Yazdır

Lenfoproliferatif Hastalıklar ve Ateş

Gültekin GENÇTOY*, Serhat ÜNAL**


  * Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı,

** Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, ANKARA

Lymphoproliferative Diseases and Fever

Anahtar Kelimeler: Lenfoma, ateş

Key Words: Lymphoma, fever

Sağlıklı 18-40 yaş arası erişkinlerde oral olarak ölçülen vücut ısısı 36.8 ± 0.4°C olup gün içi varyasyonlar göstermektedir. Sabah 06:00 itibari ile maksimum oral vücut ısısı 37.2°C, akşam 16:00-18:00 arası maksimum vücut ısısı 37.7°C olarak kabul edilmiş olup, bu değerlerin üstü ateş olarak tanımlanmaktadır. Rektal ısı gerçek (core) vücut ısısını yansıtmakta daha duyarlı olup ortalama olarak oral ısıdan 0.5°C daha yüksektir. Taze çıkarılmış idrar ısısı da core vücut ısısına yani rektal ısıya eşittir.

Vücut ısısı esas olarak ön hipotalamus nöronlarınca kontrol edilmekte olup, çevresel ısı farklarına göre adapte olarak stabil kalmaktadır. Egzersiz, heyecan, ilaç alımı gibi çeşitli faktörler, genellikle ısı kaybını engelleme yoluyla, ön hipotalamusu etkilemeksizin hipertermi olarak adlandırılan vücut ısı artışına yol açabilirler. Ateş bundan farklı bir kavram olup ön hipotalamus ısı eşiğinin artması ile ortaya çıkmaktadır. Ateş oluşmasından sorumlu ajanlar ekzojen ve endojen pirojenler olarak adlandırılırlar. Ekzojen pirojenler bakteri, virüs, protein, ilaç, toksin gibi esasen internal immün mekanizmaları tetikleyen faktörlerdir. En iyi tanımlanmış ekzojen pirojenler heterojen bir grup olan endotoksinler olup, gram-negatif bakterilerin dış membranında bulunan lipopolisakkarid yapılardır. Gram-pozitif bakterilerdeki ekzojen pirojenler, hücre duvarı lipoteikoik asit ve peptidoglikanları, enterotoksinler ve ekzotoksinlerdir. Endojen pirojenler ise ekzojen ajanlarla veya spontan olarak salınan, otokrin ve parakrin etkileri ile ön hipotalamusun ısı eşiğini yükselten moleküllerdir. Bilinen en potent endojen pirojenler interlökin-1 (IL-1)-a, IL-1-ß olup, bunları sırasıyla “Tumor Necrosis Factor (TNF)”-α, interferon (IFN)-α, IFN-ß, IFN-γ ve IL-6 izlemektedir (1). Ekzojen pirojenler çoğunlukla monosit ve makrofajlardan olmak üzere endojen pirojen yapım ve salınımını arttırarak etkili olurlar. Ancak ekzojen ve endojen pirojenler arasındaki bu fark her zaman belirgin değildir. Örnek olarak lipopolisakkaridler beyin endotel hücrelerini direkt etkileyerek ateşe neden olabilirler. Endojen pirojen üretimi esasen fagosit görevi yapan hücrelerde yapılmaktadır. Ancak endotel hücreleri, B lenfositler, natural killer hücreleri, fibroblastlar, düz kas hücreleri, keratinositler ve glial hücreler gibi birçok hücrenin de endojen pirojen ürettiği gösterilmiştir. Bu maddeler otokrin, parakrin etkiler gösterebilmekte ayrıca dolaşımda pikogram/mL konsantrasyonda bulunmaktadırlar. Geniş bir hücre grubunca salgılanan bu maddelere stokin adı verilmektedir.

IL-6 en zayıf sitokin olup, ancak 10 µg/kg dozda intravenöz enjeksiyon sonrası 39°C ateşe neden olmaktadır. Fareler üzerinde yapılan çalışmalar TNF-α ve IL-1’in beyinde IL-6 konsantrasyonunu arttırarak ateşe neden olduğunu göstermiştir. Preoptik ön hipotalamus ve arka hipotalamus periferal sıcak-soğuk reseptörlerinden gelen uyarılar ve bölgeyi sulayan kan ısısı olarak 2 tip sinyal ile uyarılarak vücut ısısını düzenler. Nötral ortamda bazal metabolizmanın optimizasyonu için vücut ısısı 37°C’ye ayarlanmış olup hipotalamik kontrol mekanizması esasen ısı kaybıyla çalışmaktadır. Preoptik ön hipotalamus  “organum vasculorum linea terminalis” adı verilen zengin bir vasküler sisteme sahip olup, bu bölgedeki endotel, endojen pirojen sitokinlerle uyarılınca prostaglandin E2 (PGE2) başta olmak üzere bir grup araşidonik asit metaboliti salgılar. Bu metabolitler preoptik ön hipotalamusa difüze olarak, termoregülatuar ısı eşiğini yükseltirler. Sonuç olarak, vücut ısısı artıp ateş cevabı oluşur.

Arginin-vazopressin, adrenokortikotropin, “a-melatonin stimulating hormone (MSH)” ve “corticotropin releasing hormone (CRH)” endojen antipiretik maddeler olup endojen pirojenlerin prostoglandin sekresyon stimülasyonunu inhibe ederler. Ayrıca “tissue growth factor (TGF)”-ß, IL-4 ve IL-10’un majör pirojenler olan IL-1 ve TNF-α’nın salınımını azalttığı bilinmektedir. Ancak bu sitokinlerin febril cevaptaki rolü bilinmemektedir.

IL-1 ve TNF-α ciddi ve hayati tehdit oluşturan hastalıklarda yüksek kan düzeylerine ulaşmaktadır. Bu sitokinler lokal fagositik hücre migrasyonu ve aktivasyonunu ayrıca lipid kökenli mediatörler olan PGE2, tromboksan ve “platelet activating factor (PAF)”ün salınımını sağlarlar. IL-1, IL-8’in salınımını uyarır. IL-8 nötrofil ve monosit kemotaktik faktörü olup, nötrofillerin antijenik uyarılara yanıtını güçlendirir. Bilinen diğer etkiler vazodilatasyon, indirekt T ve B hücre aktivasyonu, karaciğer protein sentezinde değişiklikler sonucu serum albumin düzeylerinde düşme, akut faz proteinleri olan antiproteaz, kompleman, fibrinojen, seruloplazmin, ferritin ve haptoglobulinde artıştır. Serum C-reaktif protein düzeyinde 1000 kata kadar artış gözlenebilir. Mikrobiyal ajanlar için büyüme faktörü görevi yapan serum demir ve çinko düzeylerinde düşme gözlenir. IL-1 ve TNF-α sinerjistik etki ile hipotansiyon ve multiorgan yetmezliği tablosunu başlatırlar.

İnflamatuvar cevap sonucu yükselen vücut ısısı yani ateş, organizmanın antijenik saldırıya karşı en önemli savunma mekanizmasıdır. Birçok bakteriyel ajanın yüksek ısıda yaşam ve virülansını sürdürmesi mümkün olmamaktadır. Nörosfilizde ateş tedavisi, antibiyotikler öncesi dönemde kullanılmıştır. Yine Tip 3 pnömokok 41°C vücut ısısında otolize uğramaktadır. IL-1-a ve ß, TNF-α, IL-6 ve IFN’lerin yüksek vücut ısısında daha aktif olduğu gözlenmiştir.

Ateş, yararlı etkileri yanında organizmaya bazı zararlar verebilmektedir. Vücut ısısında her 1°C artış oksijen tüketimini %13 arttırmaktadır. Kardiyak ve serebral kanlanma ihtiyacı artmaktadır. IL-1 ve TNF-α iskelet kası katabolizmasını arttırır, negatif nitrojen balansı ve kilo kaybına neden olur. Çocuklarda konvülziyona neden olabilmektedir. Gebeliğin ilk trimestırında tek bir 38.7°C ateş, nöral tüp defekti riskini 2 kat arttırmaktadır.

Çoğu hastalıkta ateş paterni sirkandian vücut ısısı ritminin abartılı bir şeklidir. Glukokortikoidler, antipiretikler ve antibiyotikler bu paterni bozabilirler. Ateş, nabız uyumsuzluğu (relatif bradikardi) tifo, brusellozis, leptospirozis, ilaç ateşi ve birçok yalancı ateş durumunda görülebilir. Ayrıca kardiyak ileti anomalilerine neden olan akut romatizmal ateş (ARA), Lyme hastalığı, viral miyokardit ve annulus apsesi ile komplike olmuş bakteriyel endokarditlerde de rastlanabilir. Ateş paternleri devamlı, intermittan, remittan veya relapsing tarzda olabilir. İntermittan ateşte normal sirkandian ritmin abartılı şekli sözkonusudur. Bu tablonun çok ileri şekline septik veya hektik ateş de denilir. Ciddi sistemik infeksiyonlarda, malign hastalıklarda ve ilaç ateşinde görülebilir. Remittan ateş her gün belli bir dereceye kadar düşen ancak hiç normale inmeyen ateş paterni olup tüberküloz infeksiyonu için tipiktir. Ancak birçok bakteriyel, viral infeksiyöz ve noninfeksiyöz nedene de bağlı olabilir. Relapsing ateş belli aralıklar ile yükselen ve bu aralıkda normale inen ateş anlamında olup plazmodium infestasyonları için tipikdir. Plasmodium vivax 1. ve 3. günler yükselen tertian ateşe, Plasmodium malariae 1. ve 4. günler yükselen quartan ateşe neden olur. Yine Borrelia infeksiyonu ve fare ısırığı ateşi de belli aralıklarla yükselen ateş nedeni olabilir. Üç-on günlük epizodlarla yükselen Pel-Ebstein tipi ateş Hodgkin hastalığı için tipik olup, diğer lenfomalarda da görülebilir. Yirmibir günde bir beyaz küre sayısında düşme ile birlikte seyreden ateş siklik nötropeniyi düşündürür.

Ateş basit bir üst solunum yolu infeksiyonundan ileri derece malign bir neoplazma kadar çok geniş bir hastalık spektrumunun klinik semptomu olabilmektedir. Ateşin paterni, şiddeti, eşlik eden semptomlar ve ateş düşürücü ilaçlara yanıtı gibi birçok parametre etyolojik faktöre yönelik ayırıcı tanıda klinisyene yardımcı olmaktadır. Geleneksel olarak ateş şikayeti ile başvuran hastalarda ilk ve en sık akla gelen etyoloji infeksiyon hastalıkları olmaktadır. İnfeksiyon hastalıkları halen ateşin en sık sebebi olup ilk ekarte edilmesi gereken grup olmakla birlikte, toplam olarak düşünüldüğünde noninfeksiyöz ateş nedenleri infeksiyöz nedenlerden daha fazladır.

Sebebi bilinmeyen ateş (SBA) 38.3°C (101°F)’nin üzerine çıkan, 3 haftadan daha uzun süredir mevcut olan, 1 haftalık intensif hastane içi araştırmaya veya 3 hastane dışı vizite rağmen nedeni bulunamayan ateş olarak tanımlanmaktadır (2). SBA’dan sorumlu hastalık oranları yıllar içinde değişime uğramaktadır. Son 25 yıl içinde toplanan hasta bilgileri (toplam 914 SBA olgusu) değerlendirildiğinde infeksiyöz nedenler %41.2 ile halen ilk sıradadır. Takip eden nedenler %19.2 ile malign hastalıklar, %13.7 ile kollajen doku hastalıkları/vaskülitlerdir. Malign hastalıklar grubunda ise %50 ile ilk sırayı lenfomalar almaktadır. Diğer hastalıklar adı altında toplanan %38.8’lik grupta granülomatöz hastalıklar (sarkoidoz, kronik granülomatöz hastalık vb.), ilaç ateşi, siroz, alkolik hepatit, endokrin hastalıklar, malakoplaki, Hiper IgD hastalığı ve kikuchi hastalığı gibi hastalıklar bulunmaktadır (2,3). SBA’dan sorumlu hastalıklarda malign hastalıkların oranı son yıllarda belirgin bir artış göstermektedir. Hatta bazı serilerde ilk sıralara oturmaktadır (2). Gelişen kültür üretme teknikleri, ileri bilgisayarlı tomografi (BT)/“Magnetic Resonance Imaging (MRI)” görüntüleme yöntemleri tanı koyma şansını arttırıp hastalık dağılımını değiştirmekle beraber SBA olarak çıkan hastalık tiplerini değiştirmemiştir. Subakut bakteriyel endokardit halen sık SBA nedenlerinden olmakla birlikte günümüzde SBA nedeni olan subakut bakteriyel endokardit etkenleri daha çok kültür negatif veya CO2’den zengin besi yerlerinde üreyen mikroorganizmalar olarak karşımıza çıkmaktadır. SBA nedenleri ve görülme sıklıkları Tablo 1’de özetlenmiştir.

Malign hastalıklarda ateş; malign hücreler tarafından spontan olarak üretilen sitokinler ve multipl biyolojik özelliğe sahip küçük proteinlerin esasen ön hipotalamusa etkisi sonucu oluşmaktadır. Malign hücrelerden salınan pirojen sitokinler başlıca IL-6, IL-1, TNF ve IFN’dir. Pirojen sitokin üretimini azaltan NSAID’ler malign hastalıklara bağlı ateşin düşürülmesinde etkin ilaçlardır (4). Bu gruptan özellikle indometasin ile yapılan çalışmalarda lenfoma ve akut miyokard enfarktüsüne bağlı ateş grupları karşılaştırılmış, malign hastalıklara bağlı ateşin indomethacin ile daha hızlı ve daha fazla miktarda düşürülebildiği gözlenmiştir (5).

Lenfoproliferatif hastalıklar geniş bir grup hastalığı temsil eder. En sık görülenleri nonHodgkin lenfoma (NHL), Hodgkin hastalığı, akut lenfoblastik lösemi (ALL) ve kronik lenfositik lösemidir. Bu gruptan B semptomu olarak en sık ateş oluşturan, Hodgkin hastalığı olup klasik olarak 3-10 gün yüksek seyreden, 3-10 gün normale inen ateş paterni (pel ebstein tipi ateş) gösterir. Diğer lenfoproliferatif hastalıklarda da ateş ortak ve en sık semptomlardan olup bu hastalıkların bir kısmı SBA nedenlerinin diğer hastalıklar grubuna dahil edilmektedir.

Hodgkin hastalığı tanısı lenfoid doku örneklerinde patolojik olarak Reed-Stenberg hücrelerinin gösterilmesi ile konur. Bu hücreler lenfositten zengin tip hariç B veya T lenfosit yüzey markerlarını taşımazlar. Hodgkin hastalığı genellikle kendini ağrısız ve yeni ortaya çıkan mobil lenf nodu büyümeleri ile belli eder. %50’den fazlası baş-boyun bölgesinde ortaya çıkar. Hastaların %60’tan fazlasında mediastinal lenfadenopati bulunur. En sık başlangıç semptomu düşük dereceli bir ateş ile birlikte olan gece terlemeleridir. Bu şekilde başlama lenfositten fakir ve mikst selülarite subgruplarında daha sık gözlenir. Ateş, gece terlemesi ve kilo kaybı B semptomları olarak adlandırılıp hastalığın evrelemesinde önem arz eder.

NHL olgularının 2/3’ünden fazlası ağrısız periferik lenf nodu büyümeleri ile belirir. İnfeksiyöz bir etyoloji saptanamayan ve 4 haftadan uzun süren > 1 cm lenf nodu büyümeleri biyopsi tanısı gerektirmektedir. Hodgkin hastalığının aksine NHL’lerde B semptomları < %20 gözlenir. Difüz, agresiv histolojiye sahip olanlar, özellikle hepatik ve ekstranodal tutulumla seyredenlerde sistemik semptomlar daha sıktır. Günümüzde yaygın olarak kullanılan klinikopatolojik lenfoid lösemi ve NHL sınıflama sistemi real klasifikasyonu, lenfoid lösemi ve NHL’leri indolent ve agresiv olarak 2 grupta toplamaktadır. Lenfoma ve lösemilerin klinik özellikleri Tablo 2’de gösterilmiştir.

En sık görülen kronik lösemi B-cell KLL olup genellikle asemptomatik lenfositoz ile başlar. Araya giren infeksiyon veya ekstensif tümör kitlesi olmadıkça B semptomları sık değildir. Olguların %5’i histolojik transformasyon sonucu nodal veya ekstranodal tutulum ile seyreden difüz large B-cell lenfomaya (Richter sendromu) dönüşebilir. Periferik lenfadenopati, splenomegali, anemi ve trompositopeni hastalığın mutad özelliklerindendir. Diğer KLL formları T-cell KLL, büyük granüler lenfositik lösemi, prolenfositik lösemi, hairy cell lösemi, splenik lenfoma ve villöz lenfositler, NHL’nin lösemik fazı olarak sayılabilir.

ALL genellikle çocukluk çağı hastalığı olmakla birlikte erişkinlerde de görülebilir. Tanı kemik iliği ve periferik kanda > %30 lenfoblast görülmesi ile konur. ALL’de ateş genellikle kemik iliği yetmezliğine bağlı nötropenik ateş şeklinde olsa da nadiren primer hastalığa bağlı ateş de görülebilir.

Generalize periferik lenfadenopati ve SBA ile seyreden nadir bir lenfoproliferatif hastalık olan Castleman hastalığı, poliklonal lenfatik hücre proliferasyonu ile gider. Lokalize ve generalize formda görülebilir. Generalize formda sistemik kaposi sarkomu ve malign lenfomaya dönüşüm bildirilmiştir (6). Baş-boyun, aksilla, medisten, mezenter, retroperitoneal lenf nodu tutulumları görülebilir. Steroid tedavisi ile başarılı sonuçlar almak mümkündür.

İntravasküler lenfomatozis (malign angioendotelyamatozis angiotrofik büyük hücreli lenfoma; adları ile anılan hastalık) çok nadir bir NHL tipidir. Vasküler lümende malign lenfoid hücre proliferasyonu ile gider. On olguluk bir seride en sık gözlenen klinik semptomlar SBA, mental durum değişiklikleri ve deri döküntüleri olarak gözlenmiştir. Kötü prognozlu bir hastalık olup tanıların %50’si postmortem olarak konulabilmektedir. Malign hücreler %80 olguda B lenfosit yüzey markerlarını taşımaktadır. Tanı kemik iliği, böbrek, prostat, safra kesesi, beyin ve deri biyopsi materyallerinden konulabilmektedir (7).

Ateş, halsizlik, kilo kaybı, deri döküntüleri ve poliadenopati ile seyreden diğer bir T hücreli malign lenfoma türü de anjiyoimmünoblastik lenfadenopatidir. Hepatomegali ve poliklonal hipergamaglobulinemi nadirdir. Lenf nodu yapısındaki damarsal hiperplazi, folikül kalıntıları, bol miktarda immünoblastlar tipiktir. Lenfoid hücrelerde CD4 fenotip ekspresyonu baskındır. Lenfadenopatiler yüzeyel, mediastinal, hilar, retroperitoneal olabilir. Periferik lenfadenopati lokalize veya generalize olabilir. Sekiz olguluk bir seride ortalama yaş 68, kadın: erkek oranı 6/2, ateş görülme oranı 5/8 olarak bulunmuştur. Polikemoterapi ile total remisyon süresi 10-39 ay arasında bulunmuştur (8). Anjiyoimmünoblastik lenfadenopatide deri, akciğer, plevra ve kemik iliği tutulumları gösterilmiş olup, rekürrens yüksek ateş ve multipl gastrointestinal polipozis ile seyreden ve polip histolojisi hastalık tutulumunu gösteren bir olgu raporu da mevcuttur (9).

SBA etyolojisinde diğer hastalıklar grubuna dahil edilen birkaç lenfoproliferatif hastalıkta mevcuttur. Bunlardan ilk olarak 1972 yılında tanımlanmış olan kikuchi hastalığı servikal lenfadenopati ve ateş ile seyreden ve halen etyolopatogenezi tam bilinmeyen, infeksiyöz veya otoimmün nedenlere bağlı olabileceği düşünülen hiperimmün bir reaksiyondur. Sekonder sistemik lupus eritematozus gelişimi bildirilmiş olmakla birlikte genellikle benign bir hastalık olup tedavisiz 6 ay içinde gerilemektedir (10).

Yine ateş, hepatosplenomegali, sitopeniler, hipofibrinojenemi, hipertrigliseridemi, yüksek veya orta dereceli anemi ile seyredebilen bir hastalık da hemofagostik lenfohistiyositozis sendromudur. Dalak, lenf nodları, meniksler, karaciğer ve kemik iliği başta olmak üzere tüm dokuları tutabilir. Aktive histiositler, normal ve transforme lenfositlerin infiltrasyonu ile gider. Hemofagositoz en belirgin özelliği olup esasen dalak, kemik iliği, lenf nodlları ve merkezi sinir sisteminde gözlenir. Hastalık oluşumu kompleks mekanizmalarla izah edilmiş olup IL-1, IL-2, sIL-2 reseptörü, IFN-g, PGE2, PGIF2-a, tromboxanA2, TNF-α ve doku plazminojen aktivatörü patogenezde rol oynar. Sporadik veya ailesel olabilmektedir. Sekonder hemofagositoz farklı bir antite olup, viral, paraziter, fungal infeksiyonlar, lipidden zengin parenteral besleme, HIV/AIDS olguları, soliter veya lenfoproliferatif malign hastalıkların seyrinde ortaya çıkabilmektedir (11).

Birçok immün mekanizmanın başlatıcısı ve sürdürücüsü, birçok sitokinin sentez ve salınım kaynağı olan lenfoid sistem ve bu sisteme ait birçok malign veya benign hastalık klinikte kendisini ateş semptomu ile gösterebilmektedir. Çok hızlı hücre turnoveri, çok sayıdaki sitokinin kontrolsüz ve uygunsuz salınımı ateşin en önemli sebeplerinden olup tüm bunlar lenfoproliferatif hastalıkların belirgin ortak özelliklerini temsil etmektedir.

KAYNAKLAR

  1. Gelfand JA, Dinarello DA. Alterations in body temprature. In: Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ (eds). Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th edition. USA: McGraw-Hill 1998: 84-9.
  2. Cunha BA. Fever of unknown origin. Infect Dis Clin Of North Am 1996; 10: 111-27.
  3. Ramos-Rincon JM, Ramos-Guevara R, Herrero-Huerta F. Fever of unknown origin in internal medicine. The experience of Spanish authors over 20 years. An Med Interna 1997; 14: 585-92.
  4. Dinarello CA, Bunn PA Jr. Fever. Semin Oncol 1997; 24: 288-98.
  5. Engervall P, Björkholm M, Grimfors G, et al. Antipyretic iffect of indomethacin in malignant lymphoma. Acta Med Scand 1986; 219: 501-5.
  6. Hartmeier SH, Steurer J, Christen R, et al. Castleman’s disease-a rare cause of a febrile state with lymphadenopathy. Dtsch Med Wochenschr 1997; 122: 1141-6.
  7. Joseph A, Di Giuseppe, Nelson WG, et al. Intravascular lymphomatosis: A clinicopathologic study of 10 cases and assesment of response to chemotherapy. J Clin Oncol 1994; 12: 2573-9.
  8. Caulet S, Audoin J, le Tourneau A, et al. Angio-immunoblastic lymphadenopathy or T-cell malignant lymphoma of AIL-type. A histopathological, immunohistochemical and ultrastructural study of 8 cases. Path Res Pract 1998; 183: 724-34.
  9. Goenka MK, Vaiphei K, Nagi B, et al. Angioimmunoblastic lymphadenopathy: An etiology for gastrointestinal lymphomatous polyposis. The Am J Gastroenterol 1996; 6: 1236-8.
  10. Bequignon A, Moreau S, Goullet De Rugy M, et al. A case of kikuchi disease. Review of literature. Ann Otolaryngol Chir Cervicofac 1996; 113: 233-6.
  11. Favara BE. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: A hemophagocytic syndrome. Seminars in diagnostic. Pathology 1992; 1: 63-74.

YAZIŞMA ADRESİ:

Dr. Gültekin GENÇTOY

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı

ANKARA

Yazdır