N?ropatik A?r? ve Tedavisi
Ersin TAN
Hacettepe ?niversitesi T?p Fak?ltesi, N?roloji Anabilim Dal?, ANKARA
Neuropathic Pain and Treatment
Anahtar Kelimeler: A?r?, antiepileptikler, n?ropati, gabapentin, trisiklik antidepresanlar
Key Words: Pain, antiepileptics, neuropathy, gabapentin, tricyclic antidepresants
G?R??
N?ropatik a?r? pop?lasyonun yakla??k %1'inde g?r?lmektedir. Periferik veya santral sinir sisteminin fonksiyon bozukluklar?nda veya str?kt?rel bozukluklar?nda ortaya ??kmaktad?r (1). Periferik veya kranial sinir travmalar?nda (tuzak n?ropatiler, trigeminal nevralji, amp?tasyon sonras? ortaya ??kan fantom a?r?lar); infeksiyonlar?nda (postherpetik nevralji, AIDS n?ropatisi), neoplazik olay infiltrasyonu veya bas?s?nda, metabolik hastal?klarda (diyabetik n?ropati) veya inmelerde (talamik a?r?) g?r?lebilir. Hastalar?n ?o?u, zonklay?c?, delici veya yan?c? tarzda a?r?lardan yak?n?rlar. Bu a?r?lar?n d???nda hastalar hiperaljeziden (normalde a?r? uyand?ran bir stim?lusla hissedilmesi gereken ?iddetten daha fazla a?r? hissedilmesi) veya allodiniden (a?r?s?z bir stim?lusla a?r?n?n olu?mas? ?rne?in pamuk de?dirilmesi ile a?r? hissedilmesi) ?ikayet edebilirler. N?ropatik a?r?n?n tedavisine ge?meden ?nce mekanizmalar?n? ele almak gerekir. Bu mekanizmalar santral ve periferiktir (2).
PER?FER?K DE????KL?KLER
Normal ?artlar alt?nda, a?r?l? uyar?lar affarent nosiseptif lifler boyunca spinal korda iletilirler. Bu lifler 2 t?rl?d?r; h?zl? iletken, ince miyelinli A delta lifler ve yava? iletken, miyelinsiz C liflerdir. Normalde bu lifler spinal kord arka boynuzunda lamina I ve II'de sonlan?rlar (3). Patolojik durumlarda ise A-beta lifleri de (normalde basit dokunma hissi ta??yan lifler)? a?r?l? stim?lus iletiminde ve allodininin ortaya ??kmas?nda rol oynarlar.
Periferik sinir hasar? sonras? inflamatuvar h?creler intrasel?ler i?eriklerini salarak nosisept?rlerin uyar?labilme sensitivitesini artt?r?rlar. Bu inflamatuvar h?cre aktivasyonu, vazodilatasyon ve plazma proteinlerinin ekstravazasyonu sonras? kimyasal mediat?rler (seratonin, bradikinin, substans-P, histamin) olaya kar???r. Sonu?ta y?ksek ?iddette a?r?l? stim?lasyonla uyarabilen nosisept?rler sensitize olarak d???k ?iddette a?r?l? stim?luslar? iletmeye ba?larlar. Ve sonu?ta, termal ve mekanik uyar?lar ile hasar b?lgesinde hiperaljezi ortaya ??kar?r (primer hiperaljezi b?lgesi) (3,4).
Periferik sinir hasar? sonras? spinal kordda k?sa ve uzun s?reli de?i?iklikler g?r?lmeye ba?lar. Bu de?i?iklikler hipereksitabiliteyi getirir ve sonu?ta arka boynuza yo?un nosiseptif giri?i ortaya ??kar (1). Ayr?ca sinir hasar? sonras? ortaya ??kan demyelinizasyon nedeniyle sinir lifi boyunca ektopik uyar?lar yay?lmaya ba?lar (3). Bu ektopik de?arjlar hasar sonras? ?ok uzun s?re (aylar, y?llar) s?rebilir. Ayr?ca hasar b?lgesinde n?roma olu?ur ve bu da yine ektopik de?arjlara neden olur. Anterograd aksoplazmik transport ile h?cre i?erikleri n?romada birikir ve b?ylece bu b?lgede resept?r say?s?nda ve kimyasal mediat?r miktar?nda art?? olur. Bu b?lgede sodyum iyon kanallar? ve alfa-adreno resept?rler mevcuttur. Yukar?da bahsedilen n?romaya ba?l? ektopik aktivite art???nda sodyum kanal ak?m?lasyonunun rol? oldu?u g?sterilmi?tir (5-8).
Periferik sinir hasar? sonras? sempatik sinir sistemi de etkilenmektedir. S??anlarda yap?lan bir ?al??mada, periferik sinir hasar? olu?turulduktan sonra noradrenerjik aksonlar?n dorsal k?k ganglionuna do?ru tomurcukland?klar? ve duyusal n?ronlar?n etraf?nda yerle?tikleri g?sterilmi?tir (9). Ek olarak dorsal k?k ganglionunda alfa-adreno resept?rler de olu?makta ve ganglion sempatik efferent terminallerle inerve olmaktad?r. Noradrenalinin dorsal k?k ganglion h?creleri ?zerine sal?nmas?yla tetiklenen uyar?, santral sinir sistemine nosiseptif sinyal ?eklinde g?nderilebilmekte ve a?r? ?eklinde alg?lanmaktad?r (9). Bu bulgular, kompleks regional a?r? sendromu (refleks sempatik distrofi) olu?umunu a??klayan bir mekanizmad?r (3).
SANTRAL DE????KL?KLER
Periferik sinir hasar? olu?tuktan sonra ortaya ??kan primer hiperaljezi b?lgesinin hemen etraf?nda sekonder hiperaljezi b?lgesi olu?ur. Sekonder hiperaljezi olu?umunda santral sensitizasyonun da rol? mevcuttur. Periferik sinir hasar? sonras? a??r? miktarda duyusal uyar?lar santral sinir sistemine ula?arak, dorsal boynuz reseptif alan?nda de?i?ikliklere ve n?roplastik reorganizasyona neden olur (1). Santral sinir sistemi de?i?iklikleri, reseptif alan geni?li?inde art??la birlikte gelen uyar?ya verilen cevab?n ?iddet ve s?resinde art??a, a?r? e?i?inin d??mesine neden olurlar. B?ylece normalde a?r?s?z bir uyar?, nosiseptif enformasyon getirerek a?r? ?eklinde de alg?lanabilir (3). Santral sentisizasyonunda ?e?itli n?rotransmitterler [substance-P, glutamat, calsitonin-gene-related-peptid (CGRP), gama-amino-butirik-asit (GABA) ve n?rokininler] rol oynamaktad?rlar (10). Bu n?rotransmitterler dorsal boynuzdaki primer affarent liflerin sonlanmalar?nda pre ve postsnaptik yerle?imli resept?rler ?zerinden etki ederler. Alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropiyonik asit (AMPA) ve n?rokinin aktivasyonuyla N-metil-D-aspartat (NMDA) resept?r? aktive olur ve b?ylece nosiseptif sistemin uyar?labilirli?ini artt?racak kimyasal olaylar ortaya ??kar. Normalde bu kaskat primer affarent stim?lasyon ile ba?lar ve presinaptik olarak substans-P, glutamat ve CGRP'nin sal?n?m?na neden olur (3). Glutamat daha sonra AMPA resept?rlerinden, substans-P de n?rokinin resept?rleri ?zerinden postsnaptik membranda etki ederler. Substans-P'nin n?rokinin resept?rlerine ba?lanmas?, intrasel?ler kalsiyum iyonlar?n?n sal?n?m?na neden olur. Normal istirahat membran potansiyelinde NMDA, resept?r iyon kanal? magnezyum iyonu ile bloke durumdad?r. NMDA resept?r?n?n uyar?lmas?yla magnezyum blokaj? ortadan kalkar ve kalsiyum h?cre i?ine girmeye ba?lar. Ve sonu?ta h?cre ekstabilitesi artar (1,11). Kalsiyum iyonlar?n?n h?cre i?ine girmesi i?in ayr?ca santral sensitizasyonun s?rd?r?lmesinde de etkendir. Kalsiyum iyonlar? ikincil haberci rol? oynayarak proteinkinaz-C, fosfolipaz-C, nitrik oksit sentetaz aktivasyonuna neden olur.
Proteinkinaz-C NMDA resept?r?n? fosforile ederek magnezyum blokaj?n? ortadan tamamen kald?r?r ve resept?r kanal?n? s?rekli a??k tutar. Ayr?ca nitrik oksit de presnaptik membrana dif?ze olarak alandaki di?er resept?rleri sensitize eder. Uzun s?reli nosiseptif affarent aktivasyonu sonras? olu?an h?cre ?l?m?nden de nitrik oksit sorumludur. Artm?? fosfolipaz-C seviyeleri de prostaglandinlerin olu?umunu artt?rmakta ve bu da sensitizasyonun geli?imine yol a?maktad?r. Dif?ze olan prostaglandinler kom?u n?ronlar?n da ekstabilitesini artt?rmakta ve reseptif alan? geni?leterek santral sensitizasyonun yay?l?m?n? ve sekonder hiperaljezinin olu?umunu sa?lamaktad?r. N?ropatik a?r?n?n s?rmesinde bir di?er ?nemli neden de duyusal liflerin fonksiyon de?i?iklikleridir. Normalde, A-beta liflerin stim?lasyonu lamina III ve IV'te dokunma hissi ?eklinde alg?lan?r. Fakat postherpetik nevralji gibi n?ropatik a?r? sendromlar?nda, bu liflerin stim?lasyonu a?r? ?eklinde duyulur (allodini). Bunun nedeni lamina III ve IV'te sonlanan liflerin dorsal boynuzdaki lamina II i?erisine tomurcuklanmas?d?r. B?ylece, A-beta liflerinin uyar?lmas? (dokunma duyusu) lamina II'ye ula?makta ve yanl??l?kla a?r? ?eklinde alg?lanmaktad?r (8,12,13).
N?ropatik a?r? tedavisinde yukar?da ?zetlenen periferik ve santral olaylar?n bir ?ekilde bask?lanmas? veya durdurulmas? gerekmektedir. N?ropatik a?r? tedavisinde g?n?m?zde en ?ok kullan?lan ila?lar trisiklik antidepresanlard?r (14,15). Bu ila?lar monoaminerjik transmitterlerin geri al?n?m?n? inhibe ederler. Bu transmitterler, beyin sap?ndan orjin alan ve spinal kord arka boynuzuna inen inhibit?r a?r? yollar?nda bulunurlar. Bunlar?n geri al?n?m?n?n bloke edilmesi bu biyojenik aminlerin a?r? transmisyonundaki inhibit?r etkilerini artt?r?rlar. Ayr?ca voltaja ba?l? sodyum kanallar?n? ve alfa-adrenerjik resept?rleri bloke ederler. Diyabetik n?ropati ba?ta olmak ?zere, postherpetik nevralji gibi a?r?yla seyreden n?ropatilerde 75-150 mg/g?n dozunda etki g?sterirler. Fakat a??r? sedasyon yapmas?, ortostatik hipotansiyona, idrar retansiyonuna ve kardiyak iletim bozukluklar?na yol a?mas? nedeniyle kullan?m? k?s?tlanabilmektedir.
N?ropatik a?r? tedavisinde di?er ?nemli bir se?enek de antikonv?lzan ila?lard?r (16). Antikonv?lzan ila?lar?n n?ropatik a?r? tedavisinde kullan?m? 1960'l? y?llardan beri s?regelmektedir. Gerek karbamazepin gerekse difenilhidantoinin trigeminal nevralji, diyabetik n?ropati, postherpetik nevralji, talamik a?r? gibi a?r?l? durumlarda etkili olduklar? bilinmektedir (17-19). ?o?u antikonv?lsan ila?lar, voltaja ba??ml? sodyum kanallar?n? bloke etmek yoluyla membran depolarizasyonunu stabilize ederek ve anormal n?ronal hiperekstabiliteyi s?prese ederek etkirler. Son y?llarda klasik antikonv?lsan ila?lar?n d???nda GABA'n?n yap?sal analo?u olan gabapentin [1-(aminometil) siklohekzan asetik asit] a?r?l? n?ropati sendromlar?nda kullan?lmaya ba?lanm??t?r (20-39). Gabapentin beyinde GABA sentezini ve konsantrasyonunu artt?rmakta ve glutamat seviyesini d???rmektedir. Di?er antikonv?lsanlar?n aksine sodyum kanallar? ?zerine etkisi yoktur. Onun yerine gabapentinin, kalsiyum kanallar? ?zerinden etki etti?i ileri s?r?lmektedir. Gabapentinin di?er ila?lara olan ?st?nl?kleri aras?nda, idame dozunun ayarlanmas? ve gerekti?inde y?kseltilmesinin h?zla yap?labilmesi, karaci?er enzimlerini ind?klememesi ve inhibe etmemesi, di?er ila?larla etkile?ime girmemesi say?labilir. Yan etki profilinin az olmas? bir di?er ?st?nl???d?r. Ortaya ??kabilecek yan etkiler, somnolans, vertigo, ba? a?r?s?, konf?zyon ve bulant?d?r. 900-3600 mg/g?n doz aral???nda kullan?labilmektedir. Diyabetik n?ropatilerde, postherpetik nevraljide, trigeminal nevraljide ve kansere ba?l? a?r?larda etkili oldu?u klinik ?al??malarla g?sterilmi?tir. Yukar?daki ?zelliklerinden dolay? tedavide ilk se?im olarak kullan?m? yayg?n hale gelmi?tir.
Opiyoid analjezikler de ?zellikle postoperatif, inflamatuvar ve kanser a?r?lar?nda etkilidir. Gerek yan etkileri gerekse kullan?m zorluklar? nedeniyle di?er a?r?l? n?ropati sendromlar?nda kullan?m? k?s?tl?d?r (40,41).
Ketamin ve dekstromethorfan gibi NMDA resept?r antagonistleri de a??r? sedasyon, bulant?, psikolojik bozukluklar ve hal?sinasyonlar gibi yan etkileri nedeniyle k?s?tl? kullan?l?rlar (42). Kapsaisin ve di?er topikal anestetik maddeler de a?r?l? n?ropati tedavisinde kombine medikasyon i?erisinde yer almakta ama tek ba?lar?na kullan?ld?klar?nda etkileri tart???lmaktad?r (43,44).
KAYNAKLAR
YAZI?MA ADRES?
Prof. Dr. Ersin TAN
Hacettepe ?niversitesi T?p Fak?ltesi
N?roloji Anabilim Dal?
06100, S?hh?ye-ANKARA