Yazd?r

N?ropatik A?r? ve Tedavisi

Ersin TAN

Hacettepe ?niversitesi T?p Fak?ltesi, N?roloji Anabilim Dal?, ANKARA

Neuropathic Pain and Treatment

Anahtar Kelimeler: A?r?, antiepileptikler, n?ropati, gabapentin, trisiklik antidepresanlar

Key Words: Pain, antiepileptics, neuropathy, gabapentin, tricyclic antidepresants

G?R??

N?ropatik a?r? pop?lasyonun yakla??k %1'inde g?r?lmektedir. Periferik veya santral sinir sisteminin fonksiyon bozukluklar?nda veya str?kt?rel bozukluklar?nda ortaya ??kmaktad?r (1). Periferik veya kranial sinir travmalar?nda (tuzak n?ropatiler, trigeminal nevralji, amp?tasyon sonras? ortaya ??kan fantom a?r?lar); infeksiyonlar?nda (postherpetik nevralji, AIDS n?ropatisi), neoplazik olay infiltrasyonu veya bas?s?nda, metabolik hastal?klarda (diyabetik n?ropati) veya inmelerde (talamik a?r?) g?r?lebilir. Hastalar?n ?o?u, zonklay?c?, delici veya yan?c? tarzda a?r?lardan yak?n?rlar. Bu a?r?lar?n d???nda hastalar hiperaljeziden (normalde a?r? uyand?ran bir stim?lusla hissedilmesi gereken ?iddetten daha fazla a?r? hissedilmesi) veya allodiniden (a?r?s?z bir stim?lusla a?r?n?n olu?mas? ?rne?in pamuk de?dirilmesi ile a?r? hissedilmesi) ?ikayet edebilirler. N?ropatik a?r?n?n tedavisine ge?meden ?nce mekanizmalar?n? ele almak gerekir. Bu mekanizmalar santral ve periferiktir (2).

PER?FER?K DE????KL?KLER

Normal ?artlar alt?nda, a?r?l? uyar?lar affarent nosiseptif lifler boyunca spinal korda iletilirler. Bu lifler 2 t?rl?d?r; h?zl? iletken, ince miyelinli A delta lifler ve yava? iletken, miyelinsiz C liflerdir. Normalde bu lifler spinal kord arka boynuzunda lamina I ve II'de sonlan?rlar (3). Patolojik durumlarda ise A-beta lifleri de (normalde basit dokunma hissi ta??yan lifler)? a?r?l? stim?lus iletiminde ve allodininin ortaya ??kmas?nda rol oynarlar.

Periferik sinir hasar? sonras? inflamatuvar h?creler intrasel?ler i?eriklerini salarak nosisept?rlerin uyar?labilme sensitivitesini artt?r?rlar. Bu inflamatuvar h?cre aktivasyonu, vazodilatasyon ve plazma proteinlerinin ekstravazasyonu sonras? kimyasal mediat?rler (seratonin, bradikinin, substans-P, histamin) olaya kar???r. Sonu?ta y?ksek ?iddette a?r?l? stim?lasyonla uyarabilen nosisept?rler sensitize olarak d???k ?iddette a?r?l? stim?luslar? iletmeye ba?larlar. Ve sonu?ta, termal ve mekanik uyar?lar ile hasar b?lgesinde hiperaljezi ortaya ??kar?r (primer hiperaljezi b?lgesi) (3,4).

Periferik sinir hasar? sonras? spinal kordda k?sa ve uzun s?reli de?i?iklikler g?r?lmeye ba?lar. Bu de?i?iklikler hipereksitabiliteyi getirir ve sonu?ta arka boynuza yo?un nosiseptif giri?i ortaya ??kar (1). Ayr?ca sinir hasar? sonras? ortaya ??kan demyelinizasyon nedeniyle sinir lifi boyunca ektopik uyar?lar yay?lmaya ba?lar (3). Bu ektopik de?arjlar hasar sonras? ?ok uzun s?re (aylar, y?llar) s?rebilir. Ayr?ca hasar b?lgesinde n?roma olu?ur ve bu da yine ektopik de?arjlara neden olur. Anterograd aksoplazmik transport ile h?cre i?erikleri n?romada birikir ve b?ylece bu b?lgede resept?r say?s?nda ve kimyasal mediat?r miktar?nda art?? olur. Bu b?lgede sodyum iyon kanallar? ve alfa-adreno resept?rler mevcuttur. Yukar?da bahsedilen n?romaya ba?l? ektopik aktivite art???nda sodyum kanal ak?m?lasyonunun rol? oldu?u g?sterilmi?tir (5-8).

Periferik sinir hasar? sonras? sempatik sinir sistemi de etkilenmektedir. S??anlarda yap?lan bir ?al??mada, periferik sinir hasar? olu?turulduktan sonra noradrenerjik aksonlar?n dorsal k?k ganglionuna do?ru tomurcukland?klar? ve duyusal n?ronlar?n etraf?nda yerle?tikleri g?sterilmi?tir (9). Ek olarak dorsal k?k ganglionunda alfa-adreno resept?rler de olu?makta ve ganglion sempatik efferent terminallerle inerve olmaktad?r. Noradrenalinin dorsal k?k ganglion h?creleri ?zerine sal?nmas?yla tetiklenen uyar?, santral sinir sistemine nosiseptif sinyal ?eklinde g?nderilebilmekte ve a?r? ?eklinde alg?lanmaktad?r (9). Bu bulgular, kompleks regional a?r? sendromu (refleks sempatik distrofi) olu?umunu a??klayan bir mekanizmad?r (3).

SANTRAL DE????KL?KLER

Periferik sinir hasar? olu?tuktan sonra ortaya ??kan primer hiperaljezi b?lgesinin hemen etraf?nda sekonder hiperaljezi b?lgesi olu?ur. Sekonder hiperaljezi olu?umunda santral sensitizasyonun da rol? mevcuttur. Periferik sinir hasar? sonras? a??r? miktarda duyusal uyar?lar santral sinir sistemine ula?arak, dorsal boynuz reseptif alan?nda de?i?ikliklere ve n?roplastik reorganizasyona neden olur (1). Santral sinir sistemi de?i?iklikleri, reseptif alan geni?li?inde art??la birlikte gelen uyar?ya verilen cevab?n ?iddet ve s?resinde art??a, a?r? e?i?inin d??mesine neden olurlar. B?ylece normalde a?r?s?z bir uyar?, nosiseptif enformasyon getirerek a?r? ?eklinde de alg?lanabilir (3). Santral sentisizasyonunda ?e?itli n?rotransmitterler [substance-P, glutamat, calsitonin-gene-related-peptid (CGRP), gama-amino-butirik-asit (GABA) ve n?rokininler] rol oynamaktad?rlar (10). Bu n?rotransmitterler dorsal boynuzdaki primer affarent liflerin sonlanmalar?nda pre ve postsnaptik yerle?imli resept?rler ?zerinden etki ederler. Alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropiyonik asit (AMPA) ve n?rokinin aktivasyonuyla N-metil-D-aspartat (NMDA) resept?r? aktive olur ve b?ylece nosiseptif sistemin uyar?labilirli?ini artt?racak kimyasal olaylar ortaya ??kar. Normalde bu kaskat primer affarent stim?lasyon ile ba?lar ve presinaptik olarak substans-P, glutamat ve CGRP'nin sal?n?m?na neden olur (3). Glutamat daha sonra AMPA resept?rlerinden, substans-P de n?rokinin resept?rleri ?zerinden postsnaptik membranda etki ederler. Substans-P'nin n?rokinin resept?rlerine ba?lanmas?, intrasel?ler kalsiyum iyonlar?n?n sal?n?m?na neden olur. Normal istirahat membran potansiyelinde NMDA, resept?r iyon kanal? magnezyum iyonu ile bloke durumdad?r. NMDA resept?r?n?n uyar?lmas?yla magnezyum blokaj? ortadan kalkar ve kalsiyum h?cre i?ine girmeye ba?lar. Ve sonu?ta h?cre ekstabilitesi artar (1,11). Kalsiyum iyonlar?n?n h?cre i?ine girmesi i?in ayr?ca santral sensitizasyonun s?rd?r?lmesinde de etkendir. Kalsiyum iyonlar? ikincil haberci rol? oynayarak proteinkinaz-C, fosfolipaz-C, nitrik oksit sentetaz aktivasyonuna neden olur.

Proteinkinaz-C NMDA resept?r?n? fosforile ederek magnezyum blokaj?n? ortadan tamamen kald?r?r ve resept?r kanal?n? s?rekli a??k tutar. Ayr?ca nitrik oksit de presnaptik membrana dif?ze olarak alandaki di?er resept?rleri sensitize eder. Uzun s?reli nosiseptif affarent aktivasyonu sonras? olu?an h?cre ?l?m?nden de nitrik oksit sorumludur. Artm?? fosfolipaz-C seviyeleri de prostaglandinlerin olu?umunu artt?rmakta ve bu da sensitizasyonun geli?imine yol a?maktad?r. Dif?ze olan prostaglandinler kom?u n?ronlar?n da ekstabilitesini artt?rmakta ve reseptif alan? geni?leterek santral sensitizasyonun yay?l?m?n? ve sekonder hiperaljezinin olu?umunu sa?lamaktad?r. N?ropatik a?r?n?n s?rmesinde bir di?er ?nemli neden de duyusal liflerin fonksiyon de?i?iklikleridir. Normalde, A-beta liflerin stim?lasyonu lamina III ve IV'te dokunma hissi ?eklinde alg?lan?r. Fakat postherpetik nevralji gibi n?ropatik a?r? sendromlar?nda, bu liflerin stim?lasyonu a?r? ?eklinde duyulur (allodini). Bunun nedeni lamina III ve IV'te sonlanan liflerin dorsal boynuzdaki lamina II i?erisine tomurcuklanmas?d?r. B?ylece, A-beta liflerinin uyar?lmas? (dokunma duyusu) lamina II'ye ula?makta ve yanl??l?kla a?r? ?eklinde alg?lanmaktad?r (8,12,13).

N?ropatik a?r? tedavisinde yukar?da ?zetlenen periferik ve santral olaylar?n bir ?ekilde bask?lanmas? veya durdurulmas? gerekmektedir. N?ropatik a?r? tedavisinde g?n?m?zde en ?ok kullan?lan ila?lar trisiklik antidepresanlard?r (14,15). Bu ila?lar monoaminerjik transmitterlerin geri al?n?m?n? inhibe ederler. Bu transmitterler, beyin sap?ndan orjin alan ve spinal kord arka boynuzuna inen inhibit?r a?r? yollar?nda bulunurlar. Bunlar?n geri al?n?m?n?n bloke edilmesi bu biyojenik aminlerin a?r? transmisyonundaki inhibit?r etkilerini artt?r?rlar. Ayr?ca voltaja ba?l? sodyum kanallar?n? ve alfa-adrenerjik resept?rleri bloke ederler. Diyabetik n?ropati ba?ta olmak ?zere, postherpetik nevralji gibi a?r?yla seyreden n?ropatilerde 75-150 mg/g?n dozunda etki g?sterirler. Fakat a??r? sedasyon yapmas?, ortostatik hipotansiyona, idrar retansiyonuna ve kardiyak iletim bozukluklar?na yol a?mas? nedeniyle kullan?m? k?s?tlanabilmektedir.

N?ropatik a?r? tedavisinde di?er ?nemli bir se?enek de antikonv?lzan ila?lard?r (16). Antikonv?lzan ila?lar?n n?ropatik a?r? tedavisinde kullan?m? 1960'l? y?llardan beri s?regelmektedir. Gerek karbamazepin gerekse difenilhidantoinin trigeminal nevralji, diyabetik n?ropati, postherpetik nevralji, talamik a?r? gibi a?r?l? durumlarda etkili olduklar? bilinmektedir (17-19). ?o?u antikonv?lsan ila?lar, voltaja ba??ml? sodyum kanallar?n? bloke etmek yoluyla membran depolarizasyonunu stabilize ederek ve anormal n?ronal hiperekstabiliteyi s?prese ederek etkirler. Son y?llarda klasik antikonv?lsan ila?lar?n d???nda GABA'n?n yap?sal analo?u olan gabapentin [1-(aminometil) siklohekzan asetik asit] a?r?l? n?ropati sendromlar?nda kullan?lmaya ba?lanm??t?r (20-39). Gabapentin beyinde GABA sentezini ve konsantrasyonunu artt?rmakta ve glutamat seviyesini d???rmektedir. Di?er antikonv?lsanlar?n aksine sodyum kanallar? ?zerine etkisi yoktur. Onun yerine gabapentinin, kalsiyum kanallar? ?zerinden etki etti?i ileri s?r?lmektedir. Gabapentinin di?er ila?lara olan ?st?nl?kleri aras?nda, idame dozunun ayarlanmas? ve gerekti?inde y?kseltilmesinin h?zla yap?labilmesi, karaci?er enzimlerini ind?klememesi ve inhibe etmemesi, di?er ila?larla etkile?ime girmemesi say?labilir. Yan etki profilinin az olmas? bir di?er ?st?nl???d?r. Ortaya ??kabilecek yan etkiler, somnolans, vertigo, ba? a?r?s?, konf?zyon ve bulant?d?r. 900-3600 mg/g?n doz aral???nda kullan?labilmektedir. Diyabetik n?ropatilerde, postherpetik nevraljide, trigeminal nevraljide ve kansere ba?l? a?r?larda etkili oldu?u klinik ?al??malarla g?sterilmi?tir. Yukar?daki ?zelliklerinden dolay? tedavide ilk se?im olarak kullan?m? yayg?n hale gelmi?tir.

Opiyoid analjezikler de ?zellikle postoperatif, inflamatuvar ve kanser a?r?lar?nda etkilidir. Gerek yan etkileri gerekse kullan?m zorluklar? nedeniyle di?er a?r?l? n?ropati sendromlar?nda kullan?m? k?s?tl?d?r (40,41).

Ketamin ve dekstromethorfan gibi NMDA resept?r antagonistleri de a??r? sedasyon, bulant?, psikolojik bozukluklar ve hal?sinasyonlar gibi yan etkileri nedeniyle k?s?tl? kullan?l?rlar (42). Kapsaisin ve di?er topikal anestetik maddeler de a?r?l? n?ropati tedavisinde kombine medikasyon i?erisinde yer almakta ama tek ba?lar?na kullan?ld?klar?nda etkileri tart???lmaktad?r (43,44).

KAYNAKLAR

  1. MacFarlane BV, Wright A, O'Callaghan J, et al. Chronic neuropathic pain and its control by drugs. Pharmacol Ther 1997; 75: 1-9.
  2. Nicholson B. Gabapentin use in neuropathic pain syndromes. Acta Neurol Scand 2000; 101: 359-71.
  3. Siddall PJ, Cousins MJ. Spine update: Spinal pain mechanisms. Spine 1997; 22: 1513-22.
  4. Leijon G, Boivie J. Central poststroke pain-controlled trial of amitriptyline and carbamazepine. Pain 1989; 36: 27-36.
  5. Wall PD, Gutnick M. Ongoing activity in peripheral nerves: The physiology and pharmacology of impulses originating from a neuroma. Exp Neurol 1974; 43: 580-93.
  6. Govrin-Lippman R, Devor M. Ongoing activity in severed nerves: Source nad variation with time. Brain Res 1978; 159: 406-10.
  7. Laduron PM. Axonal transport of presynaptic receptors. In: Smith RS, Bisby M (eds). Axonal Transport. New York: Liss, 1987: 347-63.
  8. Karlsten R, Gordh T. How do drugs relieve neurogenic pain? Drugs & Aging 1997; 11: 398-412.
  9. McLachlan EM, Janig W, Devor M, et al. Peripheral nerve injury triggers noradrenergic sprouting within dorsal root ganglia. Nature 1993;??????? 363: 543-6.
  10. Wilcox GL. Proceedings of the Vith World Congress on Pain. Amsterdam: Elsevier, 1990: 97.
  11. Woolf CJ, Doubell TP. The pathophysiology of chronic pain-increased sensitivity to low threshold. A beta-fibre inputs. Curr Opin Neurobiol 1994; 4: 525-34.
  12. Singh L, Field MJ, Ferris P, et al. The antiepileptic agent gabapentin (Neurontin) possesses anxiolytic-like and antinociceptive actions that are reversed by D-serine. Psycho-Pharmacology 1996; 127: 1-9.
  13. Woolf CJ, Shortland P, Coggeshall E. Peripheral nerve injury triggers central sprouting of myelinated afferents. Nature 1992; 355: 75-8.
  14. McQuay HJ, Tramer M, Nye BA, et al. A systematic review od antidepressants in neuropathic pain. Pain 1996; 68: 217-27.
  15. Sindrup SH, Jensen TS. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: An update and effect related to mechanism of drug action. Pain 1999; 83: 389-400.
  16. McQuay H, Carroll D, Jadad AR, et al. Anticonvulsant drugs for management of pain: A systemic review. Br Med J 1995; 311: 1047-52.
  17. Chadda VS, Mathur MS. Double-blind study of the effects of diphenylhydantoin sodium on diabetic neuropathy. J Assoc Physicians India 1978; 26: 403-6.
  18. Saudek CD, Werns S, Reidenberg MM. Phenytoin in the treatment of diabetic symmetrical polyneuropathy. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 196-9.
  19. Eisenberg E, Alon N, Ishay A, et al. Lamotrigine in the treatment of painful diabetic neuropathy. Eur J Neurol 1998; 5: 167-73.
  20. Field MJ, Oles RJ, Lewis AS, et al. Gabapentin (neurontin) and S-(+)-3-isobutylgaba represent a novel class of selective antihyperalgesic agents. J Pharmacol 1997; 121: 1513-22.
  21. Backonia M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin monotherapy for the treatment of painful neuropathy: A multicenter, double-blind, placebo-controlled trial in patients with diabetes mellitus. JAMA 1998; 280: 1831-6.
  22. Field MJ, Holloman EF, McCleary S, et al. Evaluation of gabapentin and S-(+)-3-isobutylgaba in a rat model of postoperative pain. J Pharmacol Exp Ther 1997; 282: 1242-6.
  23. Field MJ, NcCleary S, Singh L. Gabapentin and pregabalin, but not morphine and amitriptyline, block both static and dynamic components of mechanical allodynia induced by streptozocin in the rat. Pain 1999; 80: 391-8.
  24. Gatti A, Jann S, Sandro B, et al. Gabapentin in the treatment of distal symmetric axonopathy in HIV infected patients. Neurology 1998; 50: 216 (Abstract).
  25. Gorson KC, Schott C, Rand WM, et al. Gabapentin in the treatment of painful diabetic neuropathy: A placebo-controlled, double-blind, crossover trial. Neurology 1998; 50: 103 (Abstract).
  26. Houtchens MK, Richert JR, Sami A, et al. Open label gabapentin treatment for pain in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 1997; 3: 250-3.
  27. Mercadante S. Gabapentin in spinal cord injury pain. Pain Clinic 1998; 10: 203-6.
  28. Petroff OA, Rothman DI, Behar KL, et al. The effect of gabapentin on brain gamma-aminobutyric acid in patients with epilepsy. Ann Neurol 1996; 39: 95-9.
  29. Rock DM, Kelly KM, Macdonald RL. Gabapentin action on ligand-and voltage-gated responses in cultured rodent neurons. Epilepsy Res 1993; 16: 89-98.
  30. Rosenberg JM, Harrell C, Ristic H, et al. The effect of gabapentin on neuropathic pain. Clin J Pain 1997; 13: 251-5.
  31. Rosner H, Rubin L, Kestenbaum A. Gabapentin adjunctive therapy in neuropathic pain states. Clin J Pain 1996; 12: 56-8.
  32. Rowbotham M, Harden N, Stacey B, et al. Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia: A randomized controlled trial. JAMA 1998; 280: 1837-42.
  33. Rowbotham M, Harden N, Stacey B, et al. Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia: A multicenter, double-blind, placebo-controlled study. JAMA 1998; 280: 1837-42.
  34. Schachter SC, Sauter MK. Treatment of central pain with gabapentin: Case reports. J Epilepsy 1996; 9: 223-6.
  35. Sist T, Filadora V, Miner M, et al. Gabapentin for idiopathic trigeminal neuralgia: Report of two cases. Neurology 1997; 48: 1467-71.
  36. Sist TC, Filadora VA II, Miner M, et al. Experience with gabapentin for neuropathic pain in the head and neck: Report of ten cases. Reg Anesth 1997; 22: 473-8.
  37. Solaro C, Uccelli A, Inglese M, et al. Gabapentin is effective in treating paroxysmal symptoms in multiple sclerosis. Neurology 1998; 50: 147 (Abstract).
  38. Taylor CP, Gee NS, Su TZ, et al. A summary of mechanistic hypotheses of gabapentin pharmacology. Epilepsy Res 1998; 29: 233-49.
  39. Taylor CP. Gabapentin: Mechanisms of action. In: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS (eds). Antiepileptic Drugs. New York: Raven Press, 1995: 829-41.
  40. Harati Y, Gooch C, Swenson M, et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of the pain of diabetic neuropathy. Neurology 1998; 50: 1842-6.
  41. Sindrup SH, Andersen G, Madsen C, et al. Tramadol relieves pain and allodynia in polyneuropathy: A randomised, double-blind, controlled trial. Pain 1999; 83: 85-90.
  42. Eide K, Stubhaug A, Oye I, et al. Continuous subcutaneous administration of the N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptor antagonist ketamine in the treatment of postherpetic neuralgia. Pain 1995; 61: 221-8.
  43. Capsaicin Study Group. Treatment of painful diabetic neuropathy with topical capsaicin. A multicenter, double-blind, vehicle-controlled study. The Capsaicin Study Group. Arch Intern Med 1991; 151: 2225-9.
  44. Rowbotham MC, Davies PS, Verkempinck C, et al. Lidocain patch: Double-blind controlled study of a new treatment method for postherpetic neuralgia. Pain 1996; 65: 39-44.

YAZI?MA ADRES?

Prof. Dr. Ersin TAN

Hacettepe ?niversitesi T?p Fak?ltesi

N?roloji Anabilim Dal?

06100, S?hh?ye-ANKARA

Yazd?r