeniyle uygun değildir, anne sütüne geçişi konusunda yeterli bilgi yoktur. Antikoagülan tedavi alamayan gebelerde veya risk yarar oranı antikoagülan tedaviyi mutlak bir gereklilik olarak karşımıza çıkarmıyor ise düşük doz (60-100 mg) aspirin kullanılabilir.

Gebelik öncesi rutin trombofili taramasını haklı kılacak hiçbir veri yoktur. Öyküsünde veya ailesinde DVT bulunan, önceki gebeliklerinde tekrarlayan 2. trimester düşükleri veya diğer gebelik komplikasyonu olanlarda gebelik öncesi doğumsal trombofili nedenleri araştırılabilir (6). Semptomatik ailelere mensup doğumsal trombofili olgularında profilaktik antikoagülasyon 24. haftadan itibaren önerilmekdir. AT III eksikliğinde gebelik ve postpartum dönem boyunca daha önceki bir gebelikte DVT öyküsü var ise, şu anki gebelikte, öyküdeki DVT’nin oluştuğu gebelik haftasından 4-6 hafta önce antikoagülasyona başlanmalıdır. Semptomatik ailelere mensup doğumsal trombofili sorunu olan genç kızların puberte öncesinde taramaların yapılarak doğum kontrol yöntemi ve gebelik ile ilgili planların önceden yapılması uygundur. Semptomatik ailelere mensup olsa da herhangi bir DVT öyküsü yok ise ömür boyu antikoagülasyon önerilmez. Trombofilik mutasyonu taşıyan ancak asemptomatik olan olgular gebelikleri süresince ilave risk faktörleri açısından takip edilmeli ancak herhangi bir antikoagülan tedavi verilmemelidir. Trombofili ya da başka bir nedenle sürekli antikoagülan tedavi alması gereken kadınlarda oral antikoagülanların embriyopati fötal santral sinir sistemi anormalliklerine yol açma potansiyelleri nedeniyle gebeliğin erken dönemlerinde bu ilaçtan uzak kalınması açısından önceden planlanmış gebelikler çok önemlidir. Bu hastalarda, konsepsiyon öncesi heparin tedavisine geçmek gereklidir. Doğumsal trombofili etkenlerinin otozomal dominant geçiş gösterdikleri gözönünde bulundurulursa, gebelik öncesi baba adayının da kalıtsal trombofili açısından taranması homozigot bebek olasılığı nedeniyle gereklidir.

KAZANILMIŞ TROMBOFİLİ ve GEBELİK

Kazanılmış trombofili nedenleri arasında gastrointestinal sistem kökenli müsinöz adenokarsinomlar, L-asparaginaz gibi bazı kemoterapötik ilaçlar, Behçet hastalığı, SLE ve ülseratif kolit gibi otoimmün hastalıklar, diabetes mellitus, miyeloproliferatif hastalıklar ve paroksismal noktürnal hemoglobinüri, kronik karaciğer parankim hastalığı, nefrotik sendrom, heparine bağlı trombositopeni ve antifosfolipid sendromu (AFS) vardır.

Gebelik çağındaki kadınlarda kazanılmış trombofili nedenleri arasında tromboza en sık yol açan etken AFS’dir. AFS, kazanılmış APC direnci oluşturan nedenlerden birisidir. İn vitro koşullarda fosfolipid ile yapılan pıhtılaşma testlerini bozan bu antikorlar paradoks bir şekilde in vivo ortamda tromboz eğilimi yaratmaktadır. Arteryel ve venöz trombozlara yol açabilen bu sendromda antikoru bulunan kimselerin yaklaşık 1/3’te tromboembolik olaylar görülmektedir (15). AFS tromboz eğiliminin yanısıra tekrarlayan birinci trimester düşükleri 2, 3 trimester fetal kayıpları, intrauterin gelişme geriliği ve trombositopeniye de yol açmaktadır. Düşüklerin sebebi plasental damarlardaki trombozlardır. Beyaz ırka mensup gebelerde görülen her 125 DVT’den birinin AFS’ye bağlı olduğu, tekrarlayan tromboembolilerde ise bu oranın %25’lere kadar çıktığı bilinmektedir (18). Antifosfolipid otoantikorlar-lupus antikoagülanı (LA), antikardiolipin antikorlar (ACA)-hücre zarının negatif yüklü fosfolipid yapıları ile etkileşirler. Antikardiolipin antikorlar hücre membranındaki fosfatidil serin ve fosfatidil etanolamin antijenleri ile etkileşirler. İntrinsik koagülasyonun kontakt fazını engelleyerek sınırlı bir antikoagülan etkisi olduğu öne sürülen beta-2 glikoprotein-1 (beta-2 GP I)’de bu antijen antikor reaksiyonuna katılmaktadır. ACA titresi bu antikorların tipine göre GPL µ/mL ve MPL µ/mL olarak ifade edilir, 5 µ/mL’nin altındaki değerler önemsizdir, 5-20 µ/mL arasındaki değerler orta derecede tromboz riski taşırken, 100 µ/mL’nin üzerindeki değerler yüksek tromboz riski oluştururlar. Bu iki antikor tipinden antikardiolipin antikorların fetal kayıp ile ilişkisi daha net tanımlanmıştır. Tromboz oluşturma potansiyelleri açısından böyle bir farklılık tanımlanmamıştır. AFS’den sözedebilmek için bu antikorlardan herhangi birinin en az iki ay arayla iki kez varlığının saptanmış olması ve klinik bulgulardan (Tablo 1) en az birinin eşlik ediyor olması gerekir. IgG ve IgM ACA’nın klinik önemi vardır. AFS’ye bağlı yineleyici fetal kayıplarda konsepsiyon öncesi 100 mg/gün aspirin ve heparin 12 saatte bir 5000 Ü gebeliğin sonuna kadar kullanıldığında fetal kayıplar önlenebilmektedir. Bu hastalarda tromboz öyküsü var ise gebelikleri boyunca heparin profilaksisi önerilmektedir. F V Leiden ve diğer doğumsal trombofili nedenlerinin varlığı tromboz riskini arttırmaktadır.

Miyeloproliferatif hastalıklar gebelik döneminde uteroplasental dolaşımda trombozlar ve buna bağlı plasental yetmezlik yaparak fetal kayıplar ve intrauterin gelişme geriliğine yol açabilmektedir. Esansiyel trombositemili asemptomatik olgular herhangi bir tedavi almaksızın sağlıklı gebelikler sürdürebilirse de, bu hastalarda düşük başta olmak üzere gebelik komplikasyonları ve tromboz normal popülasyondan sıktır (29-31). İkinci trimester başında başlanacak düşük doz aspirin tedavisinin ile gebeliğin seyrini olumlu etkilediği bilinmektedir. DVT için yakın izlem önerilir profilaktik antikoagülasyon gerekmez. Hastaların kontroller sırasında Doppler ultrasonografi ile plasental kan akımının ölçülmesi önemlidir. Bu hastalarda doğuma yakın trombosit sayıları azalmakta ancak doğumla birlikte hızla tekrar yükselmektedir. Hastalık kontrol altında değil ise gebelikte interferon ve platelet-ferez tedavisi faydalı olabilmektedir. Polistemia vera (PV)’da gebelikte spontan düşüklerin ve preeklampsi gibi gebelik komplikasyonlarının sık görüldüğü bir miyeloproliferatif hastalıktır. Hiperviskozite ve sonuçta gelişen hiperkoagülabilite gebelikte DVT ve obstetrik komplikasyonları kolaylaştırmaktadır. Aslında PV’li hastalarda gebelikle birlikte hematokrit düşme eğilimindedir. Gerek plazma volumü artışı gerek gebelik ile artan nutrisyonel yetersizlikle ve gerekse östrojenin baskıladığı eritropoez bu geçici iyilik halinden sorumludur. Hematokritin %40’lar civarında tutulabilmesi için flebotomi ve gerekirse a-interferon kullanılabilir (32). Aspirin PV’li gebelere önerilmekte ise de PV’li gebelerde DVT riskini azalttığına dair objektif veri yoktur. Daha önceki gebeliklerde DVT öyküsü var ise DMAH ile günde tek doz profilaktik antikoagülasyon önerilir.

Genç yaşlarda görülebilen ve tromboz eğilimi yaratan bir diğer hematolojik hastalıkta PNH’dır. Bu hastalarda gebelikle birlikte daha da artan tromboz eğilimi, hastalığın alevlenmesi ile kemik iliği aplazisinin belirginleşmesi ve hemolitik ataklardan sözedilmektedir (33,34). Bu hastalarda profilaktik antikoagülasyon önerilmez, genel prensiplere uyarak öncesinde DVT olan hastalarda antikoagülan profilaksi, aksi taktirde yakın izlem idealdir.

KAYNAKLAR

  1. Mc Coll MD, Walker ID, Greer IA. The role of inherited thrombophilia in venous thromboembolism associated with pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106: 756-66.
  2. Hellgren M. Hemostasis in normal pregnancy and puerperium. Haemostasis 1999; 26(Suppl 4): 244-7.
  3. Stirling Y, Woolf L, North WRS, et al. Haemostasis in normal pregnancy. Thromb Haemostas 1984; 52: 176-82.
  4. Ridgker PM, Miletich JP, Buring JE, et al. Factor V Leiden mutation as a risk factor for recurrent pregnancy loss. Ann Intern Med 1998; 128: 1000-3.
  5. Lissak A, Sharon A, Fruchter O, et al. Polymorphism of mutation of cytosine to thymine at location 677 in three methylen etetrahydrofolate reductase gene is associated with recurrent early fetal loss. Am J Obstet Gynecol 1999; 181: 126-30.
  6. Kupferminc MJ, Eldor A, Steinman N, et al. Increasedfrequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. N Engl J Med 1999; 340: 9-13.
  7. Ginsberg J, Brill-Edwards JS, Burrows RF, et al. Venous thrombosis during pregnancy: Leg and trimestir of presentation. Thromb Haemostas 1992; 67: 519-20.
  8. Bertina RM, Koeleman BPC, Koster T, et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated. Protein C Nature 1994; 364-9.
  9. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH. A common genetic variation in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated prothrombin levels and increase in venous thrombosis. Blood 1996; 88: 3698-402.
  10. Frosst P, Blom HJ, Milos R. A candidate genetic risk factor for vascular disease: A common mutation in methylene tetrahidrofolate reductase. Nat Genet 1995; 10: 111-7.
  11. Egeberg O. Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia. Thromb Diath Haemorrh 1965; 13: 516-26.
  12. Dahlback B, Carlsson M, Svenson PJ. Familial thrombophilia due to a previously unrecognised mechanism characterised by poor anticoagulant response to activated protein C: Predilection of a cofactor to activated. Protein C Prot Nat Acad Sci 1993; 90: 1004-8.
  13. Rosendaal FR. Venous thrombosis: A multicausal disease. Lancet 1999; 353: 1167-73.
  14. Greer IA. Thrombosis in pregnancy: Maternal and fetal issues. Lancet 1999; 353: 1258-65.
  15. Walker ID. Management of thrombophilia in pregnancy. Blood Reviews 1991; 5: 227-33.
  16. Walker ID. Congenitai thrombophilia Bailliere’s Clinical. Obstetrics and Gynaecology 1997; 11: 431-45.
  17. Vinazzer H. Hereditary and acquired antithrombin deficiency. Sem Thromb Hemost 1999; 25: 361-7.
  18. Girling J, Swiet M. Acquired thrombophilia. Bailliere’s Clinical Obstetrics and Gynaecology 1992; 11: 447-62.
  19. Friederich WP, Sanson BJ, Simioni P, et al. Frquency of pregnancy related venoud thromboembolism in anticoagulant factor-deficient women: Implications for prophylaxis. Ann Intern Med 1996; 125: 955-60.
  20. Koster T, Rosendaal FR, Ronde H. Venous thrombosis due to oor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study. Lancet 1993; 342: 1503-10.
  21. Bokarewa MI, Bremme K, Blomback M. Arg 506-GLN mutation in Factor V and risk of thrombosis during pregnancy. Br J Haematol 1996; 92: 473-8.
  22. Dahlback B. Activated protein C resistance and thrombosis: Molecular mechanisms of hypercoagulable state due to FVR506Q mutation. Sem Thromb Hemost 1999; 25: 273-320.
  23. Gerhardt A, Scharf RE, Beckman BE, et al. Prothrombin and Factor V mutations in women with a history of thrombosis during pregnancy and puerperium. N Engl J Med 2000; 342: 374-80.
  24. Rotenberg SP. Increasing the dietary intake of folate: Pros and cons. Semin Hematol 1999; 36: 65-74
  25. Greer IA. The challange of thrombophilia in maternal and fetal medicine. N Engl J Med 2000; 342: 424-5.
  26. Lockwood CJ. Heritable coagulopathies in pregnancy. Obstet Gynecol Surv 1999; 54: 754-65.
  27. Qure I, Bellet H, Hoffet M, et al. A woman with five consecutive fetal deaths: Case report and retrospective analysis of hyperhomocysteinemia prevalance in 100 consecutive women with recurrent miscarriages. Fertil Steril 1998; 69: 152-4.
  28. Dahlman T. Osteoporotic fractures and the recurrence of thromboembolism during pregnancy and the puerperium in 184 women undergoing thromboprophylaxis with heparin. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 1265-70.
  29. Pagliaro P, Arrigoni L, Muggiasca ML, et al. Primary thrombocytemia and pregnancy: Treatment and outcome in fifteen cases. Am J Hematol 1996; 53: 6-10.
  30. Griesshamer M, Bangerter M, VanVliet HHDM, et al. Aspirin in essential thrombocytemia: Status quo and quo vadis. Sem Thromb Hemost 1997; 3: 371-7.
  31. Eliyahu S, Shalev E. Essential thrombocytemia during pregnancy. Obstet Gynecol Surv 1997; 4: 243-7.
  32. Elliot MA, Tefferi A. Interferon-a therapy in polycythemia vera and essential thrombocytemia. Sem Thromb Hemost 23: 463-72.
  33. Solal-Celigney P, Tertian G, Fernandez H. Pregnancy and paroxymal nocturnal hemoglobinuria. Arch Intern Med 1988; 148: 593-8.
  34. Pwood JL. Paroxymal nocturnal hemoglobinuria and pregnancy. Lancet 1986; 2: 109-13.

YAZIŞMA ADRESİ:

Dr. Gülsan TÜRKÖZ SUCAK

Kader Sokak No: 4/5

06700, Gaziosmanpaşa, ANKARA

Yazdır