Yazdır

Helicobacter pylori Tedavisine Genel Bakış

Prof. Dr. İlkay ŞİMŞEK, Uzm. Dr. Hasan KAYAHAN

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Gastroenteroloji Bilim Dalı, İZMİR

General View to Helicobacter pylori Treatment

Anahtar Kelimeler: Helicobacter pylori, proton pompa inhibitörleri, eradikasyon

Key Words: Helicobacter pylori, proton pump inhibitors, eradication

Helicobacter pylori bilindiği üzere dünyada en yaygın infeksiyon etkenidir. Aktif ve inaktif, komplike peptik ülser ve peptik ülsere bağlı cerrahi sonrası H. pylori pozitif bireylerde H. pylori eradikasyonu önerilmektedir. Komplike, H. pylori pozitif, düşük dereceli mukoza ilişkili lemfoid doku lenfoma (MALToma) olgularında H. pylori eradikasyonu şiddetle önerilmekle birlikte eradikasyon sonrası yaşam boyu takip zorunludur. Yüksek dereceli MALTomalı olgularda birinci basamak tedavi olarak H. pylori eradikasyonu uygulanmalıdır. Mide mukozasındaki atrofik değişiklikler ileri dönemdeki mide kanseri gelişme olasılığının artmış riski ile ilişkilidir. Bu nedenle atrofik gastritli bireylerde H. pylori eradikasyonu gerekli gibiyse de kanser gelişimine ilerleme ile ilgili veri yoktur. Ek olarak birinci derece yakınlarında mide kanseri öyküsü olan H. pylori pozitif kişilerde de günümüzde eradikasyon şiddetle önerilmektedir. Ancak bu kişilerde eradikasyon tedavisinin ileri dönemde gelişebilecek mide kanserine karşı koruyuculuğu gösterilememiştir. Bu ve benzeri klinik durumların sayısı artırılabilir. Maasstricht-2 uzlaşı raporuna göre çeşitli klinik durumlarda H. pylori eradikasyon önerileri Tablo 1'de verilmiştir (1).

Tedavinin ilk amacı H. pylori'nin büyük olasılıkla eradike edilmesidir. İlk deneme sonrası başarısızlık gözlenirse takip eden tedavilerde başarı oranı daha düşüktür. Bu nedenle etkinliği kanıtlanmış rejimlerin kullanılması oldukça önemlidir. H. pylori infeksiyonunun eradikasyonu söz konusu olduğunda ideal rejimin bulunması için denemeler oldukça önemlidir. Maastricht-2 uzlaşı raporunda birinci basamak tedavide proton pompa inhibitörleri (PPİ) ya da ranitidin bizmut sitratın, klaritromisin, amoksisilin ya da metronidazol ile kombinasyonunu içeren üçlü tedavi önerilmektedir. Birinci basamak tedavide başarısızlık olduğu takdirde ikinci basamak tedavide PPİ, bizmut, metronidazol ve tetrasiklin içerikli dörtlü uygulamayı öngörmektedir (Şekil 1).

Amerika Birleşik Devletleri'nde de kullanılan her iki rejimin yüksek eradikasyon oranına sahip olduğu gösterilmiştir (2).

• Klaritromisin tabanlı üçlü tedavi (PPİ, klaritromisin ve amoksisilin)

• Bizmut dörtlü tedavi (PPİ ya da H2 reseptör blokerleri, bizmut, metronidazol, tetrasiklin)

Birinci basamak tedavide her iki rejimin bir-iki hafta süreyle kullanılmasının efektif olduğu ve eradikasyon oranlarının %75-90 arasında değiştiği bildirilmektedir. Ülkemizde yaklaşık %50 olarak bildirilen eradikasyon oranlarıyla kıyaslandığında oldukça önemlidir (3). Uygulanacak tedavi süresi en az yedi gün olmalıdır. Yedi günden daha az süreli tedaviler düşük eradikasyon oranlarına sahip olduğu için önerilmemektedir. Tedavi seçiminde basit bir kural olarak penisilin allerjisi olan olgularda bizmut dörtlü tedavinin, penisilin allerjisi olmayan olgularda klaritromisin tabanlı üçlü tedavinin seçilmesi göz önünde bulundurulmalıdır. Bu rejimlerde genel olarak tüm PPİ'ler kullanılabilmektedir, ancak yakın zamandaki 13 çalışmayı içeren meta-analizde, klaritromisin tabanlı üçlü rejimde PPİ'lerin günde çift doz uygulanmasının, tek doz uygulanmasına göre daha efektif olduğu gösterilmiştir (4-6). Kullanılan rejimlerde amoksisilin ampisilin ile, tetrasiklin doksisiklin ile ve klaritromisin eritromisin ile değiştirilmemelidir. Klaritromisin tabanlı üçlü tedavide amoksisilin yerine metronidazol kullanımını savunanlar olsa da bu rejimin klaritromisin + amoksisilin + PPİ tedavisine üstünlüğü yoktur. Bununla birlikte PPİ, klaritromisin ve metronidazol tedavisi alan ve kür sağlanamayan hastalarda H. pylori'nin hem klaritromisine hem de metronidazole direnç kazanabileceğinin önemi hatırlanmalı ve kurtarma tedavilerinde seçeneklerin azaltılmaması için bu rejimin penisilin allerjisi olan ya da bizmut dörtlü tedaviyi tolere edemeyen olgulara saklanması önerilmektedir.

Üçlü ve dörtlü tedaviler birinci basamak tedavi olarak denendiklerinde etkinlikleri kabaca birbirine benzemektedir, ancak dörtlü tedavide yan etkiler daha sık görülmekte ve tedavi uyumu üçlü tedaviye göre daha düşük olmaktadır (7). Çalışmalarda klaritromisin, amoksisilin yanında PPİ ya da ranitidin bizmut sitrat içeren üçlü kombinasyonların etkinliğinin benzer olduğu görülmüştür, hatta QUADRATE çalışmasında ranitidin bizmut sitrat içeren üçlü kombinasyona PPİ ilavesinin, PPİ içeren üçlü kombinasyondan üstün olmadığı gösterilmiştir (8,9).

İkinci basamak tedavi halen sorun oluşturmaktadır. Daha önce de değinildiği üzere birinci basamak tedavide başarısızlık gözlenen olgularda dörtlü tedavi uygulanmalıdır. Maastricht-2 uzlaşı raporunda da önerilen PPİ + bizmut subsalisilat/subsitrat + metronidazol + tetrasiklin dörtlü tedavi ile başarı şansı batıda %100'lere yaklaşmaktadır. Ancak bu kombinasyonun iyi tolere edilmediği hatırlanmalıdır. Yakın zamanda 10 gün süreyle verilen levofloksasin içerikli üçlü tedavinin eradikasyon oranları standart dörtlü tedaviye bir üstünlüğü olmasa da yan etkilerin daha az gözlenmesi nedeniyle tedaviye uyumu artırabileceği düşünülerek denenmesi uygun olabilir (10). Ayrıca, birden fazla eradikasyon denenmiş ve başarı sağlanamamış olgularda levofloksasin içerikli 10 günlük üçlü tedavinin eradikasyon oranlarının yüksek bulunması büyük önem taşımaktadır (11).

H. pylori tedavisindeki özellikle birinci basamaktaki %20 civarındaki başarısızlığın nedenleri incelenmiş ve sebep olarak şunlar gösterilmiştir. Ancak üzülerek söylemek gerekir ki, ülkemizde birinci basamaktaki başarı oranı %50'lere kadar düşmektedir (12,13).

1. H. pylori'nin dirençli ve duyarlı suşları mide mukozasında homojen olarak yayılmaz. Bu nedenle de duyarlılık testlerinde de tam bir doğruluk söz konusu olmayabilir (14).

2. H. pylori değişik coğrafi bölgelerde, değişik türler ve strainler halinde bulunur (15). Bu nedenle standart tedaviler her zaman etkili olmayabilir.

3. Bozulmuş konakçı yanıtı, özellikle IL-4'ün sekresyonunun düzensizliği tedavi başarısızlığının en önemli nedenlerinden biri sayılır (16).

4. Son olarak da PPİ metabolizmasını düzenleyen PYP2C-19 enzimini etkileyen genin mutasyonu da tedavi başarısızlığına neden olabilir.

5. Antibiyotiklere karşı olan dirençte klaritromisine karşı olan rezistansın ribozomal RNA geninin 23. subünitindeki nokta mutasyonuna dayandığı bugün anlaşılmıştır. Ancak metronidazol direncinin mekanizması çok iyi anlaşılamamış olsa da bakteriyel enzimin nitroredüktaz aktivitesinin inaktivasyonundan kaynaklandığı söylenebilir (17).

İkinci basamak tedavinin sonuçlarını irdeleyen çalışmalar bunun başarısını %94.8 olarak bulmuşlardır (18). Bunu diğer çalışmalar da çoğunlukla desteklemiştir. Ancak bu sonuçların diğer coğrafi bölgelerce de desteklenmediği ve değişiklikler yapıldığı bilinmelidir. Buna örnek olmak üzere Latin Amerika konsensus konferansında ikinci basamak tedavide furazolidon kullanılmasının hem daha ucuz hem de daha etkili olabileceği belirtilmiştir (19).

Birinci basamak tedavide eğer başarısızlık olursa bu zaman Şekil 2'deki algoritm izlenmelidir.

İkinci basamak tedavinin bu görünür başarısına rağmen ülkemizde ve dünyada metronidazol ve özellikle klaritromisin direncinin giderek artması nedeniyle yeni ve aday ilaçlara yönelik çalışmalar da hız kazanmalıdır. Günümüzde sözü edilen ilaçlar aşağıda açıklanacaktır.

1. Furazolidon:       Bir nitrofuran türevi ilaçtır. Geniş bir antibakteriyel aktivitesi vardır, bir direnç de rapor edilmemiştir. Özellikle ucuz ve etkili olduğu için önerilmektedir (20).

2. Rifabutin: Bir rifampisin derivesidir. Aslında tüberkülostatik bir ilaç olarak önerilmiştir. Yapılan çalışmalarda rifabutin + amoksisilin + omeprazol bileşimli 14 günlük tedavide %79 efektif olduğu da gösterilmiştir. Bu ilaç içinde sonraki çalışmalarda kemik iliği depresyonu gibi yan etkiler saptanmıştır. Sık kullanıldığında ilaca karşı oluşacak direncin tedaviye dirençli tübekülozda kullanımını zorlaştıracağı belirtilmiştir. İlaçla ilgili bir başka sorun da fiyatının pahalı olması ve tedavi maliyetini olumsuz etkilemesidir. Bu nedenle ilacın kullanımının kısıtlanması önerilmektedir (21).

3. Levofloksasin: Bir florokinolon türevidir ve üçlü tedavilerde %92 başarılı olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, ilaca karşı direncin de %2'ler civarında olduğu belirtilmektedir. Bu nedenle tedaviye dirençli olgularda uygulanabilecek ajanlardan biridir (22).

KAYNAKLAR

  1. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht 2-2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 167-80.
  2. Howden CW, Hunt RH. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection. Ad Hoc Committee on Practice Parameters of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol 1998; 93: 2330-8.
  3. Şimşek İ, Kadayıfçı A, Akarsu M ve ark. Türkiye'de Helicobacter pylori (Hp) Sıklığı Eradikasyon ve Direnç Oranları. Türkiye Helicobacter pylori Çalışma Grubu Toplantısı Kongre Kitabı. İzmir, 4-5 Kasım 2004: 35-41
  4. Saad R, Chey WD. A clinician's guide to managing Helicobacter pylori infection. Cleve Clin J Med 2005; 72: 109-10, 112-3, 117-8 passim.
  5. Ulmer HJ, Beckerling A, Gatz G. Recent use of proton pump inhibitor-based triple therapies for the eradication of H. pylori: A broad data review. Helicobacter 2003; 8: 95-104.
  6. Vallve M, Vergara M, Gisbert JP, et al. Single vs. double dose of a proton pump inhibitor in triple therapy for Helicobacter pylori eradication: A meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1149-56.
  7. Gene E, Calvet X, Azagra R, et al. Triple vs. quadruple therapy for treating Helicobacter pylori infection: A meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1137-43.
  8. Gisbert JP, Gonzalez L, Calvet X, et al. Helicobacter pylori eradication: Proton pump inhibitor vs. ranitidine bismuth citrate plus two antibiotics for 1 week-a meta-analysis of efficacy. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1141-50.
  9. Katelaris PH, Forbes GM, Talley NJ, et al. A randomized comparison of quadruple and triple therapies for Helicobacter pylori eradication: The QUADRATE Study. Gastroenterology 2002; 123: 1763-9.
  10. Nista EC, Candelli M, Cremonini F, et al. Levofloxacin-based triple therapy vs. quadruple therapy in second-line Helicobacter pylori treatment: A randomized trial. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 627-33.
  11. Gatta L, Ricci C, Zullo A, et al. High eradication rate with a rescue levofloxacin based treatment for Helicobacter pylori. Gastroenterology 2004; 126: 574 (abstract).
  12. Önder GF, Aydın A, Akarca US ve ark. Ülkemizde Helicobacter pylori'nin klaritromisine direncinin real time PCR yöntemi ile araştırılması. Turk J Gastroenterol 2004; 15 (Supp1): A382.
  13. Çırak MY, Ünal S, Türet S ve ark. Klaritromisine dirençli ve duyarlı Helicobacter pylori suşlarının midedeki dağılımı. Turk J Gastroenterol 2004; 15 (Supp1): A387.
  14. Wong BC, Wang WH, Berg DE, et al. High prevalence of mixed infections by Helicobacter pylori in Hong Kong: Metronidazole sensitivity and overall genotype. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 493-503.
  15. van Doorn LJ, Schneeberger PM, Nouhan N, et al. Importance of Helicobacter pylori cagA and vacA status for the efficacy of antibiotic treatment. Gut 2000; 46: 321-6.
  16. Borody T, Ren Z, Pang G, et al. Impaired host immunity contributes to Helicobacter pylori eradication failure. Am J Gastroenterol 2002; 97: 3032-7.
  17. Glupczynski Y, Megraud F, Lopez-Brea M, et al. European multicentre survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001; 20: 820-3.
  18. Chiba N, Hunt RH. Bismuth metronidazole and tetracycline and acid supression in helicobacter pylori eradication: A meta analysis. Gut 1996; 39 (Supp 2) A36-37
  19. Coelho LG, Leon-Barua R, Quigley EM. Latin-American Consensus Conference on Helicobacter pylori infection. Latin-American National Gastroenterological Societies affiliated with the Inter-American Association of Gastroenterology (AIGE). Am J Gastroenterol 2000; 95: 2688-91.
  20. Graham DY, Osato MS, Hoffman J, et al. Furazolidone combination therapies for Helicobacter pylori infection in the United States. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 211-5.
  21. Wong WM, Gu Q, Lam SK, et al. Randomized controlled study of rabeprazole, levofloxacin and rifabutin triple therapy vs. quadruple therapy as second-line treatment for Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 553-60.
  22. Cammarota G, Cianci R, Cannizzaro O, et al. Efficacy of two one-week rabeprazole/levofloxacin-based triple therapies for Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1339-43.

YAZIŞMA ADRESİ

Prof. Dr. İlkay ŞİMŞEK

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı

Gastroenteroloji Bilim Dalı

İnciraltı-İZMİR

Yazdır