Yazdır

Koagülasyon Mekanizmaları ve Hiperkoagülabilite: Klinik ve Laboratuvar

Mervan CEBİR, Düzgün ÖZATLI, İbrahim C. HAZNEDAROĞLU


Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bölümü, ANKARA

Coagulation Mechanisms and Hypercoagulation

Anahtar Kelimeler: Koagülasyon, tromboz

Key Words: Coagulation, thrombosis

GİRİŞ

Normal kan akışı; koagülan, antikoagülan ve fibrinolitik sistemler arasındaki hassas dengenin korunmasıyla sağlanmaktadır. Bu hemostatik denge hem kanamayı hem de uygun olmayan pıhtı oluşumunu önlemektedir (1). Koagülasyon bozuklukları tromboembolik hastalıklara yol açmaktadır. Bir dizi kalıtsal ve akkiz patolojik hemostatik durumlar venöz ve arteryel tromboemboliye neden olabilmektedir (2).

TROMBOZ

Tromboz, vasküler sistemin içinde kan elemanlarından gelişen anormal kitle formasyonudur. Oluşan kitleye trombüs adı verilir. Trombüsün uzak lokalizasyonlara taşınması ile embolik olaylar meydana gelir. Bu süreç; vasküler, hücresel ve humoral etkenlerin birbiriyle kompleks etkileşimlerinin sonucunda ortaya çıkmaktadır.

Ven ve arterlerdeki trombozlar ve bunun sonucunda gelişen embolik olaylar, gelişmiş ülkelerde hastalık ve ölümün en önemli nedenlerinin başında sayılmaktadır.

KOAGÜLASYON KASKADI

Koagülasyon kaskadı, serin proteaz enzimlerden oluşan ve sıkı bir mekanizmayla kontrol edilen bir düzendir. Genellikle olay, endotel hasarıyla başlar ve bunun sonucunda bütün hücrelerde bulunan doku faktörü (TF) ortaya çıkar. TF, FVII ile birlikte kompleks oluşturarak FX’u aktive eder. Bu aktivasyon 2 yolla olabilir; direkt yolla ya da FIX aktivasyonu yoluyla. FIXa oluştuktan sonra FVIIIa’nın yardımıyla FX aktive edilebilir. FXa, trombositler ve FV ile birlikte protrombini (FII) trombine (FIIa) çevirir, daha sonra trombin, fibrinojeni fibrine çevirir. Fibrin, FXIIIa’yı kullanarak unstabil primer trombosit tıkacı stabil solid agregata çevirir (Şekil 1).

Trombinin, koagülasyon mekanizmasında çok önemli rolleri bulunmaktadır. Trombin;

1. Trombositi stimüle ederek granüllerin içindeki kapsamın salgılanmasına neden olup trombosit agregasyonu arttırır.

2. FXI, FV ve FVIII’i aktive ederek kendi sentezini (+) feedback etki göstererek arttırır.

3. Protein C yoluna etki ederek antikoagülasyonu başlatabilir. Burada trombin trombomodüline bağlanarak protein C’yi aktive eder. Protein C, protein S’yi kofaktör olarak kullanarak FVa ve FVIIIa’yı inaktive eder.

Şekil 1’de görüldüğü üzere trombinin koagülasyon mekanizmasının değişik basamaklarında başka etkileri de vardır.

Trombinin etkisi değişik mekanizmalarla regüle edilmektedir. Antitrombinler özellikle ATIII, trombinin majör fizyolojik inhibitörü “Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI)” ve ß2 makroglobulindir (3).

TROMBOZUN PATOFİZYOLOJİSİ

Hemostatik sistem fizyolojik olarak tromboz yapma ve vasküler sistemi tıkama eğilimine sahiptir (protrombotik süreç), vücutta bulunan başka düzenleyici sistemler bunun tam tersi yönde çalışmaktadır (anti-trombotik süreç). Bu 2 süreç arasındaki dinamik uyumsuzluk tromboz gelişimine neden olmaktadır. Bu kavramla çoğu trombotik olaylar açıklanabilir fakat yine de trombositlerde veya koagülasyon kaskadında herhangi bir bozukluk gösterilmeden de tromboz gelişebilmektedir.

Trombozun patofizyolojisinde 3 majör faktör bulunmuştur. Bunlar; damar duvarındaki bozukluklar, kan akımının bozulması ve kandaki faktörlerin prokoagülasyon yönünde değişmesidir (Virchow triadı) (4).

1. Damarsal hasar: Arteryel tromboz genellikle damar duvarındaki hasar sonucunda meydana gelir. Ateroskleroz ve homosisteinemi gibi çoğu kez damar yüzeyinde fibrin ve trombositlerden oluşan nidus ile başlar (2,5).

Fibrin formasyonu sonucu damardan adenozin difosfat (ADP) ve benzer bazı kimyasal mediatörler salgılanır ve bunun sonucunda trombosit adezyonu, agregasyonu ve tromboz formasyonu gelişir. ADP salgılanması ve trombositlerden tromboksan A2 ve diğer agonistlerin salgılanması daha fazla trombosit agregasyonuna ve trombozun büyümesine neden olmakta ve buna “platelet recruitment” denilmektedir.

Venöz trombozlarında damar duvarı histolojik olarak normal bulunmaktadır ve dışardan bazı faktörlerin etkisinin patofizyolojide majör rol aldığı düşünülmektedir. Ayrıca, bazı olgularda bacak venlerindeki fibrinolitik aktivitenin diğer venlerden daha düşük olduğu gösterilmiş ve hamile kadınlar ile oral kontraseptif alanların venöz tonositesinin daha düşük olduğu ve bunların patofizyolojide rol aldığı düşünülmektedir (4,6).

2. Kan akımı bozukluğu: Arteryel tromboz hızlı kan akımı sonucu ile başlar ve başlangıçta oklüzyon yoktur. Genellikle birbirleriyle sıkı bağlanmış trombositler ve düşük oranda fibrin, eritrosit ve lökosit içermektedir. Tromboz büyüdükçe daha fazla trombosit ve fibrin birikir ve karakteristik olan Zahn çizgileri oluşur (7).

Venöz trombozun patofizyolojisinde; kanda dolaşan aktive koagülasyon faktörlerinin klerensinin bozulması, venöz kapakçıkların anatomik yapısı sonucu gelişen retrograd akım ve staz suçlanmaktadır.

3. Kan içeriğinde patolojik değişimler (hiperkoagülabilite): Bu durumda kanda pretrombotik yönde yapısal değişiklikler saptanmakta ve tromboz gelişimi için önemli patogenetik rol oynamaktadır (Tablo 1).

A. Trombosit Bozuklukları

Trombositler aktive oldukları zaman hemen yapışma ve kümeleşme özelliğine sahiptirler. Bu özellikleriyle tromboembolik olaylarda ve aterosklerozun patofizyolojisinde önemli rol almaktadır (Tablo 1).

1. Trombozda trombositlerin yıkımı: Değişik tromboembolik olaylarda trombositopeni olmaksızın trombositlerin yarı ömrünün kısalması ortaya konmuştur. Bu olay reversibl parsiyel trombosit aktivasyonuna neden olabilir ve buna bağlı trombotik ve pretrombotik olaylarda rol oynayan bazı intravasküler moleküllerin salgılanmasına (örneğin; trombosit faktör 4 ve ß-tromboglobulin) neden olmaktadır.

2. Trombogenik trombosit içeriği: Trombositlerde bazı maddeler bulunur. Bu mediatörler tromboz ve ateroskleroz için önemli rol alabilirler. Bu maddeler çok güçlü vazokonstrüktör olup ciddi vasküler spazma yol açarlar ve buna bağlı damar hasarı meydana gelebilir. Bu maddeler ve yaptıkları etkiler Tablo 1’de özetlenmiştir (8).

3. Hiperaktif trombosit: Hemostazda bazı süreçler trombosit adezyonu, agregasyonu ve salgılama işlemini inhibe ederler, trombosit degredasyonunu arttırırlar ve ayrıca trombositlerden salgılanan bazı trombojenik faktörleri antagonize ederek, trombosit trombozlarının oluşmasına engel olurlar. Trombositlerden salgılanan tromboksan A2 ve endotelden salgılanan prostasiklin arasındaki karşıt-denge endotelin nontrombojenesitesini muhafaza eder. İleri derecede aterosklerozlu olguların artmış prostasiklin sentezi bu hipotezi destekler.

4. Trombositlerde sayısal artış: Trombositoz ile birlikte giden bazı hastalıklarda klinik bulgu olarak tromboz gelişebilmektedir. Ancak bu olayın patofizyolojisi tam olarak aydınlatılamamıştır. Trombositlerin fonksiyonel bozukluğunun da bu patolojik sürece eşlik ettiği düşünülmektedir.

B. Koagülasyon Bozuklukları

1. Koagülasyon faktörlerinin artmış kan düzeyleri: Trombozlu ve pretrombotik hastalığı olan gebe kadınlarda ve oral kontraseptif kullanan kadınlarda bazı koagülasyon faktörlerinin, özellikle FV, FVIII ve FX’un yüksek seviyelerde olduğu kanıtlanmıştır. Fibrinojen, FV ve FVIII akut faz reaktanlarıdır ve plazma seviyeleri bazı doku hasarı ve inflamasyon durumlarında yükselebilir. Buna karşılık bazı durumlarda, örneğin hipotiroidi de olduğu gibi, tromboz insidansı artmadan yüksek faktör seviyeleri bulunabilir (9).

Trombositlerin subendotele adezyonunda von Willebrand faktörü (vWF) önemli rol oynar, bu protein hem endotel hücreleri tarafından sentezlenir hem de trombositlerin içinde bulunur. vWF, trombozlu olan hastaların ve proliferatif retinopatisi olan diyabetlilerin kanlarında yüksek bulunmuştur. Ancak bu yüksekliğin trombozun nedeni mi yoksa sonucu mu olduğu açık değildir.

2. Koagülasyonun uygunsuz aktivasyonu: Hayvanlar üzerinde yapılan deneysel çalışmalar, venöz tromboz gelişimi için koagülasyon faktörlerinin yükselmesinden çok koagülasyonun düşük derecede aktive olmasının önem taşıdığını ortaya koymuştur.

Prokoagülan doku faktörü bazı fizyolojik durumlarda, örneğin; küçük travma sonrasında kana düşük düzeylerde karışır ve düşük profilde uygunsuz koagülasyonuna neden olabilir.

Dışarıdan verilen heparine karşı gelişen antikorlar endotelde hasara yol açabilir. Bu antikorlar endotel duvarında bulunan heparana bağlanıp hücre hasarına ve doku faktörünün ortaya çıkmasına yol açarak tromboz için ortam hazırlamış olur (10,11). Benzer bir şekilde interlökin-1, homosistein, tümör nekrozis faktörü (TNF) ve endotoksinler endotel hücre hasarına yol açabilir. Doku faktörü, FVII ve FXa ile birlikte aktif kompleks oluşturarak koagülasyonu aktive eder. Değişik başka mekanizmalar düşük derecede koagülasyon aktivasyonuna neden olabilir. Adenokarsinomlardan salgılanan müsin ve kanser prokoagülan A denilen ve diğer tümör dokularından salgılanan maddeler FX’u aktive eder. Ayrıca yağ asitleri, kontakt aktivasyonu indükleyip trombojenik etki göstererek koagülasyonu arttırabilir (Şekil 2).

TROMBOTİK HASTALIKLARIN SINIFLANDIRILMASI

Trombozla seyreden durumların çoğu edinseldir. Herediter trombofili tablolarının ise az bir kısmının nedeni anlaşılabilmiştir.

1. Edinsel Trombotik Hastalıklar

Tromboz eğilimini arttıran edinsel nedenler trombozun arteryel mi yoksa venöz mü olduğuna göre 2 ana grup altında incelenebilir. Venöz tromboz nedenlerinin hemen hepsinin ortak yanı kan akışının damar içinde durağanlaşmasıdır. Arteryel tromboza neden olan durumlarda ise özellikle damar endoteli zedelenmesinin önemli rolü vardır. Edinsel trombotik hastalıklarda genellikle birden çok mekanizma birliktedir (5,7,12-17).

Edinsel trombotik hastalıklar;

1. İleri yaş;

2. Damarsal bozukluklar;

• Ateroskleroz,

• Diabetes mellitus,

• Vaskülit,

• Yapay yüzeyler (prostetik kapaklar, vasküler greftler).

3. Reolojik bozukluklar;

• Staz (hareketsizlik, cerrahi girişim, konjestif kalp yetmezliği, varisler),

• Hiperviskozite (polisitemia vera, plazma hücresi diskrazileri, lösemi, orak hücreli hastalığı ve diğer serum viskozitesini arttıran nedenler).

4. Trombosit fonksiyon bozuklukları;

• Miyeloproliferatif hastalıklar,

• Paroksismal noktürnal hemoglobinüri.

5. Hormonal değişiklikler;

• Gebelik,

• Hormon replasman tedavisi,

• Oral kontraseptif kullanımı.

6. Diğer;

• Obezite,

• Hiperlipidemiler,

• Nefrotik sendrom,

• Maligniteler (trousseau sendromu),

 • İnflamatuvar bağırsak hastalıkları,

• Protrombin kompleksi konsantrelerinin kullanımı,

• Trombotik trombositopenik purpura,

• Yaygın damar içi pıhtılaşması,

• Heparine bağlı trombositopeni,

• Antifosfolipid sendromu,

• Sepsis,

• Radyoterapi,

• FVII yüksekliği,

• FVIII yüksekliği,

• Fibrinojen yüksekliği,

• vWF yüksekliği,

 • İlaçlar: L-asparaginaz, mitomisin, volüm arttırıcı sıvılar, vs.

2. Kalıtsal Trombotik Hastalıklar

1. Sık veya iyi belirlenmiş nedenler;

• Antitrombin III (ATIII) eksikliği,

• Protein C eksikliği,

• Protein S eksikliği,

• Aktive protein C (APC) rezistansı (FV Leiden),

• Protrombin 20210 A mutasyonu,

• Hiperhomosisteinemi.

2. Nadir veya iyi belirlenmemiş nedenler;

• Heparin kofaktör II eksikliği,

• Hipo-displazminojenemi,

• Disfibrinojenemi,

• Histidinden zengin glikoprotein eksikliği veya yüksekliği,

• Plazminojen aktivatör inhibitörü-Tip I (PAI-I) düzeyi yüksekliği,

• Doku plazminojen aktivatörü (tPA) eksikliği,

• Trombomodülin gen mutasyonları.

ANTİKARDİYOLİPİN ANTİKORU

Antikardiyolipin antikoru ve lupus antikoagülanı birbiriyle çok yakından ilişkilidir. Hiçbir nedene bağlı olmadan, serumda antikardiyolipin antikoru varlığında (primer antifosfolipid sendromu) tekrarlayan düşükler, trombositopeni, nörolojik ve kardiyovasküler bulguların yanında tekrarlayan venöz ve arteryel trombozlar görülebilir. Antikardiyolipin antikorunun tromboza neden olma mekanizmaları kesin belli değildir. Daha çok PC/PS sisteminde protein C ile etkileşime girerek, edinsel APC rezistansına neden olduğu öne sürülmektedir. Bunun yanında, endotelden prostasiklin ve tPA salınımını da etkilediği sanılmaktadır. Kollajen doku hastalıkları, kanserler, infeksiyonlar ve bazı ilaçların kullanımına eşlik edebildiği gibi, altta yatan hiçbir neden olmadan da antikardiyolipin antikoru görülebilir (18,19).

ANTİTROMBİN III BOZUKLUKLARI

Kalıtsal trombotik hastalıkların altında yatan neden olarak ilk tanımlanan durumdur. İlk kez 1965 yılında Egeberg tarafından bulunmuştur. Otozomal dominant geçiş gösterir. Genel popülasyonda 600’de bir olarak görüldüğü tahmin edilmektedir. Venöz trombozlarının %5.5’inden sorumlu olduğu düşünülmektedir. Hastaların çoğu heterozigot olup kanlarında hem normal hem de anormal ATIII bulunmaktadır. Nadir olarak homozigotlarda bulunur ve bunlarda ağır trombotik hastalık gelişir (9,20-22).

Patofizyoloji

Genelde ATIII’ün antijenik ölçümü, fonksiyonel düzeyleriyle orantılı olarak bulunmuştur, fakat bazı varyant formlarda ATIII antijen düzeyi normal ancak, fonksiyonel olarak baskılanmış bulunmuştur.

Klinik

ATIII eksikliği venöz sistemde tekrarlayan trombozlarla kendini gösterir. Baldırdaki venlerin trombozu sık olarak görülür. Akciğer embolisi hastaların çoğunda görülür. Tromboz çocuklarda alışılmış bir durum değildir. Kadınlarda, gebelik sonrasında veya oral kontraseptif kullanımıyla ortaya çıkar. Erkeklerde ise travma veya cerrahi müdahaleyi takiben başlar ve nükseden ataklarla devam eder. Bazı olgularda semptomsuz dönem uzun olabilir. Sonuçta, hastalık çoğu zaman fark edilmeyebilir ve yaş arttıkça trombotik belirtilerin sıklığı artış gösterebilir.

Laboratuvar Bulguları

Primer koagülasyon tarama testleri genellikle normaldir, fakat bazen fibrin yıkım ürünleri hafif artabilir. Fonksiyonel ATIII tayini, hastanın plazmasının trombini veya FXa’yı nötralize etme hızının ölçümüyle araştırılır. Heterozigotlarda, fonksiyonel ATIII düzeyi normalin %20-70’i arasında değişmektedir (23,24).

Kazanılmış ATIII Eksikliği

Derin ven trombozu ve akciğer embolisi olan hastaların %70’inde ATIII düzeyi azalmış olarak bulunur. Aslında bunların çoğunda tromboza bağlı tüketim nedeniyle ATIII eksikliği vardır. Çok azında tromboz nedeninin ATIII eksikliği olduğu belirlenmiştir.

Doğum kontrol hapı kullananlar, trombozu olan hastalarda, karaciğer hastalıkları, eklampsi, aşırı şişmanlık, kronik böbrek hastalıkları ve prematür bebeklerde hafif-orta derecede ATIII eksikliği saptanmıştır. Ayrıca, bazı trombozlu hastalarda ATIII’ün fonksiyonel bozukluğu saptanmıştır. Bu hastalarda eksik olan ATIII’ün tromboembolik olaylardaki rolü aydınlatılamamıştır. Bazı hastalar, örneğin; eklampsi ve karaciğer hastaları, ATIII preparatları infüzyonuna iyi yanıt vermektedir. Ancak, bazı hastalıklarda bu tedavinin etkinliği belli değildir (22).

PROTEİN C EKSİKLİĞİ

Protein C küçük bir plazma proteini olup FVa ve FVIIIa’yı inaktive eder. Ayrıca, PAI-I inaktivasyonu yoluyla fibrinolizi başlatır. İlk olarak, 1981 yılında Griffin tarafından bulunmuştur.

Genetik

Venöz trombozların %6.9’unun protein C eksikliğine bağlı olduğu tahmin edilmektedir. Protein C eksikliği otozomal dominant geçiş gösterir ve 2 değişik tipi bulunmaktadır. Tip I’de hem ölçülen protein C hem de fonksiyonel protein C’de azalma vardır. Tip II’de ise protein C normal sınırlarda bulunmaktadır ancak fonksiyonları bozuktur.

Rapor edilmiş olguların çoğunda eksiklik, heterozigot olup protein C düzeyi normalin yaklaşık %50’si kadar bulunmaktadır. Homozigot olgular, ağır trombotik hastalıklarla karşımıza çıkarlar ve çok az miktarda hatta hiç ölçülemeyen protein C düzeylerine sahiptirler (22).

Klinik

Semptomlar ATIII eksikliğine benzer bir şekilde karşımıza çıkar. Tromboz, çocuklarda çok nadirdir. Kadınlarda çoğu zaman gebelikle beraber ortaya çıkar.

Protein C eksikliği genellikle, venöz tromboz tarzında ortaya çıkar fakat arteryel trombozlar da rapor edilmiştir. Bacaktaki derin venlerin tromboflebiti ve yüzeyel tromboflebit de en çok görülen tablolardır. Pulmoner tromboemboliler de karşımıza çıkmaktadır. Protein C düzeyi %65’in altında olduğu zaman trombotik olayların görülme riski artar fakat genellikle %50’nin altında bile çoğu olgular asemptomatiktir.

Çocukluk çağından itibaren, görülen homozigot form çok ağır ve ölümcül seyreder. Renal ven, mezenterik ven ve dural venöz sinüslerin trombozu yaygındır. Genellikle neonatal purpura fulminans ve generalize DİC ile beraber komplike olur.

Literatürde protein C eksikliği ile warfarin nekrozu arasında ilişki bulunmuştur. Bazı raporlarda, warfarin nekrozlu olguların çoğunda heterozigot protein C eksikliği olduğu bulunmuştur. Bazı olgularda ilişki bulunmazken warfarin nekrozu olan 3 olguda protein C düzeyi normal bulunmuştur.

Laboratuvar

Protein C, vitamin K’ya bağımlı bir proteindir ve sentezi bazı faktörlerden etkilenmektedir. Örneğin; diyet, karaciğer fonksiyonları ve ilaçlardan (özellikle coumarin gibi antikoagülan ilaçlardan) etkilenmektedir. Bu nedenle, tanı konulurken çok dikkatli olunması gereklidir.

Fonksiyonel protein C tayini için değişik metodlar vardır. Fotokromojenik metodlar ve otomatize teknikler bunlardandır. İmmünolojik teknikler örneğin; ELISA tekniği ve monoklonal antikorlar, protein C’yi çok hassas bir şekilde ölçmektedir. Protein C eksikliği olan olgularda ATIII, protein S ve diğer koagülasyon faktörleri normal bulunmaktadır. Homozigot olgularda DİC kronik bir hale gelir ve fibrin yıkım ürünleri düzeyleri sürekli olarak yüksek bulunmaktadır.

PROTEİN S EKSİKLİĞİ

Bir polipeptid protein olan protein S normalde serumda ve trombositlerin alfa granüllerinde bulunmaktadır. Protein C fonksiyonu için yardımcı faktör (kofaktör) olarak rol oynar. Protein S eksikliği otozomal geçiş gösterir ve ömür boyu tromboembolik olaylarla karakterize bir durumdur.

Protein S eksikliğinin venöz trombozların %6.6’sına neden olduğu düşünülmektedir. Serumda 2 formda bulunmaktadır, serbest formu fonksiyonel olanıdır. Nonfonksiyonel formu ise C4b komplementine bağlı olarak bulunur. Bu 2 form arasında denge vardır. Tromboz, fonksiyonel formun azalmasına bağlı olarak ortaya çıkmaktadır ve tanı için fonksiyonel formun ölçümü gerekir (25).

Protein S düzeyi, warfarin gibi antikoagülan ilaçlardan etkilenmektedir. Protein S eksikliğinde, primer koagülasyon testleri normal olarak bulunmaktadır.

Orta derecede azalmış protein S antijeni beraberinde fonksiyonel protein S ve serbest protein S antijeni eksikliği ile birlikte giden form klinikte en sık görülen formudur. Diğer varyant tabloda ise protein S iki formunda da ağır eksikliği ile kendini gösterir. Serbest ve bağlanmış formlar arasındaki dengenin bozulması yeni doğanlarda ve bazı protein S eksikliği olan hastalarda gösterilmiştir.

Klinikte protein S eksikliği, protein C’ye benzer bir şekilde karşımıza çıkar. Protein S eksikliğinin tedavisinde, akut safhada heparin tedavisi kullanılır ve daha sonra nüksü önlemek amacıyla coumarin kullanılmaktadır (26).

Akkiz Protein C ve Protein S Bozuklukları

Bu 2 protein, vitamin-K bağımlı olup vitamin-K eksikliği, karaciğer hastalıkları ve coumarin tedavisi sonrası kandaki düzeyleri azalmaktadır. Ayrıca, protein C ve protein S eksikliği DİC ve kronik böbrek yetmezliği ile birlikte de rapor edilmiştir. Protein C düzeyinde artış ve protein S düzeyinde azalma normal gebelerde fizyolojik olarak saptanmaktadır fakat bu durum preeklampsi ve doğum kontrol hapı kullanan kadınlarda ağırlaşır ve semptomlara neden olabilmektedir (27). Ayrıca, protein S bozuklukları lupuslu hastalarda görülen trombozların gelişiminde rol oynamaktadır.

FAKTÖR V LEİDEN MUTASYONU

Koagülasyon FV’in bir varyant formudur. 1993 yılında İsveçli ve Hollandalı araştırmacılar tarafından bulunmuştur (28,29). Kalıtsal venöz trombozların en sık görülenidir. Burada 1691’deki nükleotid guanin yerine adenine dönüşmüştür ve bunun sonucunda 506. aminoasit argininden glutamine dönüşür. Bu pozisyon, protein C’nin FV’i inaktive etmek için bağlandığı pozisyondur. Aminoasitin değişmesi sonucunda FVa meydana gelir fakat bu faktörün prokoagülan aktivitesi normal olmasına rağmen protein C inaktivasyonunu sağlayamaz (3,30). Bu nokta mutasyonu çoğu APC rezistan olgularda saptanmıştır fakat bazı APC rezistan olgularda saptanamamıştır ve bunlarda başka mutasyonlar bulunmuştur (31). APC rezistansı %95 olguda FV Leiden’e bağlıdır buna karşın olguların %5-10’u kadar APC rezistansı gebelik, lupus antikoagülan aktivitesi, FVIII düzeyi yüksekliği ve diğer FV mutasyonlarına bağlı olabilmektedir. Yeni tanımlanan FV Cambridge bunun örneğidir. Burada; Arg 306 APC pozisyonunda mutasyon olmaktadır. Arginin yerine treonin geçmesi sonucu FV Cambridge gelişir ve bu hastalarda APC rezistansı meydana gelmektedir (31).

FV Leiden varlığı genel popülasyona göre tromboz riskini heterozigotlarda 5-10 katı arttırırken, homozigotlarda ise bu risk 50-100 katına çıkmaktadır (32). APC rezistansı tromboz riskini bu kadar arttırmasına rağmen FV Leiden olgularında ek bir genetik veya akkiz risk faktörün bulunması tromboz gelişimi için sıklıkla gerekmektedir (33-35). Bu yönde yapılan bazı çalışmalar, trombozla gelen APC rezistan olgularının %70’inde, akrabalarının tromboz olmadan 60 yaşına kadar yaşadığı görülmüştür. Ayrıca, homozigot olanların sadece %40’ında 33 yaşına geldiklerinde tromboz saptanmıştır (30).

FV Leiden toplumlara göre farklılık göstermektedir. Avrupalılarda sık gözükürken; Japon, Çin, Afrika ve Arap popülasyonlarda görülmemektedir. Ayrıca bu toplumlarda venöz trombozun insidansı Avrupalılara göre daha düşüktür (36,37).

Avrupa toplumlarının yaklaşık %5’inde ve daha önce venöz trombozu gösterilmiş olan olguların yaklaşık %40’ında FV Leiden gösterilmiştir (38). Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde %4-6, Türkiye’de ise %9.8-10.3 olarak saptanmıştır. FV Leiden prevalansı en yüksek beyaz ırkta bulunmuştur (3).

FV Leiden taraması bazı risk faktörlerin bulunmasına bağlı ve herkese yapılması uygun olmayan bir uygulamadır. Ailede tromboz öyküsü olması veya daha önce tromboz atağı geçirmiş bireylerde FV Leiden araştırmak gerekir. Ancak, arteryel trombozu olanlar veya cerrahiye gidecek hastaların rutin olarak araştırılmasına gerek duyulmamaktadır.

PROTROMBİN 20210 A (FAKTÖR II) MUTASYONU

Protrombin geni varyantı olup 20210 pozisyonunda guaninin adenine dönüşümü sonucu gelişen bir mutasyondur. Herediter trombofili nedenleri arasında FV Leiden’den sonra ikinci sıklıkta kabul edilmektedir. Poor ve arkadaşları tarafından bulunan FII mutasyonunda, protrombin düzeyinde artma ve buna bağlı trombin jenerasyonunda artış ile karakterize bir durumdur. FII mutasyonu venöz tromboz için genetik risk faktör oluştururken arteryel tromboz için risk bilinmemektedir. FII mutasyonu bulunanların venöz tromboz riski 3 kat artmaktadır. Otozomal dominant geçiş gösteren FII mutasyonun prevalansı sağlıklı insanlarda %2.3 olarak saptanmıştır. Trombozlu hastalarda ise prevalans %6.2-7.1 arasında değişmektedir.

KALITSAL FİBRİNOLİTİK SİSTEM BOZUKLUKLARI

Tromboza neden olan kalıtsal fibrinolitik sistem anormallikleri çok nadirdir. Şimdiye kadar 100’den fazla değişik bozuk işlevli fibrinojen bildirilmiştir. Olguların çoğu semptomsuzdur ya da hafif, orta derecede kanama eğilimi vardır. Hastaların %10-15’inde ise genellikle venöz nadiren de arteryel trombozlar olabilir. Fibrinojen anormalliklerinin saptanmasında tarama testi olarak trombin zamanı ve reptilaz zamanı kullanılmaktadır.

Kalıtsal hipoplazminojenemi şimdiye kadar 8 ailede tanımlanmıştır. Hastaların çoğunda normal plazminojen molekülü vardır ama miktarı azalmıştır. Genetik geçişi iyi tanımlanamamış olmakla birlikte, genellikle otozomal resesif olduğu izlenimi alınmıştır.

Displazminojenemi de nadirdir. Bu hastaların plazmalarında hem normal hem de anormal plazminojen molekülleri bulunur.

Kalıtsal plazminojen anormalliği olan herkeste tromboz riskinin arttığı gösterilmemiştir. Trombozu olanlarda klinik tablo; ATIII, protein C ya da protein S eksikliği gibidir. Plazminojen düzeyinin normalin %40’ından düşük olduğu durumlarda venöz trombozlar görülür. Arteryel trombotik olaylar sık değildir.

Tanı, sentetik substrat yöntem ile streptokinaz ya da ürokinazla aktive edilen plazminojenin biyolojik etkinliğinin saptanmasıyla konur. Tedavide heparin, warfarin, antitrombosit ilaçlar ve ürokinaz kullanılabilir.

Ven kapama (venous occlusion) testi ve desmopressine tPA yanıtsızlığı, histidinden zengin glikoprotein (HRGP), PAI-I ve alfa 2 antiplazmin düzeylerinde artma gibi fibrin yıkımında azalmaya neden olabilen diğer durumlar ise çok daha nadirdir (39).

HEPARİN KOFAKTÖR II EKSİKLİĞİ

Heparin kofaktör II (HCFII) ATIII’e benzeyen, heparin ve diğer glikozaminoglikanlarla aktive edilen bir enzim inhibitörüdür. Aktif formu trombini nötralize eder fakat FXa üzerine etkisi yoktur. Eksikliği otozomal dominant geçiş göstermektedir. Derin ven trombozu, transient iskemik atak ve serebrovasküler olaylar başlıca belirtileridir. Dermatinle aktive olmuş HCFII düzeyi normalin %40-57 arasında bulunmuştur. Tedavide uzun süre warfarin tedavisi gerekmektedir.

Kazanılmış HCFII eksikliği ise uzun süre hemodiyaliz, DİC, karaciğer hastalığı ve preeklampsi de rapor edilmiştir (16).

HOMOSİSTİNÜRİ

Sık görülmeyen, otozomal resesif geçiş gösteren bir durumdur. Metionin metabolizmasında defekt sonucunda ortaya çıkar. Hastalarda hem venöz hem de arteryel tromboz insidansı artmıştır. Bunun yanısıra göz, kas, iskelet ve nörolojik bulgular görülür. Tromboz olgularının 1/3’ünde görülür ve APC rezistansı ile ilişkilidir (40,41).

TROMBOZLU HASTAYA GENEL TANISAL YAKLAŞIM

Akut trombozla başvuran hastaların %90’ında hareketsizlik, travma, miyeloproliferatif hastalık gibi altta yatan bir neden bulunabilir. Örneğin, bacakta kırık nedeniyle yatan ve heparin almayan bir hastada derin ven trombozu gelişir (35,42). Bu hastada altta yatan pıhtılaşma ve fibrinoliz bozukluğu olup olmadığını araştırmaya gerek yoktur. Öte yandan hiçbir travma ya da başka bir neden olmaksızın tromboz gelişen bir hastada, özellikle genç yaştaysa, aşırı pıhtılaşma nedenini araştırmakta yarar vardır (23).

Kırk-kırkbeş yaşından daha önce trombozu olan, ailede tromboz öyküsü olan ve/veya olağandışı bölgelerde trombozu olan kişilerde kalıtsal tromboz eğiliminden kuşkulanılmalıdır. Yineleyen trombozlarda da kolaylaştırıcı etken olsun olmasın kalıtsal tromboz nedenleri araştırılmalıdır. Tekrarlayan venöz tromboz ya da ailede tromboz öyküsü olan hastaların %50-60’ında kalıtsal APC rezistansı ya da protein C, protein S veya ATIII eksikliği bulunmaktadır (18,43-45).

Kalıtsal trombotik hastalıklarda, tarama yöntemleri pahalı ve zaman alıcı olduğu için uygun testlerin seçimi önemlidir. Trombozlu hasta, kalıtsal tromboz açısından araştırılma kriterlerine uyuyorsa laboratuvar çalışmaları adım adım yapılmalıdır. İlk adımda sık görülen nedenler araştırılırken nadir nedenler ya da pahalı testler sonraki adımlarda düşünülmelidir (46,47).

Kalıtsal Tromboz Eğilimi Açısından Araştırma Seçim Kriterleri Venöz tromboz;

• Sık edinsel nedenlerin ekarte edilmiş olması (kanser, sistemik lupus eritematozis, dolaşan antikoagülanlar, miyeloproliferatif hastalıklar vb.),

• Kırk-kırkbeş yaşından önce tromboz,

• Olağan dışı bölgelerde tromboz (mezenterik, renal, portal serebral vb.),

• Yineleyen yüzeyel ven trombozu, ailede tromboz öyküsü,

• Warfarine bağlı deri nekrozu öyküsü olanlar.

Arteryel tromboz;

• Kırk-kırkbeş yaşından önce serebral arter trombozu, miyokard infarktüsü, periferik arter tıkanması,

• Herhangi bir yaşta başarılı cerrahi girişime karşın periferik arterde erken dönemde trombozun yinelenmesi.

TROMBOZ TANISINDA LABORATUVAR

En sık kalıtsal tromboz nedenleri arasında yer alan protein C, protein S ve ATIII’ün eksik ya da işlevlerinin bozuk olup olmadığını saptamak için; protein C, protein S ve ATIII aktivite çalışmalarının yapılması gerekir. Her üçü de bozuk işlevli ya da inaktive şekilde de bulunabilecekleri için aktivite çalışmaları, antijen çalışmalarından daha değerlidir (23,48).

APC rezistansı testi de giderek yaygınlaşmaya başlayan ve oldukça kolay bir testtir. En sık görülen herediter trombofili nedeni APC rezistansı olduğu için, tromboz nedeninin kalıtsal olduğu düşünülen hastalarda ilk yapılan testlerden biri APC rezistansı testi olmalıdır (39).

Test için alınacak plazmanın zamanı çok önemlidir. Pıhtılaşma önleyici tedavi ya da doğum kontrol hapı almayanlarda ve gebe olmayanlarda test sonuçlarının yorumlanması daha kolaydır. Heparin alanlarda ATIII düzeyi azalır ama yine de bu hastalarda ATIII ölçümü tümüyle anlamsız değildir. Bu durumda oral pıhtılaşma önleyici tedaviye geçip heparini kestikten sonra ATIII ölçümü yinelenmelidir. ATIII düzeyi düşük bulunursa, aile üyeleri de taranmalıdır. Heparinin protein C ve protein S düzeylerine etkisi yoktur, ancak heparinize hastalarda LA testi yalancı pozitif sonuç verebilir (Tablo 2).

Warfarin alan hastalarda, test yapılmadan birkaç hafta önce, hastanın durumu izin verirse pıhtılaşma önleyici tedavi kesilmelidir. Warfarin, protein C ve protein S düzeylerini azaltır. Warfarin alan hastalarda APC rezistansı testi de güvenilir bir şekilde yapılamaz. Akut tromboz nedeniyle warfarin başlanmış olan hastalarda altta yatan protein C ya da protein S eksikliğini araştırmak zor olabilir. Warfarine başlandıktan hemen sonra %40-60’a düşen protein C ve protein S düzeyi, 2 haftalık tedaviyi takiben %70’e yükselir. Bu nedenle, warfarin tedavisi başlanmış olan hastalarda, tedaviye birkaç hafta devam edildikten sonra, bakılan protein C ve protein S düzeyleri %60’ın altında bulunursa, kalıtsal protein C ya da protein S eksikliği düşünülebilir. Warfarin ATIII düzeyini ve LA testini etkilemez (37).

Hastada devam eden tromboz riski nedeniyle pıhtılaşma önleyici tedavi kesilemiyorsa şu yöntemle aşırı pıhtılaşma durumunun altında yatan neden araştırılabilir; hasta warfarin alırken ATIII, LA ve ACA bakılır, ardından warfarin kesilip deri altı heparin tedavisine geçilir. Warfarinin yarı ömrü 44 saat olduğu için, yaklaşık 10 gün sonra protein C ve protein S aktivite testleri yapılabilir.

Kalıtsal protein C, protein S ya da ATIII eksikliği ya da APC rezistansı tanısı koymadan önce bozukluk olduğu en az 2 kere gösterilmelidir. Eğer 2 kez bakılan testler farklı sonuç veriyorsa, 3. kez çalışılmalıdır. Ailenin diğer üyelerinin de çalışılması ile hem tanı doğrulanmış hem de cerrahi ya da diğer tromboz riskinin arttığı durumlarda koruyucu pıhtılaşma önleyici tedavi gereken semptomsuz aile üyeleri saptanmış olur. Çeşitli bozuklukların protein C, protein S ve ATIII düzeyleri üzerine etkileri Tablo 2’de gösterilmiştir.

Hastaların çoğunun heterozigot olması nedeniyle ATIII, protein C ve protein S düzeyleri genellikle %40-70 arasındadır. Normal alt sınır %70-80 arasındadır. Özellikle düzey %70’e yakınsa, aile taramaları önem kazanır. Her laboratuvar kendi normal sınırlarını kendisi belirlemelidir (49).

Tromboza Eğilime Neden Olan Gen

Mutasyonlarının Tanısı

APC rezistansı olan hastalarda %95 oranında FV Leiden saptanması nedeniyle trombozlu hastalarda genetik çalışmalar ön plana çıkmıştır. Ancak, halen trombotik hastalıklarda genetik çalışma yapabilen laboratuvarların sayısı çok azdır. Plazma pıhtılaşma inhibitörü düzeyi hafif düşük olan trombozlu hastalarda bozukluğun kalıtsal olduğunun genetik çalışmalarla gösterilmesi gereklidir. 1995 yılı itibariyle 80 civarında farklı tipte ATIII mutasyonu, 160 civarında farklı tipte protein C mutasyonu ve 13 farklı tipte protein S mutasyonu olduğu gösterilmiştir. Farklı tipte mutasyonların farklı klinik bulgular gösterdiğine ilişkin bir bulgu yoktur. Bu nedenle ATIII, protein C ve protein S eksikliği olan durumlarda genetik çalışmaların ne derece gerekli olduğu belli değildir.

KAYNAKLAR

  1. Launis BK, Graham BD. Understanding and preventing deep venous thrombosis and pulmonary tromboembolism. AACN Clin Issues 1998; 1: 91-9.
  2. Wilson WA, Gharavi AE. Hypercoagulable state. Ann Intern Med 1997; 127: 1127-8.
  3. Appleby RD, Olds RJ. The inherited basis of venous thrombosis. Pathology 1997; 4: 341-7.
  4. Yao JS. Presidential adress: Venous disorders-reflections of the past three decades. J Vasc Surg 1997; 5: 727-35.
  5. Wehch GN, Loskalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Eng J Med 1998; 15: 1041-50.
  6. Wall RT, Harker LA. The endothelium and thrombosis. Ann Rev Med 1980; 31: 361.
  7. Acartürk E, Üsal A, Demir M, et al. Thromboembolism risk in patients with mitral stenosis. Jpn Heart J 1997; 5: 669-75.
  8. Coughlin SR. Sol Sherry lecture in thrombosis: How thrombin “talk” to cells, molecular mechanism and roles in vivo. Arteriosclero Thromb Vasc Bio 1998; 4: 514-8.
  9. Camire RM, Kalafatis M, Simioni P, et al. Trombosit-derived factor Va/Va Leiden cofactor activiteis are sustained on the surface of activated trombosit despite the presence of activated protein C. Blood 1998; 8: 2818-29.
  10. Gittoes NJL, Wilde JT, Sheppard MC, et al. Heparin-induced thrombosis. Postgrad Med J 1997; 864: 684-5.
  11. Murphy CD. Heparin induced thrombocytopenia and thrombosis syndrome. Radiographics 1998; 1: 111-20.
  12. Haznedaroğlu İC, Özcebe Oİ, Özdemir O, et al. Impaired haemostatic kinetics and endothelial function in Behçet’s disease. J Intern Med 1996; 240: 181-7.
  13. Cooley BC. The effect of experimental diabetes mellitus on vessels thrombosis. Plast Reconst Surg 1998; 101: 860-1.
  14. Jafri SM. Hypercoagulability in heart failure. Semin Thromb Haemost 1997; 23: 543-5.
  15. Mercer A, Hubbard KP, Rehm JO, et al. Venous thromboemboli associated with air-travel. Aviat Space Environ Med 1998; 69: 154-7.
  16. Ganguli SC, Ramzan NN, McKusick MA, et al. Budd chiari syndrome in patient with hematological disease, a therapeutic challenge. Hepatology 1998; 27: 1157-61.
  17. Rance A, Emmerich J, Gucdj C, et al. Occult cancer in patients with bilateral deep-vein thrombosis. Lancet 1997; 350: 1448-9.
  18. Kubitz G. Should circulating anticoagulants (anticardiolipin anticore, antiphospholipid) assay be a routine component of well-patient assesment? Compr Ther 1997; 23: 804-8.
  19. Goodright SH. Antiphospholipid antibodies and thrombosis: A review. Curr Opin Hematol 1994; 1: 354-61.
  20. Hirsh J, Piovella F, Pini M. Congenital ATIII deficiency, incidence and clinical features. Am J Med  1989; 87: 34-8.
  21. Tait RC, Walker ID, Perry DJ, et al. Prevalence of ATIII deficiency in the healthy population. Br J Haematol 1984; 87: 106-12.
  22. Garcia LS, Cruz AM. Arterial and venous thrombosis associated to combined deficiency of protein C and ATIII. Am J Haematol 1998; 57: 182-3.
  23. Watanabe IC. Clinical diagnosis of thrombosis and blood coagulation tests. Rinsho Byori 1998; 46: 235-44.
  24. Jones MP. Laboratory testing for hypercoagulable disorders. Curr Opin Hematol 1996; 3: 365-71.
  25. Simmonds RE, Ireland H, Lane DA, et al. Clarification of the risk for venous thrombosis associated with hereditary protein S deficiency by investigation of a large kindred with a characterized gene defect. Ann Intern Med 1998; 128: 8-14.
  26. 26. Faioni EM, Valsecchi C, Palla A, et al. Free protein S deficiency is a risk factor for venous thrombosis. Thromb Haemost 1997; 78: 1343-6.

  27. Patermaster DM, Simioni P, Girolami A. Protein S deficiency and pregnancy: Is there need for prophylaxis? Minerva Ginecol 1997; 49: 447-8.
  28. Moland L, Sandset PM. Activated protein C resistance: A recently discovered hereditary thrombophilia. Ann Med 1997; 29: 469-72.
  29. Schuster KL, Jentschura D. Activated protein C resistance: The commonest hereditary hypercoagulation disorder. Br J Surg 1997; 84: 1633-5.
  30. Garcia-Gala JM, Alvarez V, Pinto CR, et al. Factor V Leiden (R506Q) and of venous thromboembolism: A case-control study based on the Spanish population. Clin Genet 1997; 52: 206-10.
  31. Williamson D, Brown K, Luddington R, et al. Factor V cambridge: A new mutation (Arg 306) assosciated with resistance to APC. Blood 1998; 91: 1140-4.
  32. Price DT, Ridker PM. Factor V Leiden mutation and the risk for thromboembolic disease: A clinical perspective. Ann Intern Med 1997; 127: 895-903.
  33. Ryan DH, Crowther MA, Ginsberg JS, et al. Relation of factor V Leiden genotype to risk for acute deep venous thrombosis after joint replacement surgery. Ann Intern Med 1998;128:270-6.
  34. Mammo L, Al-Dalaan A, Bahabri SS, et al. Association of factor V Leiden with Behçet’s disease. J Rheumatol 1997; 24: 2196-8.
  35. Mizel MS, Tenople HT, Michelson JD, et al. Thromboembolism after foot and ankle surgery: A multicenter study. Clin Orthop 1998; 348: 180-5.
  36. Akar N, Akar E, Dalgın G, et al. Frequency of factor V (1691 G-A) mutation in Turkish population. Thromb Haemost 1997; 78: 1527-9.
  37. Farmer RDT, Newson RB, MacRae K, et al. Mortality from venous thromboembolism among young women in Europe: No evidence for any effect of third generation oral contraceptives. J Epidemiol Community Health 1997; 51: 630-5.
  38. Lucotte J. Frequency of FV Leiden in France. Br J Haematol 1997; 99: 241.
  39. Akhtar MS, Bliar AJ, King TC, et al. Whole blood screening test for factor V Leiden using a Russel viper venom time-based assay. Am J Clin Pathol 1998; 109: 387-91.
  40. Ballal RS. Homocysteine: Update on a new risk factor. Cleve Clin J Med 1997; 64: 543-9.
  41. Salden A, Keeney S, Hay CRM, et al. The C677T MTHFR variant and the risk of venous thrombosis. Br J Haematol 1997; 99: 472.
  42. Levine M. Markers for hypercoagulability in cancer pateints. Haemostasis. 1997; 1: 25-31.
  43. Anand SS. Does this pateint have DVT. JAMA 1998; 279: 1094-9.
  44. Autar R. Calculating pateints risk for deep vein thrombosis. Br J Nurs 1998; 7: 7-12.
  45. British Society Standards of Care Committee. Suspected acute pulmonary embolism: A practical approach. Thorax 1997; 2: 1-24.
  46. ACCP Consensus Committee on Pulmonary Embolism. Opinions regarding the diagnosis of venous thromboembolic disease. Chest 1998; 113: 499-504.
  47. Harris JM, Abramson N. Evaluation of recurrent thrombosis and hypercoagulability. Am fam Physician 1997; 56: 1591-6.
  48. Hoerl HD, Tabares A, Kottke- Marchant K. The diagnosis and clinical manifestation of activated protein C resistance: A case report and review of literature. Vasc Med 1996; 1: 275-80.
  49. Wautrecht JC. The role of ABO blood groups in the incidence of deep venous thrombosis. Thromb Haemost 1998; 79: 688-9.

YAZIŞMA ADRESİ:

Dr. İbrahim C. HAZNEDAROĞLU

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

Hematoloji Bölümü

06100, Sıhhıye-ANKARA

Yazdır