Hiperlipidemi Tedavisi
Uzm. Dr. Bünyamin YAVUZ*, Prof. Dr. Kudret AYTEMİR**
* Keçiören Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kardiyoloji Bölümü,
** Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, ANKARA
Treatment of Hyperlipidemia
Anahtar Kelimeler: Tedavi, hiperlipidemi
Key Words: Treatment, hyperlipidemia
Kardiyovasküler hastalıklar (KVH) endüstrileşmiş ülkelerde morbidite ve mortalitenin başta gelen nedenidir. Dünya çapındaki tüm ölümlerin %30'unun kardiyovasküler nedenlere bağlı olduğu tahmin edilmektedir ve gelişen dünyadaki yaşam şekli değişikliklerine bağlı olarak KVH insidansı arttığından bu rakamın daha da yükseleceği düşünülmektedir.
Dislipidemi, koroner arter hastalığı (KAH)'nı öngören düzeltilebilen önemli bir faktördür. Total kolesterol (TK) veya düşük yoğunluklu lipoprotein- kolesterol (LDL-K) seviyesiyle KAH atak riski arasında güçlü, bağımsız, sürekli ve yüksek bir ilişki vardır. Bu ilişki kadınlar ve erkeklerle tüm yaş gruplarında açıkça gösterilmiştir. Amerika Birleşik Devletleri (ABD)'ndeki erişkinlerin yarısından fazlasında TK seviyeleri 200 mg/dL'den fazla ve bunların %40'ında değerler 240 mg/dL'den fazladır. Genel olarak LDL-K'de %1'lik artış KAH riskini %2-3 oranında artırmaktadır (1).
Değişik risk seviyelerindeki kişilerin aşırı lipid düşürücü ilaçlarla tedavisi KAH morbidite ve mortalite oranlarını düşürür ve toplam yaşam beklentisini artırır. Hiperlipidemi ile KAH arasındaki ilişki çok önceden saptanmasına rağmen tüm nedenlere bağlı mortalite azalmasının gösterilmesi 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG CoA) redüktaz inhibitörleri veya statinlerin keşfini beklemiştir.
KLİNİK LİPİD ÇALIŞMALARI
Birincil Koruma Çalışmaları
a. Batı İskoçya Koroner Koruma Çalışması (WOSCOPS) (2): Kolesterol değerlerindeki belirgin yükseklik ile nispeten yüksek riskli olan erkeklerin tedavisiyle kalp krizi ve kalp hastalığına bağlı ölüm riskinde belirgin azalma olduğunu göstermiştir. Çalışmada 45 ve 64 yaşları arasındaki sağlıklı erkeklerle TK seviyeleri 252 mg/dL ve LDL-K seviyeleri 174-232 mg/dL olanlara ortalama beş yıl boyunca pravastatin (40 mg/gün) veya plasebo verilmiş ve ölümcül olmayan miyokard infarktüsü (MI) veya KAH ölümlerinin insidansında %31 nisbi azalma olduğu gösterilmiştir.
b. Hava kuvvetleri/Teksas Koroner Ateroskleroz Önleme Çalışması (AFCAPS/TexCAPS) (3): Bu çalışmada düşük kolesterol değerlerini içeren, WOSCOPS'tan daha tipik, risk profili olan hastaların yararlandığını göstermiştir. AFCAPS/TexCAPS yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyeleri düşük olan (ortalama, 36 mg/dL) ve TK seviyeleri yüksek olan (ortalama, 221 mg/dL) sağlıklı kişilerdeki risk artışını hedef almıştır. Kolesterol düşürücü ilaç olan lovastatinle yapılan tedavi orta-hafif yüksek kolesterolü ve düşük HDL seviyeleri olan sağlıklı erişkinlerde ilk majör koroner atak riskini %36 oranında azaltmıştır. Sadece hafif yüksek kolesterol ve düşük HDL seviyeleri olan hastaların dahil edilmesiyle AFCAPS/TexCAPS ABD'de kolesterol düşürücü ilaç tedavisi adayı olan 8 milyondan fazla kişiyle genişlemiştir.
c. Kalp Koruma Çalışması (HPS) (4): 20.536 kişiyi günlük simvastatin (40 mg) veya plaseboyu antioksidan ve plasebo ile randomize etmiştir (antioksidan kolda herhangi bir yarar veya zarar görülmemiştir). Çalışma yüksek riskli olan ama önceki klinik pratiğe göre statin tedavisi gerektirmeyen hastaları kapsamıştır. Yüksek risk; 65 yaş altındaki erkeklerde KAH olması veya KAH öyküsü olması, serebrovasküler hastalık, periferal vasküler hastalık, diabetes mellitus (DM) veya tedavi edilmiş hipertansiyon olmasıyla tanımlanmıştır. Simvastatin tedavisi ölüm riskinde %17'lik nisbi azalma sağlamıştır, birincil olarak vasküler ölümlerde %17'lik nisbi risk azalması olmuştur (vasküler olmayan ölüm insidansı arasında fark saptanmamıştır). Statin tedavisinin faydalı etkileri tüm vasküler son noktalarda görülmüştür; ölümcül olmayan MI'da %38 nisbi risk azalması, ilk inme insidansında %25 nisbi risk azalması, koroner revaskülarizasyonda %30 azalma ve koroner olmayan revaskülarizasyonda %16 oranlarında azalma görülmüştür. Vasküler olaylardaki insidans farklılığı ilk yılda ortaya çıkmış (ancak istatistiksel olarak anlamlı değil) ve önemli azalma daha sonraki yıllarda görülmüştür. Atak azalması tüm alt gruplarda benzer olmuş ve büyük oranda tedavi öncesi lipoprotein değerlerine bağlı kalmıştır. LDL seviyesi 100 mg/dL'den düşük olsa da tedavi verilmesi vasküler ataklarda faydalı bir azalma sağlamıştır. Bu fayda anjiyotensin çevirici enzim (ACE) inhibitörü, beta-bloker ve aspirin gibi kardiyak açıdan koruyucu diğer tedavileri alanlarda da saptanmıştır. Tam olarak birincil koruma çalışması olmamakla birlikte "HPS Ulusal Kolesterol Eğitim Programı [National Cholesterol Education Program (NCEP)]"nın kılavuzlarında belirtilen risklerin tedavisini destekleyen kanıtlar sunmuştur. Ancak, HSP'nin sonuçları statinlerin daha önceden endike olmadığı LDL seviyesi eşiğini (NCEP III'ün önerdiği) çürütmüştür. Bu çalışma ayrıca diğer koruyucu tedavileri alanlarda ve tüm yaş gruplarında statinlerin faydalı olduğunu desteklemektedir.
d. Vasküler Hastalık Riski Olan Yaşlı Bireylerde Pravastatin (PROSPER) (5): Yetmiş-seksen iki yaşları arasındaki 5804 hastayı plasebo veya pravastatine randomize etmiştir. Bu hastaların bilinen koroner, serebral veya periferal vasküler hastalığı veya sigara içme öyküsü vardır. Çalışmada üç yıllık dönem sonunda koroner ölüm, ölümcül olmayan MI ve inme oranında %15 azalma olduğu gösterilmiştir. Çoğunun birden fazla ilaç kullandığı bu yaşlı kohortunda pravastatin iyi tolere edilmiştir. Bu çalışmada yaşlılarda birincil ve ikincil korumanın etkinliği gösterilmiştir.
e. Kalp Atağını Önlemek İçin Antihipertansif ve Lipid-Düşürücü Tedavi Çalışması (ALLHAT-LLT) (6): Bir diğer koroner risk faktörü ve LDL-K'si 120-189 mg/dL olan 10.355 hipertansif hastayı pravastatin veya normal takibe randomize etmiştir. Çalışmada 4.8 yıllık takip döneminde iki kol arasında mortalite farkı saptanmamıştır. Sonuçlarda görülebilir bir farkın olmaması nispeten orta dereceli LDL düşüşüne bağlı olabilir (pravastatin ile %17'ye karşı normal takiple %8).
İkincil Koruma Çalışmaları
a. İskandinav Simvastatin Yaşam Çalışması (4S) (7): Toplam mortalitede açık bir düşüşün olduğunu gösteren ilk ikincil koruma çalışmasıdır. Simvastatin KAH'ı olan hastalarda toplam mortalite oranını %30 azaltmıştır, bu büyük oranda KAH'a bağlı ölümlerde %42 azalma sağlamasıyla ilgilidir. 4S KAH'ı ve TK seviyeleri 212-309 mg/dL olan 4.444 erkek ve kadını tedavi etmiştir. Bazalde ortalama LDL 188 mg/dL, 130-266 mg/dL aralığındadır.
b. Kolesterol ve Tekrarlayan Ataklar Çalışması (CARE) (8): Randomize, kontrollü bir çalışmadır, randomizasyondan 3-20 ay önce akut MI geçiren ve orta derecede yüksek TK seviyeleri (ortalama, 209 mg/dL) olan 4.000 kişide pravastatin tedavisinin etkinliğini saptamak üzere düzenlenmiştir. Tekrarlayan koroner atakları önlemede pravastatin tedavisinin faydaları yaş, cinsiyet, enjeksiyon fraksiyonu, hipertansiyon, DM ve sigara içiciliğine göre yapılan alt grup analizlerinde benzerdir. Bu ikincil koruma çalışmasının sonuçları TK seviyeleri sadece orta derecede yüksek olan geniş bir toplum parçasındaki risk azalmasının toplum sağlığı üzerine pozitif etkileri olabileceğini göstermiştir.
c. İskemik Hastalıklarda Pravastatin ile Uzun Süreli İzlem Çalışması (LIPID) (9): Stabil olmayan anjina öyküsü olan hastalarda HMG CoA redüktaz inhibitörünün kullanıldığı ilk çalışmadır. LIPID çalışması daha önceki çalışmalarda temsil edilmeyen koroner olmayan mortalite (yani inme), kadınlar ve diyabet hastaları gibi diğer gruplarla ilgili yeni bilgiler sağlamıştır. LIPID stabil olmayan anjina da dahil olmak üzere tüm hastalarda KAH sonuçlarında iyileşme olduğunu göstermiştir.
Koroner Revaskülarizasyon Yapılan Hastalarla İlgili Çalışmalar
a. Koroner Arter By-pass Graft Sonrası Çalışmasında (10): By-pass operasyonu yapılan ve LDL-K seviyesi 130-175 mg/dL olan 1.351 hastaya LDL-K'yi düşürmek için agresif veya orta dereceli tedavi (lovastatin ve gerekirse kolestiramin ile) ve warfarin veya plasebo verilmiştir. Anjiyografi bazalden ortalama 4.3 yıl sonra tekrar edilmiş ve agresif lipid düşürücü tedaviye randomize edilen hastalarda ven graft aterosklerozunun ilerlemesinde azalma saptanmıştır. Agresif LDL-azaltılan grupta koroner revaskülarizasyon oranında %29 azalma sağlanmıştır.
b. Lescol Takip Koruma Çalışması (LIPS) (11): Bazal kolesterol seviyeleri 135 ve 270 mg/dL ile açlık trigliserid (TG) seviyeleri 400 mg/dL'den düşük olan ve ilk perkütan koroner incelemesi yapılan 1.677 hasta günlük fluvastatin (80 mg/gün) veya plaseboya randomize edilmiştir. Fluvastatin kohort kombine kardiyak ölüm, ölümcül olmayan MI veya koroner revaskülarizasyon riskinde %22'lik nisbi azalma sağlamıştır.
HİPERLİPİDEMİ TEDAVİSİNE YAKLAŞIM ve TEDAVİ HEDEFLERİ
Hekimlere yol gösterme amacıyla çeşitli uzmanlık dernekleri ve kuruluşlarca tedavi kılavuzları yayınlanmıştır. Uluslararası kılavuzlar içinde ABD'de yayınlanan NCEP kılavuzu ve Avrupa Kardiyoloji Derneği'nin kılavuzu bunlar arasında en başta gelenleridir (12).
Erişkin tedavi paneli III (ATP III) 20 yaşın üzerindeki tüm erişkinlerde açlık lipid profili (TK, LDL-K, HDL-K ve TG) tayinini ve istenen değerlerde olsa bile beş yıllık tekrarını önerir (12). Ardından diğer KAH risk faktörlerinin araştırılması gerekir. LDL-K dışında tedavi hedefinin belirlenmesinde kullanılacak risk faktörleri şunlardır:
1. Sigara içmek,
2. Hipertansiyon (kan basıncının 140/90 üzerinde oluşu veya antihipertansif ilaç kullanmak),
3. HDL-K'nin 40 mg/dL altında olması,
4. Ailede erken yaşta KAH öyküsü bulunması [birinci derece erkek akrabalarda 55, kadın akrabalarda 65 yaşından önce koroner kalp hastalığı (KKH) olması],
5. Erkekler için 45, kadınlar için 55 yaşın üzerinde olmak.
Hiperlipidemi tedavisi iki yaklaşımı gerektirir; tedavi edici yaşam stili değişiklikleri (TLC) ve ilaçlar. Hedef LDL seviyelerine ulaşmak için çoğu hasta her iki yaklaşıma da gerek duyar.
Hiperlipidemi Tedavisinde Risk Grupları
a. Yüksek risk grubu
• KKH veya diğer bir aterosklerotik damar hastalığının bulunması (periferik damar hastalığı, abdominal aort anevrizması, karotis arter hastalığı).
• DM varlığı (diyabette 10 yılda KKH gelişme riski yüksektir, bu nedenlerle diyabetik hastalar en yüksek riskli gruba alınmıştır).
• İki veya daha fazla majör risk faktörleri bulunanlardan Framingham risk değerlendirmesi sonucunda 10 yıllık KKH riski %20'nin üzerinde bulunanlar. Framingham risk değerlendirmesi kişinin cinsiyeti, yaş grubu, yaş grubuna göre TK düzeyi, sigara içip içmemesi, HDL-K düzeyi, sistolik kan basıncı değerlerine göre verilen puanların toplanarak 10 yıllık KKH riskinin hesaplanmasıyla yapılır (12).
Bu hastalar ataklar açısından yüksek risklidir ve bu nedenle agresif tedaviden en çok faydalanan gruptur. NCEP III, LDL-K 130 mg/dL veya üstünde ise statinle tedavi ve TLC önermektedir. LDL-K seviyeleri 100 ve 130 mg/dL arasında olan hastalar için üç seçenek önerilir: TLC ve/veya statin tedavisi, hedef LDL-K konsantrasyonuna ulaşmak için kilo kaybettirici ve fiziksel aktiviteyi artırıcı TLC veya eğer hastanın HDL'si düşük veya TG'leri yüksekse diğer lipid düzenleyici ilaçların (fibrat veya niasin) kullanılması. LDL-K seviyeleri 100 mg/dL'den düşük olan hastalara ilaç verilmeden TLC önerilir. Bu kılavuzlar yayınlandıktan sonra HPS çalışması tamamlandı ve simvastatin kullanımının (40 mg/gün) tüm hastalarda bazal LDL'den bağımsız olarak yaşama avantajını artırdığı gösterildi. Bu çalışmadan şu sonuç çıkarılabilir; KVH eşdeğeri riski olan tüm hastalar LDL-K seviyesinden bağımsız olarak statin ve TLC ile tedavi edilmelidir.
b. Orta risk grubu
• KKH veya diğer aterosklerotik hastalığı bulunmayan, iki veya daha fazla majör risk faktörü bulunan ve Framingham risk değerlendirmesine göre 10 yıllık riski %20'nin altında bulunanlar. Bu grup için hedef LDL-K'nin 130 mg/dL'den düşük olmasıdır ve bu hastalara başlangıçta TLC önerilmelidir. LDL-K 160 mg/dL'den yüksekse TLC'ye ek olarak ilaç tedavisi başlanması tavsiye edilebilir.
c. Düşük risk grubu
• İkiden az majör risk faktörü bulunanlar. Bu grupta 10 yıllık KKH riski %10'un altındadır. Bu hastalar 160 mg/dL'den az hedef LDL-K seviyesine ulaşmak için TLC ile tedavi edilmelidir. LDL-K üç aylık TLC'den sonra 160 mg/dL'den yüksek kalmaya devam ederse ilaç tedavisi önerilebilir. LDL-K seviyeleri 190 mg/dL'den yüksek olanlara farmakoterapi önerilir. İlaç kullanımı lehine olan faktörler arasında 10 yıllık riskin %10'a yakın olması veya erken KAH için güçlü aile öyküsü, çok düşük HDL seviyesi, kontrolsüz hipertansiyon veya ağır sigara içiciliği olması yer alır (Tablo 1).
Tedavi Edici Yaşam Stili Değişiklikleri
TLC fiziksel aktivitede artış, ideal kilonun sağlanması, doymuş yağ (toplam kalorinin < %7) ve kolesterol (< 200 mg/gün) alımının azaltıldığı bir diyeti kapsar. Geçiş-yağ asitlerinin alımı en azda tutulmalıdır. Çoğu hasta için toplam yağ alımında doymuş yağ alımını azaltmaları gerekir; metabolik sendromu olan hastalarda lipid ve lipid olmayan risk faktörlerini azaltmak için en uygunu %30-35 oranında yağ alımıdır. Yüksek karbonhidratlı diyetler bu hastalardaki lipid bozuklukları kötüleştirir. Diyetteki karbonhidratlar öncelikle tahıl, meyve ve sebze gibi karma karbonhidratlardan zengin yiyeceklerden oluşmalıdır. Her gün 5-10 g visköz lif alımı LDL seviyelerini yaklaşık %5 oranında düşürür ve bitki stanol ve sterollerinin (2-3 g/gün) kullanımı ek %6-15 düşüş sağlar. TLC çok motive olanlarda LDL-K'yi %30 düşürmeyi başarır ve tüm önleyici aktivitelerin temelini oluşturmalıdır. TLC diyetinin başlanmasından altı hafta sonra LDL-K ölçülmeli ve hedefe ulaşılmamışsa TLC yoğunlaştırılmalı ve bitki sterolleri veya stanollerinin kullanılması düşünülmelidir. Bu basamakta eğitim için diyetisyene başvurulması veya diyet konsültasyonu faydasızdır. TLC'den üç ay sonra yeterli kontrol sağlanamazsa ilaç tedavisi başlanmalıdır (12).
Farmakoterapi
1. HMG CoA redüktaz inhibitörleri: NCEP Erişkin Tedavi Paneli'nin üçüncü bildirisinde HMG CoA redüktaz inhibitörleri hiperkolesterolemi tedavisinde ilk basamak alternatifler arasında yer almaktadır. Bu kategorideki ilaçlar lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatindir.
A. Etkinlik: Diyet önerileri yetersiz kaldığında karma hiperlipidemisi olan (yani kolesterol ve TG seviyeleri yüksek) hastalarda TK ve LDL-K'yi HMG CoA redüktaz inhibitörleri etkin bir biçimde düşürür. HMG CoA redüktaz inhibitörleri primer hiperkolesterolemisi olan çoğu hastada LDL-K'yi düşürmede oldukça etkindir. HMG CoA redüktaz inhibitörleri TK'yi %15-60, LDL-K'yi %20-60 oranlarında düşürür ve HDL-K seviyelerini %5-15 yükseltir. LDL düşüşüyle apoB'de denk bir azalma olduğu gösterilmiştir. TG seviyeleri %10-25 oranında düşer. HMG CoA redüktaz inhibitörleri apoAI, apoAII ve lipoprotein (a) [Lp(a)] üzerinde çok az etkilidir.
B. Yan etkiler: Statinler çok düşük yan etki insidansları ile oldukça güvenilir ilaçlardır. Ancak gebelikte kontrendikedir.
B. 1. Minör yan etkiler: En sık olan yan etki hafif gastrointestinal rahatsızlıktır (örneğin; bulantı, karın ağrısı, ishal, kabızlık, gaz). Baş ağrısı, yorgunluk, döküntü ve miyalji diğer minör yan etkilerdir, ama bu şikayetlerin hiçbiri tedavinin kesilmesini gerektirmez.
B. 2. Karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk: Tüm HMG CoA redüktaz inhibitörleri ile karaciğer enzimlerinde hafif, geçici yükselmeler olduğu bildirilmiştir. Transaminazlarda belirgin yükselme nadirdir; HPS çalışmasında hastaların sadece %0.5'i alanin aminotransferaz seviyesindeki yükselme nedeniyle tedaviyi kesmiştir. Genel olarak statin dozunun her bir kat artışında transaminaz seviyelerinin yükselme riski %0.6 oranında artmaktadır. Üç kattan fazla artışlarda tedavi kesilmelidir. Enzim seviyeleri tipik olarak iki hafta içinde normale döner. Aynı ilacın düşük dozları tekrar başlanabilir veya farklı bir HMG CoA redüktaz inhibitörü denenebilir. HMG CoA redüktaz inhibitörü alanlar için hepatik aminotransferaz seviyelerinin takibi önerilmektedir. Tedavi başlandıktan altı hafta ve üç ay sonra ve bundan sonraki her altı ayda bir seviyelere bakılmalıdır. Pravastatin ve simvastatinin güvenilirlik profilleri mükemmel olduğundan ABD Gıda ve İlaç Kurumu [Food and Drug Administration (FDA)] pravastatin için üç aydan sonra ve simvastatin için aynı dozla devam edilen altı aydan sonra hepatik enzim takibine devam edilmemesi önerilmektedir.
B. 3. Miyopati: HMG CoA redüktaz inhibitörlerinin nadir ama ciddi bir yan etkisidir, kas belirtileri ve serum kreatinin kinaz (CK) seviyesinde normalin üst sınırından 10 kat fazla artışla kendini gösterir. Belirtiler olmadıkça CK ölçümü gerekli değildir. Kas belirtileri toplumun genelinde sıktır ve HPS çalışmasında hastaların üçte birinde en az bir kez bildirilmiştir. İki kol arasında miyalji ve CK artışı insidansı arasında fark saptanmamıştır; her iki kolda da kas belirtileri nedeniyle hastaların %0.5'inde tedavi kesilmiştir. Miyopati riski beden kitle indeksi düşük olan yaşlılar ile kronik böbrek yetmezliği gibi çoklu sistem hastalığı olan, perioperatif dönemdeki hastalar ve çoklu ilaç tedavisi alan hastalarda artabilir.
B. 4. İlaç etkileşimleri: Statinler eritromisin, gemfibrozil, azol antifungaller, simetidin, metotreksat veya siklosporin gibi bazı farmasötik ajanlarla birlikte kullanıldığında CK artışı ve miyozit riski artar. Bu ilaçlarla kombinasyon yapılmamalıdır veya CK seviyeleri ile karaciğer fonksiyonlarının belli aralıklarla yakın takibiyle kullanılmalıdır. Pravastatin ve simvastatin diğer ilaçlarla güvenle kombine edilebilir, çünkü bu iki ilaç sitokrom p450 3A4 mikrozomal yolunu kullanmaz. Sık kullanılan kardiyovasküler ilaçlardan verapamil ve amiodaron bu yolu inhibe eder ve bu nedenle simvastatin, atorvastatin veya lovastatin ile birlikte kullanımı miyozit riskini artırabilir.
2. Safra asiti sekestranları: Güçlüdür ve sistemik yan etkileri yoktur. Ancak gastrointestinal yan etkileri sıktır ve uyumu azdır. Ortalama LDL azalması yaklaşık %15-30, HDL artışı %3-5'tir ve TG seviyelerinde ya değişiklik yapmaz ya da yükselme olabilir. Bu ajanlar özellikle LDL-K'si hafif yüksek olan hastalar, genç hastalar, gebe kadınlar ve LDL-K'si çok yüksek olup statin kullanan hastalarda ek ilaç olarak yararlı olabilir. Gebe bir hastada demir ve folatın ek desteği gerekebilir. Çünkü resinlerin uzun süreli kullanımı absorpsiyonlarını etkileyebilir.
3. Nikotinik asit veya niasin: Niasin tüm lipid değerlerini olumlu etkiler (yani LDL azalması %5-25, TG azalması %20-25, HDL artışı %15-30). Lp(a)'yı anlamlı olarak düşüren tek ajandır (%30'a kadar). Ne yazık ki yan etkilerin sık olması nedeniyle uyum düşüktür. Ateş basması ve kaşıntı, gastrointestinal rahatsızlık, glikoz intoleransı ve hiperürisemi (niasin kullanımına bağlı) sıklıkla görülür. Hepatotoksisite nadirdir ama yavaş salınımlı preparatlarla daha sıktır. Lipid seviyelerinde genellikle dramatik bir düşüşle kendini gösterir. Bu ajanın uzun süre kullanımıyla ilgili bilgiler sınırlıdır. Niasin özellikle LDL-K seviyeleri belirgin yüksek olmayan hastalarda faydalıdır ve düşük dozları diyabetik dislipidemi tedavisinde kullanılabilir. Diyabetiklere yüksek dozlar verilmemeli ve gut, peptik ülser veya aktif hepatit hastalığı olanlarda kullanılmamalıdır.
4. Fibratlar: Fibratlar etkilerini lipoprotein metabo-lizmasını kontrol eden genlerin yazılımında değişiklikler yaparak gösterir. Bu etkide "peroxisome proliferator activated reseptor (PPAR)" olarak isimlendirilen nükleer hormon reseptörleri aracılık eder. PPAR'ler çevreden aldıkları sinyalleri genoma taşıyan kopyalama faktörleridir (13). Bilinen üç farklı PPAR mevcuttur. Bunlar; PPAR-a, PPAR-b ve PPAR-g'dır. Her biri ayrı bir gen tarafından kodlanır ve farklı dokularda bulunurlar. Fibratların lipid ve lipoprotein metabolizmasına etkileri PPAR-a aktivasyonuyladır. PPAR-a karaciğer, böbrek, kalp, iskelet kası ve arter duvarı hücrelerinde bulunur. Fibrat etkisiyle aktive olan PPAR-a diğer bir nükleer reseptör (retinoid X reseptör) ile heterojen dimerler oluşturur ve spesifik "peroksisome proliferator response element (PPRE)"e bağlandıktan sonra hedef genin transkripsiyonunu değiştirir (14). Fibratlarla, TG düşmesi %20-50, HDL yükselmesi %10-35 oranlarındadır. LDL düşüşü kullanılan ajana göre değişir ve hipertrigliseridemik olmayan hastalarda %5-20 aralığındadır. Dünya Sağlık Örgütü'nün klofibrat çalışmasında klofibrat kolunda mortalite oranı yüksek olmasına rağmen, daha sonra gemfibrozil veya dezafibrat ile yapılan çalışmalarda böyle bir bulgu saptanmamıştır. Bu ajanların KAH atak riskini azalttığı ve HDL'si düşük olan hastalarda etkili olduğu gösterilmiştir. Karma hiperlipidemi tedavisinde genellikle diğer lipid düşürücü ilaçlarla kombine edilerek kullanılır. Bu ajanlar statin tedavisi ile sıkça kombine edilmesine rağmen, bu yaklaşımla klinik atakların azaldığını gösteren bir çalışma yoktur. Bu kombinasyon miyopati riskini artırır. TG seviyeleri çok yüksek olan hastalar için fibrat tedavisi pankreatit riskini azaltır.
5. Ezetimib: Eritrositler aracılığıyla kolesterol absorpsiyonunu inhibe eden yeni bir ajandır. Kolesterol absorpsiyonunu %23-50 ve bir statinle kombine edildiğinde LDL'yi %14-20 oranlarında düşürür. Geniş, uzun süreli çalışmalar olmamasına rağmen bu kombinasyon iyi tolere edilen ve etkili bir rejim gibi görünmektedir.
Özgül Lipid Bozukluklarının Tedavisi
a. LDL seviyelerinin çok yüksek olması: Genellikle lipoprotein metabolizmasındaki kalıtsal bozukluklardan kaynaklanır ve erken ateroskleroz ile bunun sonucunda olan morbidite ve mortalite açısından yüksek risk taşır. Hipotiroidide LDL seviyeleri belirgin yüksek olabilir ve LDL yüksekliği olan her hastada ekarte edilmelidir. Bu hastaların çoğu yüksek doz statin tedavisiyle diyet kısıtlamasına cevap verir. Hedef seviyeye ulaşmak için genellikle safra asiti sekestreleri ile üçüncü bir ajanın (yani niasin) eklenmesi gerekir. Ezetimib bu grupta etkili olabilen bir diğer ajandır. Tedaviye erken başlanmalı ve aile üyeleri hiperlipidemi açısından taranmalıdır. Homozigot ailevi hiperlipidemi hastalarında LDL reseptörleri eksiktir ve kolesterol absorpsiyonunu azaltan önlemler (örneğin; diyet, ileal by-pass, safra asiti sekestreleri, ezetimib) veya LDL reseptör regülasyonunu artırarak etki edenler (örneğin; statin) büyük oranda etkisizdir. Bu hastalar LDL aferezi ile tedavi edilir ve sadece üçüncü basamak merkezlerinde takip edilmelidir.
b. TG seviyesi yüksekliği: Birçok neden bağlı olabilir ve bir hastada birden fazla neden etkin olabilir. TG seviyelerindeki hafif yükselmeler (150-229 mg/dL) genellikle şişmanlık, sedanter yaşam tarzı, aşırı alkol tüketimi ve yüksek karbonhidratlı diyete bağlıdır. Diğer hastalarda diyabet, böbrek yetmezliği, Cushing hastalığı, nefrotik sendrom veya ilaçlar (örneğin; proteaz inhibitörleri, kortikosteroidler, retinoidler, oral östrojenler) gibi ikincil nedenler etkilidir ve genetik nedenler diğerlerinden daha geri planda olabilir. Bu hasta grubunda tedavi ikincil nedenlerin saptanması ve tedavisi, tedavi değişikliği ve yaşam tarzı değişikliğinden oluşur. Bu hastalar toplam kalori kısıtlaması ve yüksek karbonhidratlı diyetten daha dengeli bir diyete geçişten fayda görürler. TG seviyelerin (≥ 500 mg/dL) çok yüksek olması genellikle lipid metabolizmasındaki genetik defektlere bağlıdır; bazı hastalarda bu faktörlerin kombinasyonu etkilidir. Bu hastalar akut pankreatit için yüksek risk altındadır (özellikle TG seviyeleri > 1000 mg/dL) ve tedavi bu durumun önlenmesine yöneliktir. Bunun için diyetin düzenlenmesi [çok düşük yağlı diyet (kalorinin < %15'i yağdan) ve TG seviyeleri > 1000 mg/dL olan hastalarda orta-zincirli yağ asitlerinin kullanılması], fiziksel aktivitenin artırılması, uygun kiloya ulaşılması ve fibrat veya niasin tedavisi başlanması gerekir. Bu grupta özellikle fibratlar etkilidir. Statinler TG düşürülmesi için özellikle etkili değildir ve diğer iki ajandan sonra denenmelidir. TG seviyelerinde orta dereceli yükselme olan (200-499 mg/dL) hastalarda altta yatan patogenetik mekanizma çok değişik olabileceğinden daha heterojen bir gruptur. Bu tip genellikle yaşam tarzının kötü olması, ikincil nedenler ve genetik faktörlerle ilişkilidir. Bu hastalar genellikle küçük LDL'de artış, HDL düşüklüğü veya çok düşük yoğunluklu lipoprotein yüksekliği gibi diğer aterojenik risk faktörlerine de sahiptir. LDL seviyelerin hedefe yaklaştırmak için bunlara agresif tedavi verilmelidir; HDL olmayan kolesterolü düşürmedeki etkinlikleri nedeniyle statinler tercih edilir. Hedef LDL'ye ulaşıldıktan sonra ikincil hedef HDL olmayan kolesteroldür (amaç hedef LDL-K'den 30 mg/dL yüksek olmasıdır). Bu hastalarda TLC de agresif olmalıdır. LDL-K ve HDL olmayan kolesterol hedefleri için genellikle yüksek doz statin yeterlidir, ama çoğu hastada ikinci bir ajan gerekir. Seçenekler arasında statine ek olarak niasin veya fibratlar yer alır; bu kombinasyon ile hepatotoksisite veya miyopati riski yüksektir ve bu nedenle dikkatli izlem gerekir. Statinlerle balık yağının birlikte kullanılması bir diğer seçenektir ve majör organ toksisitesi yoktur, ama hastalar bu preparatları tolere edemezler. Şişman hastalarda kilo kaybı desteklenmelidir, bu lipid profilinde düzelme sağlar ve hala gerekli ise farmakoterapiyi güçlendirir.
c. HDL kolesterol düşüklüğü: Genellikle TG seviyelerinde hafif veya orta dereceli yükselmeyle birliktedir ve daha önce anlatıldığı şekilde değerlendirilmelidir. TG seviyelerinde yükselme olmaksızın sadece HDL seviyelerinin düşük olduğu hastalarda ilk hedef yaşam tarzıyla ilgili faktörlerin saptanması (örneğin; yüksek karbonhidratlı diyet, sedanter yaşam tarzı, şişmanlık, sigara), düzenlenmesi ve tedavi verilmesidir (örneğin; progestasyonel ajanlar, anabolik steroidler). Sonraki basamak 10 yıllık riskin hesaplanması ve gerekli olduğunda LDL-K için statin tedavisi vermektir. AFCAPS/TexCAPS çalışmasında HDL-K'si düşük olan hastalarda statin tedavisinden belirgin faydalanma olduğu saptanmıştır. Statinleri tolere edemeyen hastalarda birincil korumada farmakolojik yaklaşımın rolü yoktur.
d. Diyabetik dislipidemi: Diyabet hastaları kardiyovasküler olaylar açısından yüksek risklidir ve KAH oluştuktan sonra prognozları kötüdür. Diyabette küçük LDL parçaları artar ve TG yükselirken HDL seviyeleri düşer. Hiperglisemi KAH için bağımsız bir risk faktörüdür. Bu grupta birincil koruma önemlidir ve HPS çalışmasında etkili olduğu gösterilmiştir. Tüm diyabetik hastalara (LDL-K'den bağımsız olarak) statin tedavisi ve TLC verilmelidir. İkincil hedefler arasında HDL olmayan kolesterol seviyesinde düzeltme ve yüksek TG seviyelerinin tedavisi yer alır. Kan şekeri kontrolü ve insülin tedavisi ilk basamağı kolaylaştırır, ama bazı hastalarda fibratlar veya düşük doz niasin gerekebilir. Diyabet hastalarında hipertansiyon da olabilir. Kan basıncı kontrolü ve sigaranın kesilmesi gereklidir, çünkü ikisi de bu grupta kardiyovasküler olayları azaltmada oldukça etkindir.
SONUÇ
Hiperlipidemi tedavisinde, KAH'ı olan hastalarda ideal LDL-K değerinin 100 mg/dL altına hatta bazı özel hasta gruplarında daha da alt seviyelere indirilmesi gereklidir. Hiperlipidemi tedavisi çok hızlı ilerlemeler kaydetmiştir. İleriki yıllarda bu ilerlemeler devam edecektir.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ
Uzm. Dr. Bünyamin YAVUZ
Keçiören Eğitim Hastanesi
Kardiyoloji Bölümü
ANKARA