Dislipidemi Tedavisinde Güncel Yaklaşımlar
Dr. Öykü GÜLMEZ, Doç. Dr. Aylin YILDIRIR
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, ANKARA
Current Therapeutic Approaches to Dyslipidemia
Anahtar Kelimeler: Dislipidemi, hipolipidemik ilaçlar
Key Words: Dyslipidemia, hypolipidemic drugs
Ateroskleroz, gelişmiş ülkelerdeki en önemli mortalite ve morbidite nedenidir. Dislipidemi aterosklerotik kalp hastalığının gelişiminde tedavi edilebilir risk faktörlerinin başında gelmektedir. Çocukluk çağından başlayıp ilerleyen aterosklerozda, hastalığın ilerlemesi, nükslerinin ve komplikasyonlarının engellenmesinde tedavi edilebilir risk faktörlerinin kontrolü giderek daha fazla önem kazanmaktadır.
Dislipidemi tedavisinde yaşam tarzı değişiklikleri birincil basamak tedavi yaklaşımı olarak görülmektedir (1,2). Ayrıca, plazma lipid düzeyini etkileyen diğer hastalıkların [hipotiroidi, nefrotik sendrom, kronik böbrek hastalıkları, insülin bağımlı olmayan diabetes mellitus (NIDDM), depo hastalıkları, kollajen doku hastalıkları, porfiri, aşırı alkol kullanımı vb.] uygun tedavisi ve kullanılan diğer ilaçların (beta-blokerler, loop diüretikler, tiazid diüretikler, androjenik steroidler, isotretinoin, bazı antikonvülzanlar vb.) gözden geçirilmesi gerekmektedir (3).
Lipid düşürücü tedavi yöntemleri yaşam tarzı değişiklikleri, farmakolojik yaklaşım ve farmakolojik olmayan yöntemler başlıkları altında gruplandırılabilir.
YAŞAM TARZI DEĞİŞİKLİKLERİ
Tedavinin ana hatları şu şekilde sıralanabilir:
1. Fazla kiloların verilmesi, ideal vücut ağırlığına ulaşılması ve korunması,
2. Fiziksel aktivitenin arttırılması: Genel olarak önerilen düzenli, haftada en az 1500 kcal enerji tüketilmesidir, bu da günlük 3 km'lik yürüyüşlerle sağlanabilir (4),
3. Sigaranın bırakılması,
4. Diyetin düzenlenmesidir. Diyet yaşam tarzı değişikliklerinin önemli bir kısmını oluşturur. Amacına uygun diyet ile düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-K) düzeylerinde %20-30 azalma sağlanır. Diyet tedavisi, doymuş yağların günlük kalorinin %7'den azını oluşturması ve günlük kolesterolün 200 mg/dL'den az olması şeklinde planlanır. Günlük toplam kalorinin %25-35'ini yağlar (%10'unu poliansatüre yağlar, %20'sini monoansatüre yağlar), %50-60'ını karbonhidratlar, %15'ini proteinler oluşturur. Günde 2 g sterol/stanol ve 10-25 g eriyebilir lif alınması önerilir. Metabolik sendromu olan hastalarda yağ oranı %35'e çıkarılıp, karbonhidrat oranı %50'ye indirilir. İlk değerlendirmeden altı hafta sonra yapılan kontrolde hastanın LDL-K düzeyi ve diyete uyumu tekrar değerlendirilir. Yeterli kontrol sağlanamazsa ilaç tedavisine başlanır.
FARMAKOLOJİK YAKLAŞIM
Dislipideminin ilaçla tedavisinde "National Cholesterol Education Program-Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP)" kılavuzları yol göstermektedir. Son olarak yayımlanan NCEP ATP III (Adult Treatment Panel-Erişkin Tedavi Paneli) kılavuzunda kişinin koroner kalp hastalığı (KKH) yönünden risk faktörlerinin araştırılması, bu risk faktörlerine göre KKH riskinin belirlenmesi ve bu değerlendirmeler ışığında serum LDL-K düzeyini düşürmede daha agresif tedavi yöntemlerinin seçilmesi önerilmektedir (Tablo 1).
KKH için risk faktörleri, LDL-K yüksekliği dışında;
1. Sigara içmek,
2. Hipertansiyon (kan basıncının > 140/90 mmHg oluşu veya antihipertansif ilaç kullanılması),
3. Yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-K)'ün < 40 mg/dL olması,
4. Ailede erken yaşta KKH öyküsü (birinci dereceden erkek akrabalarda 55, kadın akrabalarda 65 yaşından önce KKH olması),
5. Erkekler için 45, kadınlar için 55 yaşın üstünde olmaktır.
ATP III hiperlipidemili hastalarda LDL-K düzeylerinde azalmayı birincil hedef, HDL-K düzeylerinde artışı ve trigliserid (TG) düzeylerinde azalmayı ikincil hedef olarak gösterir. ATP III'e göre hedef total kolesterol, LDL-K ve TG değerleri Tablo 2'de verilmiştir.
Risk kategorisi belirlenen hastalarda LDL-K için hedef değerler yüksek riskli grupta < 100 mg/dL, orta riskli grupta < 130 mg/dL, düşük riskli grupta < 160 mg/dL olarak belirlenmiştir. Risk gruplarına göre hedef LDL-K düzeyleri ve ilaç başlanması gereken LDL-K düzeyleri Tablo 3'te belirtilmiştir.
ATP III'ün belirlediği TG düzeylerine göre yüksek riskli hastalarda öncelikle LDL-K'nın düşürülmesi hedeflenir. Hedeflenen LDL-K düzeylerinde TG düzeyleri halen yüksek kalmışsa TG düşürücü ilaçlar tedaviye eklenir. TG düzeyleri çok yüksek (≥ 500 mg/dL) olan hastalarda ise akut pankreatit riskine karşı TG düşürücü tedavi öncelikle başlanır. TG > 200 mg/dL olan hastalarda non-HDL-K (LDL-K + VLDL-K)'nın hedef değerleri, hastanın risk kategorisine göre hedef LDL-K düzeyinden 30 mg/dL yüksek olacak şekilde belirlenmiştir.
HDL-K düşüklüğünün KKH için bağımsız risk faktörü olduğu ve HDL-K düzeylerinin yükseltilmesinin kardiyovasküler olaylarda anlamlı azalma sağladığı çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir (5-8). HDL-K ters kolesterol transportu ile aterosklerozdan koruyucu etki göstermektedir (9). ATP III'te HDL-K için alt sınır 40 mg/dL olarak belirlenmiştir. HDL-K düşük olan hastalarda öncelikle LDL-K'nın hedef değere ulaşması amaçlanmaktadır.
Metabolik sendromun hiperlipidemideki rolü ilk defa ATP III'te vurgulanmıştır. Metabolik sendrom tedavisi ATP III kılavuzlarında ikincil hedef olarak gösterilir. Tablo 4'te bulunan beş risk faktöründen üçünün varlığı metabolik sendrom tanısını koydurur. Tedavide öncelikle yaşam tarzı değişiklikleri, bununla hedef lipid değerlerine ulaşılamazsa ilaç tedavisine başlanması önerilir.
Lipid düşürücü tedavide kullanılan ilaç grupları HMG-KoA redüktaz inhibitörleri (statinler-lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin), safra asidi bağlayan ajanlar (kolestramin, kolestipol, kolesevelam), nikotinik asit preparatları (kristal, zamanlı-salınım preparatları), fibrik asit preparatları (fibratlar-gemfibrozil, fenofibrat, klofibrat), selektif kolesterol emilimini engelleyen ajanlar (ezetimib) şeklinde sınıflandırılabilir.
HMG-KoA Redüktaz İnhibitörleri (Statinler)
Dislipidemi tedavisinde, ilk sırada seçilen ilaç grubudur. Serum lipid profillerine etkileri dışında lipid düşürücü etkilerinden bağımsız olarak plak stabilizasyonu, iskemik vasküler olaylarda azalma, endotel fonksiyonlarında düzelme, endotelyal nitrik oksit sentez (eNOS) aktivitesinin modülasyonu, inflamasyonu baskılama gibi özellikleri de mevcuttur (10-17). Statin tedavisi genelde iyi tolere edilir. Başlıca eliminasyon yolu hepatik transformasyondan sonra safra ile kısmen de renal yolladır. Farklı statin preparatlarının farmakokinetik özellikleri Tablo 5'te verilmiştir.
Etki mekanizması ve serum lipid düzeylerine etkisi: Statinler kolesterol biyosentezinde rolü olan HMG-KoA redüktaz enzimini inhibe etmek suretiyle karaciğerde kolesterol içeriğinin azalmasını, serum LDL-reseptör ekspresyonunun artmasını ve LDL-K düzeyinin azalmasını sağlar. Statinler tipine ve dozuna bağlı LDL-K'da %15-50, TG'de %7-30 azalma, HDL-K'da %5-15 artış sağlar (18-25). Farklı statin tiplerinin farklı dozda kullanımı ve eşdeğerlilik dozlarına göre serum LDL-K düzeylerinde olan değişmeler Tablo 6'da verilmiştir.
Yan etkileri: En sık görülen yan etkiler gastrointestinal yakınmalar, dispepsi, döküntü, miyalji, miyopati, karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma-hepatotoksisitedir. Rabdomiyoliz, nöropati ve uyku bozuklukları daha nadir görülen yan etkilerdir.
Karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma ve hepatotoksisite statin tedavisinin genelde ilk 4-12. haftasında veya doz ayarlama dönemlerinde %1-2 oranında görülür (26,27). Transaminaz değerleri [alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST)] normalin üst sınırının üç katını aşıncaya kadar tedavinin kesilmesi gerekmez. Normal sınırın üç katından daha az olan transaminaz yüksekliklerinde, statin tedavisinin devamı ile, takip enzim değerlerinde düşme izlenebilir. Transaminaz yüksekliği nedeniyle ilacın kesilmesi halinde, aynı statinin düşük dozu ile tedavinin tekrar başlanması veya farklı bir statin grubuna geçilmesi ile enzim yükselmesi genellikle tekrarlamaz (28,29). Kolestaz veya aktif karaciğer hastalığında, statinler kontrendikeyken, hepatit B ve hepatit C'ye ikincil kronik transaminaz yüksekliği olanlarda statinlerin karaciğer fonksiyon testlerine etkisi net olarak bilinmemektedir.
Miyalji [kreatinin kinaz (CK) yüksekliği olmadan kas ağrısı ve zayıflığı] statin tedavisi alan hastaların yaklaşık %5-10'unda izlenir, ancak bu şikayetler statin tedavisine bağlanan nonspesifik kas ağrıları da olabilmektedir (26). Bununla birlikte kas ağrısı, kas hassasiyeti-güçsüzlüğü ile birlikte CK değerlerinde 10 kat artış ile karakterize miyopati statin monoterapisinde %0.1-0.5 oranında gözlenir (30-32). İlaç kesilince genellikle geriler, ancak zamanında tanı konulmazsa rabdomiyoliz ve akut böbrek yetmezliğine neden olabilir (33). Rabdomiyoliz monoterapi ile %0.1 iken, kombine tedavide daha sık görülür (34-36).
Miyopati ve karaciğer fonksiyon testlerinde artış genellikle siklosporin, fibratlar (özellikle gemfibrozil), makrolid antibiyotikler, antifungaller, nikotinik asit, ketokonazol, verapamil, amiodaron gibi karaciğer sitokrom P-450 3A4 izoenzimini inhibe eden veya bu yoldan metabolize olan ilaçlarla birlikte kullanımda görülür (37,38). Ayrıca, fazla greyfurt suyu içmek, alkol kullanımı, hipotiroidi, ileri yaş (> 80 yaş), küçük-ince vücut yapısı ve sistemik bazı hastalıklar (kronik renal yetmezlik vb.) da miyopatiye zemin hazırlar (39).
Miyozit şüphesinde ilaç kesilmelidir. Kas ağrısı ve hassasiyetine eşlik eden CK değerlerinde 10 kat artışta da ilaç tedavisine ara verilmeli, tedaviye tekrar başlamadan önce miyopatiyi kolaylaştıran ikincil faktörler değerlendirilmeli, semptomlar düzelene ve CK değerleri normale dönene kadar beklenmelidir. Tedaviye düşük dozda monoterapi şeklinde tekrar başlamalıdır.
Statin grubu ilaçlar gebelerde kullanılmamalıdır.
İzlem: İlaç tedavisi başlandıktan altı-sekiz hafta sonra serum lipid değerleri ve karaciğer fonksiyon testleri değerlendirilmeli, hedef lipid değerlerine ulaşılmışsa takip aralığı dört-altı ay şeklinde belirlenmelidir. Hedef değerlere ulaşılamaması durumunda statin dozunun arttırılması veya kombine tedavinin planlanması düşünülmelidir.
Klinik kullanımda statin çalışmaları: Aterosklerotik kalp hastalığında birincil korunma (WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS) ve ikincil korunma (4S, CARE, LIPID) çalışmalarına göre ölümcül ve ölümcül olmayan miyokard infarktüsü, kararsız angina pektoris, ani kalp ölümü, tüm nedenlere bağlı ölüm gibi birincil ve ikincil son noktalarda statin tedavisi ile %25-40 azalma sağlanmıştır (40-44).
"MRC/BHF Heart Protection Study"de günlük 40 mg simvastatin ile tüm nedenlere bağlı ölüm ve majör kardiyak olay sıklığında istatistiksel anlamlı azalma izlenmiş ve bu azalmanın LDL-K düzeylerindeki azalmadan bağımsız olduğu rapor edilmiştir (45).
Post-CABG (Post Coronary Artery By-pass Graft Trial) çalışmasında koroner arter by-pass operasyonu yapılan hastalarda LDL-K düzeylerinde orta derecede düşme (LDL-K 136 mg/dL) ile agresif düşme (LDL-K 93 mg/dL) sağlanmasının safen ven greft lezyonunda ilerleme, tıkanma, yeni lezyon oluşumu ve revaskülarizasyon sıklığına olan etkileri incelenmiştir. Çalışmanın sonunda agresif tedavi kolunda tüm incelenen son noktalarda anlamlı azalma sağlanmıştır (46).
"Atorvastatin Versus Revascularization Treatment (AVERT)" çalışmasında kararlı anginası olan hastalarda invaziv koroner girişim ile agresif statin tedavisi iskemik olay sıklığı açısından karşılaştırılmıştır. Çalışmada 80 mg atorvastatin ile 18 aylık izlemde iskemik olaylarda %36 oranında azalma ve iskemik olay gelişmesine kadar geçen sürede artış rapor edilmiştir (47).
"Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering Study (MIRACL)" çalışmasında kararsız angina pektoris ve Q dalgasız miyokard infarktüsü ile hospitalize edilen hastalara ilk 24-96 saatte 80 mg/gün atorvastatin başlanmış, statin kolunda plasebo koluna göre anlamlı risk azalması sağlanmıştır (48).
"Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER)" çalışmasında yaşlı hastalarda (72-80 yaş) 40 mg pravastatin ile 3.2 yıllık takipte bileşik koroner ölüm, ölümcül olmayan miyokard infarktüsü ve inmede anlamlı risk azalması saptanmıştır (49).
"Lescol Intervention Prevention Study (LIPS)" çalışmasında, perkütan koroner girişimi takiben ortalama kolesterol (LDL-K 132 mg/dL) düzeyine sahip hastalarda 80 mg fluvastatin ile plasebo grubuna göre 3.9 yıllık izlemde majör kardiyak olayda azalma sağlanmıştır (50).
"Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL)" çalışmasında, bilinen koroner arter hastalığı olanlarda 80 mg atorvastatin ile 40 mg pravastatinin total plak hacmine olan etkisinin intravasküler ultrasound (IVUS) ile incelendiğinde atorvastatinle daha düşük LDL-K düzeyleri ve total plak hacminde azalma sağlanmıştır (51).
Agresif lipid düşürücü tedavi ile yüksek riskli hastalarda kesin fayda büyük klinik çalışmalar sonucu gösterilmiştir. Ancak LDL-K düzeylerinin ne kadar düşürülmesi gerektiği TNT, SEARCH, COURAGE gibi farklı statin dozları ile farklı LDL-K düzeylerinin karşılaştırıldığı çalışmaların sonuçları ile aydınlatılabilecektir.
Safra Asidi Bağlayan Ajanlar (Resinler)
LDL-K düşürmede yaklaşık 35 yıldır kullanılan ilaç grubudur. Dolaşıma geçmedikleri için güvenilir olarak kabul edilirler.
Etki mekanizması ve serum lipidlerine etkisi: Safra asitleri karaciğerde kolesterolden sentez edilir. Bu grup ilaçlar, safra asitlerini bağırsakta bağlayarak dolaşımdan tekrar karaciğere dönmesini önler, atılımlarını arttırır. Safra asitlerinin atılımlarının artması ile karaciğerde safra asidi sentezi artar, karaciğer için kolesterol sentezi azalır. Ayrıca, hepatik LDL-K reseptöründeki artma ile serum LDL-K düzeylerinde %10-25 azalma sağlanır. İntrahepatik kolesterol içeriğinin azalması sonucu karaciğerde yeni kolesterol yapımı uyarılır, serum çok düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (VLDL-K) yapımı hızlanır, bunun sonucu olarak TG düzeyleri artar. Mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber HDL-K'da %5 artış sağlanır (52).
Endikasyon: Safra asidi bağlayıcı reçineler orta derecede yüksek LDL-K düzeyini düşürmede, ailevi heterozigot hiperkolesterolemide, gastrointestinal sistemden emilmediği için hiperkolesterolemili gebe kadınlarda, çok uzun süre tedaviye alınacak heterozigot hiperkolesterolemili çocuklarda tercih edilir.
Yan etkileri: En sık görülen yan etkisi karında şişlik, gaz, konstipasyon gibi gastrointestinal sistem ile ilgili şikayetlerdir. Bulantı, kusma, peptik ülser, gastrointestinal irritasyon daha nadir izlenir. Ayrıca dermatit, ürtiker gibi hipersensitivite reaksiyonları, kas ağrısı da gelişebilir.
Tedavi ile transaminaz ve alkalen fosfataz değerlerinde yükselme görülebilir. Bağırsakta yağda eriyen vitaminlerin emilmesini bozduğu için vitamin K ve vitamin D eksikliği gelişebilir, vitamin K eksikliğine bağlı koagülasyon faktörleri sentezinde azalmaya ikincil protrombojenik bir durum gelişebilir. Uzun süreli tedavide vitamin K ve D replasmanı gerekebilir (39).
Kontrendikasyonlar: Mutlak kontrendikasyonu biliyer tam tıkanmadır. TG ≥ 300 mg olanlarda, TG düzeylerinde artışa neden olduğu için monoterapide tercih edilmemelidir. Yaşlı hastalarda gastrointestinal motilite bozuklukları ve safra asidi sentezinde azalma nedeniyle etkinlikleri kısıtlı olacaktır.
Nikotinik Asit (Niasin)
Suda eriyen bir B vitamini kompleksidir.
Etki mekanizması ve serum lipidlerine etkisi: Niasin serbest yağ asitlerinin periferik yağ dokusundan karaciğere mobilizasyonunu inhibe ederek karaciğerde TG ve VLDL-K sentezini bloke eder (53). Orta yoğunluklu lipoprotein kolesterol (IDL-K) ve LDL-K düzeylerinde azalma görülür. HDL-K'nın eliminasyonunda azalma ve VLDL-K'ya dönüşümünün blokajı ile serum HDL-K düzeylerinde artış sağlanır.
Niasin tedavisi ile serum kolesterol ve LDL-K'da %5-25, TG'de %20-50, lipoprotein (a)'da %38 azalma, HDL-K'da %15-35 artış olur (2,54). Ayrıca, küçük-yoğun LDL-K partiküllerinin büyük ve daha az aterojenik partiküllere dönüşmesini sağlar. Lipid parametrelerine olan etkisi doz bağımlıdır. HDL-K yükseltici etkisi düşük dozlarda (1-1.5 g/gün), LDL-K ve VLDL-K düşürücü etkisi ise yüksek dozlarda (3 g/gün) başlar (55,56). Niasin plazma fibrinojen düzeylerinde de azalmaya neden olur (57).
Endikasyon: Familyal hiperkolesterolemili düşük HDL-K düzeylerine sahip hastalarda tercih edilmelidir.
Yan etkileri: Tedaviye devamı kısıtlayan, tolere edilemeyen en başta gelen yan etkisi ateş basması-"flushing"dir. Yaklaşık %20 oranında izlenir (2,53,58). Prostaglandin salınımına ikincil gelişir. Prostaglandin salınımı aynı zamanda niasin kullanımı ile gelişebilen ortostatik hipotansiyonun da mekanizmasını oluşturur. Yavaş salınımlı preparatlarda daha az gözlenir. Her dozdan 30-60 dakika önce aspirin-nonsteroid antiinflamatuvar ilaçların verilmesi, preparatların gece yatarken veya yemeklerle birlikte alınması, preparatlarla birlikte alkol kullanılmaması, düşük dozlarda başlanıp aylık takiplerde doz arttırılması (300 mg/g ile başlanıp 3000 mg/g'a doz arttırımı) "flushing" olasılığını azaltır.
Cilt kuruması, döküntü, kaşıntı, nadir olarak akantozis nigrikans diğer gözlenen dermatolojik yan etkilerdir.
Niasin ile hepatotoksisite, transaminazlarda hafif yükselme (%5), kolestatik hepatit veya fulminan hepatit gelişebilir. Transaminazlarda üç kattan fazla artış durumunda ilaç kesilmelidir. Hepatotoksisite daha çok sürekli salınımlı preparatlarda gözlenir. Gastrointestinal sistem ile ilgili bir diğer yan etki peptik ülser aktivasyonudur.
Metabolik yan ekileri arasında hiperürisemi, akut gut krizi, özellikle insülin bağımlı olmayan diyabetik hastalarda insülin duyarlılığını azaltarak glikoz toleransında azalma ve hiperglisemi sayılabilir.
Miyopati monoterapide nadir, ancak statinler ile kombine tedavide daha sık gözlenen bir yan etkidir.
Kontrendikasyonlar: Peptik ülser, iyi kontrol edilemeyen diyabet, gut krizi ve aktif karaciğer hastalığında niasin tedavisi kullanılmamalıdır.
Fibrik Asit Türevleri (Fibratlar)
Fibrik asit türevleri serum TG düzeyini düşürmede en etkili ilaç grubu olup, HDL-K düzeylerinde de artış sağlar. TG yüksekliği olsun veya olmasın düşük HDL-K tedavisinde faydalı ajanlardır.
Lipid düşürücü etkilerinden başka fibratların antiinflamatuvar-antiaterojenik, ürikozürik, antidiüretik hormon salınımının uyarılması, plazma fibrinojen düzeylerinde düşüş, antiviral ve hayvan çalışmalarında gösterilen asetaminofenin hepatotoksik etkisinden koruma gibi etkileri de vardır (59-61).
Etki mekanizması ve serum lipidlerine etkisi: Hipolipidemik etkilerini lipoprotein metabolizmasını kontrol eden genlerin yazılımında değişiklik yaparak gösterirler. Bu etkilerini "Peroxisome Proliferator Activated Reseptor (PPAR)" aracılığıyla yaparlar. PPAR aktivasyonu ile karaciğerde lipoprotein lipaz (LPL) aktivitesi artar, lipoliz artar, VLDL-K ve şilomikronların katabolizması, klerensi artar (62-64). Yine PPAR aktivasyonu ile karaciğerde HDL-K'nın majör proteinleri olan apoA-1 ve apoA-2 yapımı ve HDL-K reseptörlerinin ekspresyonu artar. Serum HDL-K artar, kolesterol esterlerinin ve esterleşmemiş kolesterollerin çevre hücrelerden karaciğere taşınması artar (65).
Fibratlar karaciğerde ve kas dokusunda yağ asidi oksidasyonunu arttırır. Asetil-koenzim A karboksilazı inhibe eder, karaciğerden VLDL-K sekresyonunu ve yağ dokusundan yağ asidi salınımını azaltır (62,63,66). LDL-K yapısını değiştirir, küçük-yoğun LDL partiküllerini daha az aterojenik büyük LDL-K partiküllerine dönüştürür, LDL-K klerensi artar (67). Fenofibrat gibi yeni fibratlar HMG-KoA redüktaz aktivitesini inhibe ederek kolesterol sentezinde de azalmaya neden olur (68).
Fibratlar plazma fibrinojen düzeylerini düşürerek fibrinoliz üzerine olumlu etki gösterir (59). Gemfibrozil ile plazminojen aktivatör inhibitör-1 düzeyleri azalırken, trombosit sayısı ve agregasyonunda artış gözlenebilir (69,70).
Net etki olarak fibratlar serum TG'de %20-50, LDL-K'da %5-20 azalma, HDL-K'da ise %10-35 artış sağlar. Lp(a) düzeylerine etkisi yoktur.
Endikasyon: Fibratlar TG düzeyleri çok yüksek olan hastalarda pankreatit riskini azaltmada ilk seçilecek ilaç grubudur. TG yüksekliği ile beraber HDL-K düşüklüğü varsa özellikle tercih edilmelidir. Tip III, IV, V hiperkolesterolemili hastalarda ve Tip IIb hiperkolesterolemili hastalarda statinlerle kombine edilerek kullanılır (71-74).
Diyabetik dislipidemi ve metabolik sendrom tedavisinde açlık ve tokluk hiperlipidemisini azalttıkları, LDL partiküllerini daha az yoğun partiküllere değiştirdikleri, insülin direncini düzelttikleri ve insülin duyarlılığını arttırdıkları için önemli rol oynarlar (62,68,75-78).
Yan etkileri: Fibratlar genellikle iyi tolere edilir. En sık görülen yan etkiler karın ağrısı, bulantı, şişkinlik, diyare gibi gastrointestinal yan etkilerdir. Özellikle klofibrat ile safra taşı oluşumu, kolanjiyosarkom ve diğer gastrointestinal sistem kökenli malignansilerinde artış izlenmiştir.
Miyalji, miyopati, rabdomiyoliz, döküntü, karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma, kan şekerinde hafif artış rastlanabilen diğer yan etkilerdir. Miyopati-rabdomiyoliz genellikle fibratların renal atılımı nedeniyle böbrek yetmezliği olan hastalarda ve statin tedavisi ile kombine kullanımda görülür (33,79,80).
Kontrendikasyon: Safra taşı (özellikle diabetes mellituslu hastalar) ve aktif karaciğer hastalığı varlığında fibrat kullanılmamalıdır.
Klinik kullanımda fibrat çalışmaları: "Helsinki Heart Study"de gemfibrozil ile beş yıllık takipte kardiyovasküler olay ve mortalitede %34 azalma sağlanmış, en belirgin fayda metabolik sendromu olan hastalarda görülmüştür (81).
"Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT)" fibratların kullanıldığı bir ikincil korunma çalışmasıdır. Düşük HDL-K düzeyine sahip KKH'de gemfibrozil ile beş yıllık takipte ölümcül olmayan miyokard infarktüsü ve koroner nedenli ölümlerde gerileme, geçici iskemik atak (TIA) ve inmede istatistiksel olarak anlamlı azalma (%59 ve %29), koroner revaskülarizasyon ve periferik vasküler girişim ihtiyacında ise istatistiksel anlama ulaşmayan oranda azalma sağlanmıştır. Bu çalışmanın sonunda KKH olan hastalarda HDL-K düzeyini yükseltmek ve TG düzeyini düşürmek ile klinik son noktalardan korunmanın mümkün olabileceği gösterilmiştir (8).
"Bezafibrat Infarction Prevention Study (BIP)" çalışmasında, HDL-K'sı düşük olan hastalarda bezafibrat ile ölümcül olmayan miyokard infarktüsü, ölümcül miyokard infarktüsü ve ani ölümde plaseboya oranla %9 oranında risk azalması sağlanmıştır (82).
"Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS)" çalışmasında, 40-65 yaş arasında olan diyabetik hastalarda dislipidemi tedavisinde 200 mg/gün mikronize fenofibrat kullanılması ile ateroskleroz progresyonunda anjiyografik olarak anlamlı azalma sağlanmıştır (83).
Selektif Kolesterol Absorpsiyon İnhibitörleri
Ezetimib bağırsak lümeninden kolesterol emilimini selektif olarak inhibe eden yeni bir ajandır. Sterol ve yağda çözünen vitaminlerin emilimini etkilemez.
Ezetimib LDL-K'da %20, TG'de %8 azalma, HDL-K'da ise %5 artış sağlar. Statinlerle kombinasyonda LDL-K'da %50, TG'de %11-24 azalma, HDL-K'da %9 artış gözlenir (84). Yüksek doz statin tedavisini tolere edemeyen veya maksimal dozda statin tedavisine rağmen LDL-K'da yeterli düşme sağlanamayan hastalarda kombine tedavide tercih edilir. Statinlerle kombinasyonu iyi tolere edilir ve güvenilirdir (85-87).
"Ezetimibe Add-on to Statin for Effectiveness Trial (EASE)" çalışmasında, stabil dozda statin tedavisine rağmen NCEP ATP III LDL-K hedefine ulaşılamamış hastalarda tedaviye 10 g ezetimib eklenmesi ile yan etki sıklığında plasebo grubundan farklı artış olmadan LDL-K düzeylerinde %23'lük ek azalma sağlandı. Statin dozunun iki katına çıkarıldığı grupta bu artış %6-8 ile sınırlı kaldı (88).
Farklı grup lipid düşürücü ilaçların tek başına kullanımı veya statin tedavisine eklenmesi ile lipid düzeylerine olan etkileri toplu halde Tablo 6'da verilmiştir.
FARMAKOLOJİK OLMAYAN YAKLAŞIM
Diyet ve farmakolojik tedaviye rağmen lipid değerlerinde yeterli düşüş sağlanamayan veya yan etkileri nedeniyle farmakolojik tedavi uygulanamayan bazı hastalarda farmakolojik olmayan tedavi yaklaşımları da gündeme gelebilmektedir. Bu yaklaşımların başlıcaları plazmaferez/LDL-K aferezi, cerrahi yöntemler (ilial by-pass, karaciğer transplantasyonu) ve gen tedavisidir.
Plazmaferez/LDL-K Aferezi
Ağır heterozigot ve homozigot familyal hiperkolesterolemi (FH)'li hastalarda plazmaferez/LDL-K aferezi yöntemlerinin uygulanmaya başlanması 1975 yılına dayanır. Standart plazmaferez yönteminde LDL-K ve diğer tüm plazma proteinleri (immünglobinler, HDL-K) plazmadan alındığı için albumin replasmanı gerekirken, LDL-K aferezinde farklı sistemlerle sadece LDL-K vücuttan temizlenir, replasman ihtiyacı olmaz. Bu nedenle dislipidemi tedavisinde plazmaferez bugün yerini LDL-K aferezine bırakmıştır.
LDL-K aferezi 1996 yılında "Food and Drug Administration (FDA)" tarafından onaylanmış olup, endikasyonları;
1. AHA ikinci basamak diyet ve tolere edilebilen maksimal ilaç tedavisine rağmen homozigot FH'li hastalarda LDL-K ≥ 500 mg/dL olması,
2. İlaca yanıtsız heterozigot FH'de LDL-K ≥ 300 mg/dL,
3. İlaca yanıtsız ve dokümante edilmiş KKH olan heterozigot FH'de LDL-K ≥ 200 mg/dL olması ile kısıtlanmıştır (89).
Ayrıca, heterozigot FH'de tolere edilen maksimal ilaç tedavisine rağmen LDL-K'da ≥ %40 düşme sağlanmazsa ve ilaç tedavisine rağmen Lp(a) > 60 mg/dL olan hastalarda da bu yöntem denenebilir.
LDL-K aferezinde en sık kullanılan yöntemler immünoadsorpsiyon, dekstran sülfat-selüloz adsorpsiyon (DSA), heparin ekstrakorporal LDL presipitasyon sistemi (HELP), lipoproteinin hemoperfüzyon ile doğrudan adsorpsiyonu (DALI)'dur (90).
Tedavi seanslarının sıklığı genelde bir veya iki haftada bir olup, hastanın kliniğine ve LDL-K değerlerine göre karar verilmelidir. Aferez yöntemleri ile birlikte statin kullanımı ara dönemlerde LDL-K'nın yeniden yükselme hızını ve miktarını azaltabilir.
Cerrahi Yöntemler
İleal by-pass cerrahisi: Heterozigot FH tedavisinde statinin uygulamaya girmediği dönemlerde resini tolere edemeyen hastalara yapılmaktaydı. İleumun terminal üçte bir kısmı (kolesterol ve safra asidi emiliminden sorumlu olan son 2 m'lik kısmı) by-pass edilir. Safra asitlerinin ekstrahepatik dolaşımı engellenir, karaciğerde LDL-K reseptörlerinde upregülasyon gözlenir, bu şekilde kan LDL-K'dan temizlenir. Bu yöntemin uygulandığı "Program on the Surgical Control of Hyperlipidemias (PORCH)" çalışmasında, ortalama 18 yıllık takipte mortalitede %6 azalma sağlanmıştır (91).
Yan etkileri ve komplikasyonlarının başlıcaları diyare ve yağda eriyen vitaminlerin (vitamin B12 vb.) eksikliğine bağlı gelişen sorunlardır.
Dokümante edilmiş KKH olan, farmakolojik yöntemleri tolere edemeyen ve LDL-K aferezini tercih etmeyen heterozigot FH'li hastalarda uygulanabilir.
Karaciğer transplantasyonu: Bu yöntemde LDL-K reseptöründen yoksun homozigot FH'li hastalarda LDL-K reseptörü içeren karaciğer dokusu nakli ile kolesterol düzeylerinin normale getirilmesi amaçlanır.
Yöntemin cerrahi mortalite ve morbidite riskinin yanı sıra, rejeksiyon, kullanılan immünsüpresif ajanlara bağlı gelişen yan etkiler ve ek hastalıklar gibi riskleri mevcuttur.
Gen Tedavisi
Dislipideminin genetik yöntemlerde tedavisinde eksik veya defektif olan genin yerine konması amaçlanır. Gen tedavisinin ana hedefleri lipoprotein reseptörü, apolipoprotein ve lipoprotein metabolizmasındaki enzimlerdir. Tedaviyi sınırlayan en önemli nokta tedavi edici geni hedef dokuya ulaştıracak güvenli vektörlerin geliştirilmesidir. Daha iyi sonuçlar alınabilmesi için yürütülen çalışmalar devam etmektedir.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ
Doç. Dr. Aylin YILDIRIR
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kardiyoloji AnabilimDalı
Bahçelievler-ANKARA