Solid
Tümörlü Hastalarda Hiperkoagülabilite, Doğal Antikoagülan Düzeyleri ve
Aktive Protein C Direnci
Yaşar
KÜÇÜKARDALI*, Şener AĞDAŞ*, Selim NALBANT*, Mustafa YAYLACI**,
Özcan KESKİN***,
Mehmet DANACI*
* Gülhane Askeri Tıp Akademisi Haydarpaşa Eğitim Hastanesi, İç Hastalıkları Servisi,
** Gülhane Askeri Tıp Akademisi Haydarpaşa Eğitim Hastanesi, Onkoloji Servisi,
*** Gülhane Askeri Tıp Akademisi Haydarpaşa Eğitim Hastanesi, Acil Servis, İSTANBUL
ÖZET
Amaç: Kanser ile tromboembolik olayların birlikteliği 138 yıl önce ortaya atılmış olmasına rağmen bu ilişkinin moleküler temeli henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu çalışmanın amacı kanserli olgulardaki hiperkoagülabilitede doğal antikoagülan düzeyleri ve aktive protein C direnci (APCR)'nin rolünü araştırmaktır.
Yöntem: Çalışma Gülhane Askeri Tıp Akademisi Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Onkoloji ve Dahiliye Servisleri'nde tedavi edilen 41 solid kanserli hasta ile 20 sağlıklı kontrol grubunda prospektif olarak yapılmıştır.
Bulgular: Hasta ve kontrol grupları arasında yaş ortalamaları açısından (sırasıyla; 57 ± 18, 56 ± 13) anlamlı bir fark saptanmamıştır (p> 0.05). Çalışmaya alınan malignite olgularının çoğunluğunu akciğer (%24), mide (%20) ve kalın bağırsak (%17) karsinomları oluşturmaktadır. İki (%5) hastada derin ven trombozu (DVT) saptanırken, kontrol grubunda DVT saptanmamıştır. Protein C (PC) düzeyleri hasta grubunda %53 ± 27, kontrol grubunda %101 ± 33 (p< 0.001), protein S (PS) düzeyleri ise hasta grubunda %51 ± 24, kontrol grubunda %98 ± 25 (p< 0.001) olarak bulundu. Antitrombin III (ATIII) düzeyleri arasında fark yoktu (p> 0.05). D-dimer düzeyi ortalaması hasta grubunda kontrol grubundan daha yüksekti (p< 0.05). D-dimer pozitif hastaların yaş ortalamaları D-dimer negatif gruptan yüksek bulundu. PS düzeyi ölçümü D-dimer pozitif grupta daha düşük bulunmuştur (p< 0.05). Fibrinojen, trombosit sayısı ve protrombin zamanı ölçümleri hasta grubunda kontrol grubundan anlamlı olarak yüksek bulundu (p< 0.05). İleri evre kanser olgularında fibrinojen düzeyinin düşük evreli kanser olgularından daha yüksek olduğu bulundu (p< 0.05). APCR oranı hasta ve kontrol grubunda sırasıyla 1.75 ± 0.38, 2.44 ± 0.42 (p< 0.001) olarak bulundu. APCR oranı için 2.0'den düşük değerler pozitif olarak kabul edildi. APCR, kanserli hastaların %54'ünde, kontrol grubunun ise %5'inde vardı.
Yorum: Sonuç olarak, kanserli hastalarda serum fibrinojen düzeyi ve trombosit sayımı yüksek, APCR oranı ile doğal antikoagülanlardan PC ve PS düşük, ATIII ise normal bulunmuştur. Pıhtılaşma aktivasyonunun özgün belirteçlerinden D-dimer kanserli hastalarda yüksek oranda pozitif bulunmuştur.
Anahtar Kelimeler: Kanser, hiperkoagülabilite, doğal antikoagülan, tromboz
SUMMARY
Hypercoagulability, Natural Anticoagulant Levels and Activated Protein C Resistance in Patients with Solid Tumor
Objective: Since the relation of cancer and tromboembolic events claimed 138 years ago, exact mechanism of the moleculary basis of this relationship has not known yet. The aim of this study was to investigate the role of natural anticoagulant levels and activated protein C resistance (APCR) in cancer patients with hypercoagulability.
Methods: This study was performed in 41 solid cancer patients and 20 healthy controls at the Department of Oncology and Internal Medicine of GATA Haydarpasa Training Hospital.
Results: Mean ages were not different between patient (57 ± 18) and control (56 ± 13) groups. The most of the patients enrolled in the study had lung (24%), gastric (20%) and colon (17%) malignancies respectively. Deep vein thrombosis was observed in 2 (5%) patients, but none in the control group. Protein C (PC) levels were 53% ± 27 in patient group and, 101% ± 33 in control group (p< 0.001). Protein S (PS) levels were 51% ± 24 in patient groups and 98% ± 25 in control groups (p< 0.001). There was not any significant difference between study and control groups for antithrombin III (ATIII) levels (p< 0.001). D-dimer levels were significantly higher in the cancer patients than control group (p< 0.05). The mean age of patients with D-dimer positive was higher than D-dimer negative patients. PS levels were lower in the D-dimer positive group than D-dimer negative group (p< 0.05). Fibrinogen levels, platelet counts and aPTT levels were significantly higher in patients with cancer than control group (p< 0.05). Fibrinogen levels in the patients with advanced stage cancer were higher than the early stage ones. APCR ratio were significantly lower in the cancer cases (1.75 ± 0.38), compared to the control group (2.44 ± 0.42) (p< 0.001). Less than 2.0 was accepted positive result for APCR ratio. APCR was positive in 54% of the cancer cases, but only 5% of the controls. Two patients with APCR had deep vein thrombosis.
Conclusion: As a conclusion, in cancer patients, serum fibrinogen levels and platelet counts were higher, APCR and natural anticoagulants (PC and PS) were lower and ATIII levels were similar, compared with healthy people. The mean level of D-dimer, a unique marker of activation of coagulation, was significantly higher in patients with cancer, compared to healthy controls.
Key Words: Cancer, hypercoagulability, natural anticoagulant, thrombosis
GİRİŞ
Kanserli hastalarda tromboembolik olayların varlığı ve nedenini bulma çabası 1865 yılında Armand Trousseau tarafından hiperkoagülabilite yaratan bir molekülün varlığının iddia edilmesiyle başlamıştır. Kanser ile tromboembolik olayların birlikteliği 138 yıl önce ortaya atılmış olmasına rağmen bu ilişkinin moleküler temeli henüz tam olarak aydınlatılamamıştır.
Çalışmalarda kanserli hastalarda tromboemboli insidansı %5-10, bunun yanında kanser hastalarının %50'sinde, metastatik kanserlilerin ise %95'inde bazı hemostatik anormalliklerin saptandığı bildirilmiştir (1-5). Tromboembolik komplikasyonlar malign hastalığa bağlı mortalitenin ikinci sebebi olarak kabul edilmektedir (2,6). Mortaliteyi arttırma dışında koagülopatik komplikasyon kanserli hastalarda yaşam kalitesi, hastaneye yatış sıklığı ve tedavi maliyetini de olumsuz olarak etkilemektedir. Dolayısıyla bu hastalarda koagülopatinin erken tanı ve tedavisi, primer hastalığın tedavisi kadar önemlidir. Tromboembolik olayların varlığı ve ciddiyeti genellikle kanserin yaygınlığı ile paralel bulunmuştur (7,8). Kanserli hastalardaki sık rastlanan hemostatik bozukluklar, tromboembolik komplikasyonlar yanında yaygın damar içi pıhtılaşma (YDP) ve bakteriyel olmayan trombotik endokardit (NBTE)'tir. Tümör hücrelerinin pıhtılaşma sistemini doğrudan aktive etmek yanında mononükleer hücreleri uyararak prokoagülan maddelerin üretim ve salınımına neden oldukları ileri sürülmektedir (9). Kanserli hastalarda tromboz oluşum mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olmasına rağmen, bununla ilgili elimizde bazı kanıtlar vardır. Damar duvarı hasarı, venöz staz, trombosit aktivasyon ve agregasyonunun koagülasyonda rolleri olduğu bilinmektedir. Tedavi edilmemiş kanserli hastaların %30-60'ında trombositoz saptanırken, ancak %4-11'inde trombositopeni gözlenir (10). Kanserli hastalarda trombosit döngüsü ve aktivitesi artmış olarak bulunmuştur (11).
Pıhtılaşmanın Anormal Aktivasyonu
Kanser hücreleri direkt veya indirekt yolla pıhtılaşmayı etkileyen maddeler salarlar (12). Bunlar; prokoagülan aktivite (PCA) [doku faktörü (TF), kanser prokoagülanı (CP), çeşitli prokoagülan aktiviteler-tripsin gibi] ve vasküler permeabiliteyi arttıran faktörlerdir.
Protein C (PC), Protein S (PS) ve Antitrombin III (ATIII) gibi Antikoagülan Proteinlerin Hepatik Sentezinin Azalması
ATIII, PS ve PC karaciğerden sentezlenen önemli antikoagülan proteinlerdir. Metastatik kanserli hastalarda bunlardan PC ve ATIII'ün karaciğerden sentezi azalmaktadır (13,14). Solid tümörlü hastaların %71'inde teşhis sırasında PC düzeyi düşük bulunmuştur.
Kanserli hastalarda yapılan çalışmalarda aktive protein C direnci (APCR) yüksek oranda saptanmıştır (15,16). Kanser dışındaki hiperkoagülabiliteli hastalarda oluşan APCR'den yüksek oranda Faktör V Leiden mutasyonu sorumlu tutulurken, kanser hastalarında bu durum henüz açıklık kazanmamıştır. Oluşan APCR'nin olası mekanizmaları arasında artmış Faktör VIII düzeyleri ve antikardiyolipin antikor pozitifliği kabul edilmektedir (17).
Çalışmamızın amacı, solid kanserli hastalarda ve kontrol grubunda PC, PS, ATIII, fibrinojen, D-dimer ve APCR araştırmaktır.
HASTALAR ve YÖNTEM
Bu çalışma, GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Onkoloji ve Dahiliye Servisleri'nde yapılmıştır. Çalışmaya bazıları halen kemoterapi programında olan, solid kanser teşhisi konmuş 18-80 yaşları arasında 41 hasta ve 20 kişiden oluşan gönüllü, sağlıklı kontrol grubu alındı.
Dahil Etme Kriterleri
Solid kanserin saptanmış olması ve hastaların çalışma protokolünü kabul etmiş olmasıdır.
Çalışma Dışlama Kriterleri
Hemostatik parametreleri etkileyebilecek ilaç kullananlar, hamileler, konjestif kalp yetmezliği olanlar, son iki ay içinde majör cerrahi operasyon geçirmiş olanlar, karın bölgesine radyoterapi görmüş olanlar, kronik karaciğer hastalığı olanlar, aktif infeksiyon varlığı olanlar, ailesel veya edinsel pıhtılaşma bozukluğu olduğu bilinenler, alt ekstremitelerinde varisi olanlar ve çeşitli sebeplerle yatalak olan hastalar çalışmaya dahil edilmedi.
Kontrol grubu, malign hastalığı olmayan, çalışma protokolünü kabul eden ve dışlama kriterlerine sahip olmayan sağlıklı gönüllülerden oluşturulmuştur.
Çalışma Planı
Çalışmaya kabul edilen hasta ve kontrol grubu bireylere, yaş, cinsiyet, kanser türü, hastalığın evresi, halen tedavi alıp almadıkları, tromboembolik hastalık öyküleri ve aldıkları tedavinin sorgulanmasını takiben, sistemik fizik muayene yapıldı. Takiben rutin biyokimyasal [açlık kan şekeri, üre, kreatinin, kan elektrolitleri, SGOT, SGPT, kreatinin fosfokinaz (CPK), laktat dehidrogenaz (LDH), bilirubinler, total protein, albumin] ve hematolojik [tam kan sayımı, protrombin zamanı (PTZ), aPTT, fibrinojen, ATIII, PC, PS, APCR oranı] testler için kan örnekleri alındı. Derin ven trombozu (DVT) tanısı ve/veya dışlamak için Doppler ultrasonografi (USG) ve D-dimer testleri kullanıldı.
Laboratuvar Yöntemleri
Tam kan sayımı Coulter STKS cihazı ile yapıldı. Fibrinojen, PTZ, aPTT testleri ACL 200 koagülometre (ACL Coagulation Systems. Instrumentation Laboratory SpA-Viale Monza 33-20/28, Milano, Italy) ile kalsiyum tromboplastin kullanılarak nefelometrik olarak ölçüldü. Normal plazma değerleri fibrinojen için 200-400 mg/dL, PTZ için 10.7-13.0 saniye ve aPTT için 28-32 saniye olarak kabul edildi.
Hasta ve kontrol grubunun APCR oranını ölçmek için, "Purified" APC (Diagnostica Stago 93600 Asnieres-Sur-Seine, France) kit ve çalışma prensipleri uygulandı. ATIII, ACL 200 otomatik koagülometre cihazı ile ölçüldü (N: %73-103). PC (N: %72-106) ve PS (N: %60-140) testleri STA 4 cihazı ile çalışıldı. APCR oranı için 2.0'den düşük değerler pozitif olarak kabul edildi.
D-dimer testi, Sigma Diagnostic Accuclot D-dimer kitiyle lateks aglutinasyon yöntemiyle semikantitatif olarak değerlendirildi. Test sonuçları: 0 (negatif): 250 ng/mL'nin altında, 1 pozitif: 250-500 ng/mL, 2 pozitif: 500-1000 ng/mL, 3 pozitif: 1000-2000 ng/mL, 4 pozitif: 2000 ng/mL'nin üzerindeki değerler kabul edildi.
İstatistiksel Analiz
Analizler IBM uyumlu bilgisayarda SPSS 11.0 versiyon yazılımı kullanılarak yapıldı. Verilerin normal dağılıma uygunluğu Kolmogorov-Smirnov testiyle, varyansların homojenliği Levene's test ile karşılaştırılıp, sonuçların ilişkisi için Student's t-testi ve Mann-Whitney U testi uygulandı. Bütün sonuçlar ortalama ± standart sapma olarak verildi. p< 0.05 istatistiksel açıdan anlamlı olarak kabul edildi.
BULGULAR
Hasta grubunun kanser türleri ve grupların cinsiyet dağılımı Tablo 1'de gösterilmiştir. Hasta grubunda kadın/erkek oranı 11/30, kontrol grubunda 11/9'dur. Yaş ortalamaları hasta grubunda 57 ± 18 (20-78) yıl, kontrol grubunda 56 ± 13 (21-74) yıldır (p> 0.05). Hastalardaki solid tümörlerin çoğunluğunu akciğer, mide ve kolon karsinomları oluşturmaktadır. Hastaların 4'ü Evre I, II, 15'i Evre III, 22'si Evre IV olarak kabul edilmiştir. Hasta ve kontrol grubunun laboratuvar ve demografik özellikleri Tablo 2'de gösterilmiştir. Alt ekstremitelerin Doppler ultrasonografik incelemesi sonucunda 2 (%5) kanserli hastada rekanalize DVT saptandı. Kontrol grubunda DVT saptanmadı. DVT saptanan hasta sayısının yetersizliği nedeniyle, oluşan DVT'nin doğal antikoagülan ve APCR ile ilişkisi istatistiksel olarak değerlendirilememiştir.
Hasta ve kontrol grubunun laboratuvar ve demografik özellikleri karşılaştırıldığında; PTZ, fibrinojen ve trombosit sayısının hasta grubunda anlamlı olarak yüksek; PC, PS değerlerinin ve APCR oranının hasta grubunda anlamlı olarak düşük; yaş, aPTT ve ATIII değerlerinde ise anlamlı farklılık tespit edilmemiştir (Tablo 2). Hastaların 30 (%73)'unda PC eksikliği, 29 (%70)'unda PS eksikliği, 6 (%15)'sında ATIII eksikliği bulunmuştur.
Hasta grubunda D-dimer, 28 (%68) hastada pozitif (1 pozitif: %34, 2 pozitif: %10, 3 pozitif: %17, 4 pozitif: %7), kontrol grubunda ise 4 (%20) hastada pozitif (1 pozitif: %100) bulunmuştur. Ölçülen D-dimer değeri 500 ng/mL'nin üzeri değerler kuvvetli pozitiflik olarak kabul edildiğinde, 14 (%34) hastada D-dimer kuvvetli pozitif bulunurken, kontrol grubunun hiçbirinde kuvvetli pozitif değer bulunmamıştır.
Evre I-II kanserli hastaların fibrinojen düzeyi ortalaması (266 ± 52.6 mg/dL) ile Evre III-IV hastaların fibrinojen düzeyi ortalaması (620 ± 213 mg/dL) karşılaştırıldığında, ileri evre hastalarda fibrinojen düzeyleri anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (p< 0.05).
Hasta ve kontrol gruplarının D-dimer pozitifliğine göre pıhtılaşma parametreleri incelenmiş olup, sonuçları Tablo 3'te gösterilmiştir. Bu tabloda da görüleceği gibi hastalar D-dimer pozitifliğine göre karşılaştırıldığında; D-dimer pozitif olan hastaların yaşları D-dimer negatiflerden yüksek (p< 0.05), PS değeri ise D-dimer pozitiflerde anlamlı olarak düşüktür (p< 0.05). Diğer pıhtılaşma parametreleri için, D-dimer pozitifliğine göre anlamlı farklılık tespit edilmemiştir (p> 0.05). Ancak genel olarak D-dimer pozitiflerde PC, ATIII ve APCR oranı düşük, PTZ, aPTT, fibrinojen ve trombosit sayımı yüksek bulunmuştur.
TARTIŞMA
Kanser ile hiperkoagülabilitenin birlikteliği 100 yılı aşkın zamandır araştırıcıların dikkatini çekmiş ve konuyla ilgili birçok teori öne sürülmüştür. Ancak bu birlikteliğin temelini oluşturan patogenez henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Kanser hastaları dışındaki hiperkoagülabiliteli hastalarda doğal antikoagülan eksikliği ve APCR prokoagülan nedenlerden sayılırken, kanser hastaları için bu durum açık değildir.
Edward's ve arkadaşları 431 hasta üzerinde yaptıkları çalışmada, pıhtılaşmanın kanserli birçok hastada subklinik olarak aktive olduğunu göstermişlerdir. Bu çalışmada araştırıcılar fibrinopeptid A ve fibrinojen düzeyi ile trombosit sayımlarını yüksek bulmuşlar ve özellikle ileri evre kanseri olan ve terminal dönemdeki hastalarda trombosit ve fibrinojen düzeylerinin daha da arttığını, bu hastalara uygulanan antikoagülan tedavinin fibrinopeptid A düzeyini düşürdüğünü ancak fibrinojen, trombosit ve euglobin pıhtı erime zamanı testlerini etkilemediğini göstermişlerdir (7). Çalışmamızda da ileri evre kanser olgularında fibrinojen düzeyi daha yüksek bulunmuştur.
Di Micco ve arkadaşları çalışmalarında mide karsinomlu hastalarda fibrinojen, protrombin F1+2, plazma D-dimer ve t-PA düzeyini kontrol grubundan anlamlı ölçüde yüksek, pıhtı erime zamanını hızlanmış olarak bulmuşlardır (18).
Brugarolas ve arkadaşları 1961 kanserli hasta üzerinde yaptıkları çalışma sonucunda skuamöz hücreli karsinom, Hodgkin hastalığı, renal hücreli karsinom ve testis karsinomunda en yüksek fibrinojen düzeylerini saptamışlar ve fibrinojen düzeyinin tümör progresyonu ile birlikte arttığını belirtmişlerdir. Aynı çalışmada kolon, rektum, meme ve akciğer karsinomlarında fibrinojen düzeyi ile hastalığın evresinin paralellik gösterdiği sonucuna varmışlardır (19).
Yamamura, 95 mide kanserli hastanın ameliyat öncesi ve sonrası pıhtılaşma ve fibrinolizis parametrelerini karşılaştırmıştır. Bu çalışmada trombosit, fibrinojen, plazminojen ve FDP düzeyleri yüksek bulunurken, alfa 2-makroglobulin ve ATIII düzeyleri düşük bulunmuş, kanser evresi ilerledikçe alfa 2-makroglobulin ve ATIII düzeylerindeki düşüşün belirginleştiği tespit edilmiştir. Ancak rezidü kanser dokusu kalanlarda FDP'nin aşırı arttığı ve bu hastalarda YDP geliştiği gözlenmiş ve YDP gelişiminin rezidü kanser dokusuna bağlı olduğu sonucuna varılmıştır (20).
Bizim çalışmamızda, çalışmaya alınan hastaların kanser evreleri ileri evre (Evre III ve Evre IV ağırlıklı) olup, fibrinojen düzeyleri kontrol grubundan anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (p< 0.001). Hastalık evrelerinin ileri evre olmasına paralel fibrinojen düzeyinin yüksekliği literatürdeki birçok çalışma ile benzer bulunmuştur (7,18,19,20,21). Ancak fibrinojen düzeyindeki artışın nedeni tam olarak bilinmemektedir. Tümör ve immün hücreler tarafından salınan sitokinlerin uyarımı sonucu karaciğerden fibrinojen sentezinin arttığı düşünülmektedir. Çalışmamızda, erken evre ve ileri evre kanserli hastalar karşılaştırıldığında, ileri evre kanserlilerde fibrinojen düzeyinin erken evre kanserli hastalardan anlamlı olarak yüksek olduğu tespit edilmiştir.
Trombosit sayısındaki artışın tümör hücrelerinden salınan büyüme faktörleri ve hormonlara bağlı olabileceği gibi, tümöre karşı vücudun gösterdiği özgün olmayan bir reaksiyon da olabileceği düşünülmektedir (22). Maligniteli hastalarda trombositoz %30-60 oranında bildirilirken, trombositopeninin ancak %4-11 oranında saptandığı bildirilmiştir (10).
Çalışmamızda trombosit sayısı kontrol grubu ile kıyaslandığında anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Sadece bir hastada trombosit sayısı 1.000.000 µL/mm3'ün üzerinde tespit edilirken, 3 (%7) hastada ise trombositopeni tespit edilmiştir.
Gouin-Thibault yaptığı bir araştırmada kanser hastalarının %90'ından fazlasında rutin kan testleri ile tespit edilebilen hiperkoagülabilite lehine yorumlanabilecek pıhtılaşma bozukluğu olduğunu iddia etmiştir. Ayrıca, pıhtılaşma aktivasyonunun özgün belirteci kabul edilen fibrinopeptid A, protrombin fragman 1+2, TAT kompleks ve D-dimer testlerinin kanserli hastalarda yükseldiğini göstermiştir (4). Bu nedenle kanserli hastalarda tromboz riskinin arttığı düşünülen hiperkoagülabilite belirteçlerinin pozitif olduğu durumlarda, santral venöz kateter uygulanması, cerrahi ve kemoterapi gibi tromboz riskini arttıran durumların da varlığında, ayarlanmış dozlarda standart heparin ya da düşük molekül ağırlıklı heparin ile profilaksi önerilmektedir (3,4,23,24).
Bizim çalışmamızda, hastaların ancak 2 (%5)'sinde Doppler ultrasound ile tromboz tespit edilebilirken, 32 (%79)'sinde fibrinojen yüksekliği, 14 (%34)'ünde D-dimer kuvvetli pozitifliği, 30 (%73)'unda PC, 29 (%70)'unda PS ve 6 (%15)'sında ATIII düzeylerinde azalma tespit edilmiştir. Bu bulgular literatürdeki çalışmalarla uyumlu olarak kanser hastalarının hiperkoagülabiliteye sahip olduğunu ve tromboz için yüksek risk taşıdığını düşündürmekle beraber tromboz oluşumunda doğal antikoagülan düşüklüğü ve APCR'nin yeri henüz netlik kazanmamıştır (4,18,23,24).
Haim ve arkadaşları venöz trombozlu kanser hastaları (n= 55), venöz trombozu olmayan kanser hastaları (n= 58), kansersiz venöz trombozlu hastalar (n= 54) ve sağlıklı kontrol (n= 56) gruplarından oluşturdukları bir çalışmada; APCR görülen hasta yüzdelerini sırasıyla; %54, %17, %19 ve %0 olarak tespit etmişlerdir. Faktör V Leiden mutasyonu ise sırasıyla; %2, %7, %33 ve %4 olarak tespit edilmiştir. Bu çalışma göstermiştir ki Faktör V Leiden, kanserli hastaların DVT için risk faktörü değildir ve APCR, kanser hastalarında görülen DVT ile yüksek oranda birliktelik gösterir (16).
Green ve arkadaşlarının yaptığı solid kanserli 39 olguluk bir çalışmada; fibrinojen, D-dimer, protrombin F1+2, Faktör VIII düzeylerini kontrol grubuna göre anlamlı olarak kanserli hastalarda yüksek, ATIII, PC, PS ise benzer bulunmuştur. Hastalarda %13 oranında APCR tespit edilmesine rağmen Leiden mutasyonu %2 oranında tespit edilmiş ve APCR ile Leiden mutasyonu arasında ilişki bulunamamıştır. Bu çalışma ile araştırmacılar artmış Faktör VIII ve fibrinojen düzeylerinin, trombozun önceden tahmin edilmesinde yararlı olmadığını belirtmişlerdir (25).
Öztürk ve arkadaşlarının 52 ileri dönem kanserli ve 44 sağlıklı gönüllü kişiden oluşan kontrol grubunda yaptıkları çalışmada; fibrinojen, trombosit sayısı, PTZ, fibrin yıkım ürünleri kontrol grubuyla kıyaslandığında hasta grubunda anlamlı olarak artmış bulunmuştur. Yine aynı çalışmada APCR hasta grubunda (%25) kontrol grubuna (%6.8) kıyasla artmış olarak bulunurken, plazminojen aktivatör inhibitör-1 düzeyinde iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamıştır. Araştırıcılar kanserli hastalarda oluşan APCR'nin Faktör V Leiden mutasyonu nedeniyle değil muhtemelen artmış Faktör VIII ve antikardiyolipin antikorlarına bağlı olduğu görüşünü savunmuşlardır (17).
Bizim çalışmamızda, 41 hastanın 22 (%54)'sinde APCR tespit edilmiş olup, kontrol grubuna (%5) göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (p< 0.001). Bizim çalışmamızdaki APCR görülen hastaların oranı literatürde bildirilen oranlara benzerdir (8,15,16).
Lindahl ve arkadaşları 21 pankreas karsinomlu hasta üzerinde yaptıkları çalışmada; C-reaktif protein (CRP)'de artış, hemoglobin ve albumin düzeyinde ise azalma saptamışlardır. ATIII, PC, PS düzeyinin özellikle hastalık evresi ilerleyip terminal döneme yaklaşıldığında düştüğünü göstermişlerdir (8). Bizim çalışmamızda PC ve PS düzeyleri kontrol grubuna göre anlamlı olarak düşük (p< 0.001), ATIII düzeyi ise benzer bulunmuştur. Bu bulgu, kanserli hastalarda doğal antikoagülan eksikliğinin oluştuğu görüşünü desteklemektedir.
Bizim çalışmamızda, Yamamura'nın çalışmasının ve diğer çalışmaların aksine ATIII düzeyinin normal bulunmasının sebebi tam olarak anlaşılamamış olmakla beraber muhtemelen çalışmadaki kanser tiplerinin farklılığı nedeniyle olabileceği düşünülmektedir.
Kanserli hastalarda oluşan koagülopatik komplikasyonun etyolojisinde kemoterapi ve hormon tedavisinin de rolünün olduğu yönünde çalışmalar mevcuttur (13,26,27). Mitomisin ve sisplatin gibi ilaçların damar endotel hasarı ve trombosit aktivasyonuna sebep olarak pıhtılaşmayı kolaylaştırdığı iddia edilmiştir (28). Bizim çalışmamıza katılan hastaların hepsi kemoterapi aldığından kemoterapinin pıhtılaşma üzerine olan etkisi araştırılamamıştır.
Kanserli hastalarda mevcut olan tromboza yatkınlığın önceden tespit edilmesine yönelik çeşitli laboratuvar testleri önerilmiştir. Bunlar; artmış pıhtılaşma faktörleri, artmış fibrinojen/fibrin yıkım ürünleri, hiperfibrinojenemi ve trombositoz ile artmış pıhtılaşma aktivasyonunun özgün belirteçleri (protrombin F1+2, fibrinopeptid A, TAT, D-dimer) olarak sayılabilir (29). Ancak bu tetkiklerden özellikle pıhtılaşmanın özgün belirteçleri rutin kullanıma geçmemiştir. Çünkü bu testler rutin hematoloji laboratuvarlarında yapılamamaktadır. Hiperkoagülabiliteyi gösterseler bile tromboz oluşumunu önceden tahmin etmemize yardımcı olacak ön belirteç olarak kabul edilmemişlerdir (30,31).
Bernardi ve arkadaşları klinik olarak DVT düşünülen 946 hasta üzerinde yaptıkları çalışma sonucunda; hastalara antikoagülan tedaviye başlamadan önce Doppler USG ile D-dimer testinin birlikte kullanımını önermişlerdir (32).
Çalışmamız sonucunda PC ve PS gibi doğal antikoagülanların düşüklüğü ve yüksek sıklıkta tespit edilen APCR'nin tromboz gelişimi açısından klinik önemi henüz netlik kazanmamıştır. Çünkü DVT, hastalarımızın %5'inde tespit edilirken APCR %54'ünde, PC eksikliği %73'ünde, PS eksikliği %70'inde ve ATIII eksikliği %15'inde tespit edilmiştir. Çalışmamızdaki DVT tespit edilen hasta sayısının yetersizliği nedeniyle doğal antikoagülan düzeyleri ve APCR'nin tromboz oluşumu açısından klinik önemine yönelik istatistiksel yorum yapılamamıştır.
Kanserli hastalarda gözlenen fibrinojen, trombosit, pıhtılaşma aktivasyon belirteçlerinin yüksekliği, bu hastalarda pıhtılaşmaya yatkınlığın arttığını gösterirler. Bunun yanında, özellikle fibrinojen, hastalığın ilerlemesiyle daha belirgin olarak yükselmektedir.
Caine ve arkadaşları kanser olgularında tümör hücrelerinin prokoagülan/fibrinolitik ve inflamatuvar sitokinler sekrete ettiklerini, kan ya da vasküler duvar ile fiziksel etkileşim gösterdiklerini, diğer yandan akut faz reaktanları, inflamasyon, anormal protein metabolizması (paraprotein) ve hemodinamik anormallik (staz) ile de trombüs oluşumuna yatkınlık oluştuğunu, ayrıca antikanser tedavi ile de (cerrahi, kemoterapi, radyoterapi) prokoagülan salınımı, endotel hasarı ve doku faktörü salınımının arttığını bildirmişlerdir (33).
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ
Dr. Yaşar KÜÇÜKARDALI
Gülhane Askeri Tıp Akademisi
Haydarpaşa Eğitim Hastanesi
İç Hastalıkları Servisi
81327, Üsküdar-İSTANBUL
e mail: yasarkardali@hotmail.com