İnvaziv Fungal İnfeksiyonların Tanısı

Uzm. Dr. Behice KURTARAN

Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, ADANA

Diagnosis of Invasive Fungal Infections

Anahtar Kelimeler: Mantarlar, infeksiyon, tanı

Key Words: Fungi, infection, diagnosis

İnvaziv fungal infeksiyonlar bağışıklığı baskılanmış hastaları daha sık olarak etkileyen ve hayatı tehdit eden önemli infeksiyonlardır. Klinik önemleri ve yüksek mortalitelerine rağmen bu infeksiyonların tanısında güçlük çekilmektedir. Antifungal tedavi verilmedikçe prognozları kötüdür. Bu nedenle hızlı tanı, yaşam oranını arttırmada önemlidir.

Mantarlar aşağıdaki tablolardan sorumludur;

1. Allerji (Penicillium türleri, Aspergillus türleri),

2. Toksemi (miçetizm; besin zehirlenmesi),

3. İnvaziv-noninvaziv infeksiyonlar.

İnsanlarda dissemine infeksiyona yol açan funguslar; Candida türleri, Cryptococcus türleri, Aspergillus türleri, Mucorales ailesi, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fusarium'lar, bazı Trichosporon türleri, Geotrichum candidum ve Rhodotorula rubra'dır.

İnvaziv fungal infeksiyonlara insanda en sık neden olan etkenler Candida türleri olup, bunların doğru identifikasyonu, özellikle azol dirençli türlerin belirlenmesinde önemlidir. İnsanlarda infeksiyona sebep olan pek çok mantar, antifungal ajanların pek çoğuna başlangıçta doğal dirençli ya da direnç geliştirmektedir. Bu invaziv infeksiyonların uygun tedavisi, çoğunlukla etyolojik ajanın hızlı ve doğru identifikasyonuna bağlıdır. Örneğin; Candida lusitaniae, amfoterisin B'ye in vitro dirençli olabilirken, Candida glabrata ve Candida krusei flukonazole dirençli bulunabilmektedir.

Fungal infeksiyonların klinik bulguları sıklıkla özgül değildir, bu nedenle tanı, klinik gözlemle mikrobiyolojik, histolojik, radyolojik ve serolojik kanıtların kombinasyonu ile konulmaktadır.

MİKROSKOBİK İNCELEME

Steril bölgelerden alınan yaymalarda maya hücrelerinin görülmesi, kandidoz tanısı için önemli olmakla birlikte, duyarlılığı düşüktür. Mikroskobik değerlendirme öncesi %10'luk potasyum hidroksit (KOH) kullanılması, epitel hücrelerinin lizise uğramasını sağlayarak daha iyi tespit edilmesini sağlar. Kalkoflor beyazı ile boyama, fungusların tespiti için duyarlı bir metottur, ancak floresan mikroskop gerektirir. Kalkoflor beyazına alternatif boyama, Gram boyama (fungal elementler gram-pozitif boyanır) ve germ tüp testidir. Germ tüp testi, 90 dakika içinde, C. albicans'ı, hifal element oluşumunu gösterme yoluyla, non-albicans'lardan ayırmaya yarayan testtir. Blastokonidya (tomurcuklanmış mantar), hifa ve psödohifanın gösterilmesi, doku invazyonunu kuvvetle destekler, ancak tanısal değildir. Doku incelenmesinde hematoksilen eozin (HE), periyodik asit-schiff (PAS) ve Gomori'nin metenamin gümüş boyası (MGB) tanıda yararlıdır. Derin dokuların biyopsi örneklerinde Candida mikroorganizmalarının görülmesi kandidozun kesin tanısını sağlar.

Aspergillus boyalı preparatlarda ikiye ayrılarak dallanan septalı hifa şeklinde görünen bir küf mantarıdır.

C. neoformans, doku ve kültürde kapsül üreten maya şeklindedir. Kanatlı hayvan dışkısında bol miktarda bulunur. HIV zarf proteini, makrofajların bu mantara karşı aktivasyonunu bozar. Diğer mantarlardan Çini mürekkebi ile boyalı preparatlarda gözle görülür hale gelen kapsülü ile ayrılır. Eşit miktarda sıvı örneği ve mürekkep karıştırıldıktan sonra tomurcuklanmış çift duvarlı ve kapsüllü mantar şeklinde görülür. Nadiren kısa hifal formları görülebilir.

Mucorales'ler HE, PAS ve Grocott-Gomori MGB ile ışık mikroskobunda düzensiz olarak ve dik açı ile dallanmış, septasız ve geniş hifli olarak görülür. Doku örneklerinde sıklıkla kan damarlarının yakınında ve nötrofilik infiltrat çevresinde bulunur.

Fusarium türleri PAS ve Gomori'nin MGB ile boyanmış histopatolojik doku örneklerinde infarktüs ve nekrozun olduğu alanda vasküler invazyona yol açan hifalar şeklinde görülür.

B. dermatitidis'in karakteristik maya hücreleri, püy, eksüda, bronkoalveoler lavaj (BAL) ve diğer örneklerde kalkoflor beyazı ya da potasyum hidroksit ile görülebilir. Tipik olarak geniş ve kalın duvarlıdır. Hücre duvarı kırılgandır ve sıklıkla tekli olarak tomurcuklanır. HE ile doku preparatlarında maya sitoplazması koyu boyanırken, hücre duvarı renksiz görülür. Mantar çok nükleusludur.

Koksidioidomikozun kesin tanısı balgam, sinüs drenaj materyali ve doku örneklerinde C. immitis'in sferüllerinin görülmesi ile konulur. Klinik eksüdalar %10 veya %20'lik KOH (kalkoflor beyazı ile birlikte veya tek başına) ile değerlendirilirken, doku örnekleri HE ve Gomori'nin MGB, PAS gibi özel mantar boyaları ile değerlendirilir. Mikroskobik değerlendirmenin duyarlılığı %85'tir. Ancak balgam incelemesinde bu oran %50'ye düşer.

Histoplazmoz için uygun örnekler balgam, biyopsi materyalleri, beyin omurilik sıvısı (BOS) ve kandır. Kan örneklerinde mantar ile dolu makrofajları görmek mümkündür. Ateşli hastaların kemik iliğinde de mantar hücreleri görülebilir. Wright veya Giemsa boya ile küçük, elipsoidal mantar hücreleri makrofajlar içerisinde görülür.

Balgam, doku ve mukokütanöz lezyon kazıntı örneklerinde tomurcuklanma sayısı birden fazla olan mantar hücrelerinin görülmesi P. brasiliensis için patognomoniktir.

Pneumocystis carinii tek hücreli ökaryottur. Kist, sporozoid ve trofozoid formu vardır. Kist; kalın duvarlıdır ve sekiz adet trofozoid içerir. Trofozoid kistin dışındaki sporozoidlerdir. HIV ile infekte ve profilaksi almayanların %60-80'inde gelişir. %99 akciğere sınırlıdır ve interstisyel pnömoni yapar.

KÜLTÜR

• Fungal etkenlerin standart besiyeri Sabouraud Dekstroz Agar (SDA)'dır. SDA sığır eti özeti, glikoz ve agar içerir ve pH'sı 5.6'dır.

• Kan örnekleri 30°C'de 21 gün inkübe edilmelidir.

• BOS örnekleri santrifüj edildikten sonra çökeltinin 1 mL'si ekilmelidir.

• İdrar örnekleri alınır alınmaz ekilmelidir.

• Besiyerine siklohekzimid eklenmesi hızlı üreyen küf mantarlarının gelişimini engeller.

Hematojen kandidiyazdan şüphelenilen hastaların incelemesi, balgam, orofarenks, dışkı, idrar, dren yerleri ve kan kültürlerinin alınmasıyla başlar. Özellikle derin fungal infeksiyondan şüphelenilen tüm vakalardan mutlaka kan kültürü alınmalıdır. Bir fungusun kan kültüründe izole edilmesi, antifungal tedavinin başlaması için mutlak endikasyondur. Herhangi bir bölgede Candida saptanmayan bir hastada kandidoz gelişmesi son derece nadirdir. Ancak insan için kommensal olan Candida türlerinin kolonize olabileceği ve infeksiyonun ayırt edilmesi gerekliliği akılda tutulmalıdır. Buna karşılık, otopside kandidiyaz olduğu kanıtlanan hastaların antemortem kan kültürlerinin pozitif olma olasılığı %30-50 arasında değişmektedir. Kan kültür pozitifliğini arttırmak ve Candida türlerinin saptanmasına kadar geçen süreyi kısaltmak için çeşitli yöntemler araştırılmıştır. Candida türlerinin anaerobik koşullarda iyi ürememesi nedeniyle, kan kültür şişelerinin havalandırılması, en az 20 mL kanın aerobik kültürünün yapılması ve birden fazla kan örneği alınması ile verimin artacağı düşünülmüştür. Bifazik media kullanımı ve son yıllarda geliştirilen lizis sentrifügasyon yöntemi ile kandideminin daha çabuk ve daha yüksek bir duyarlılıkta saptanabildiği bildirilmiştir. Ancak kanser hastalarında yapılan başka bir çalışma bu sonuçları destekler nitelikte değildir. Radyometrik yöntemlerin kültür sistemlerinde uygulanması ile, mantarların erken tanısının sağlanabileceği bazı çalışmalarda gösterilmiştir. BACTEC ve BacT/Alert metotları, kan kültürlerinde mantarların tespitini hızlandırmıştır. Ayırıcı kültür vasatı (CHROMagar Candida) albicans ile non-albicans türleri birbirinden ayırabilir. SDA gibi rutin besiyerlerinde, oda sıcaklığında ve 37°C'de 24 saatte üreyip genellikle kirli-beyaz veya krem rengi, yumuşak kıvamlı ve tipik olarak mayamsı, kokulu koloniler yapar (Resim 1).

Mantar infeksiyonlarının insidansının artması, bu patojenlerin identifikasyonu için hızlı ve doğru manüel ve otomatize ticari sistemlerin geliştirilmesini gerektirmiştir. İdeal olan bu ürünlerin aşağıdaki özellikleri içermesidir.

1. Her türlü klinik örnekten izole edilen mantarların hızlı ve kesin tayinini yapabilmesi,

2. Çok sayıda izolatın hızlı işlenmesine izin verecek kadar kolay uygulanabilmesi,

3. Örneklerden daha az sıklıkla belirlenen izolatları identifiye edebilmesi.

Bu amaçla geliştirilen ID32 C sistemi (bioMerieux Marcy l'Etaile, France) (Resim 2) genellikle Avrupa ülkelerinde kullanılırken, API 32C mantar identifikasyon sistemi (bioMerieux Vitec, Inc., Hazelwood, Mo.) Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık kullanılan mantar identifikasyon sistemlerinden biridir.

ID32 C sistemi, 29 asimilasyon testi (karbonhidratlar, organik asitler ve aminoasitler), bir duyarlılık testi (siklohekzimid), bir kalorimetrik test (eskülin) ve bir negatif kontrol substratı içeren 32 kuyucuklu, tek kullanımlık plastik stripler içermektedir. Kuyucuklardaki bulanıklığın varlığı ve yokluğuna göre türler arasındaki ayrıma gidilmektedir (Resim 3). Mantar identifikasyon prosedürleri, üretici firmanın önerilerine uyularak gerçekleştirilir. API 20C benzer prensiplere dayalı bir başka yöntemdir.

Candida türleri, SDA gibi rutin besiyerlerinde, oda sıcaklığında ve 37°C'de 24 saatte üreyip genellikle kirli-beyaz veya krem rengi, yumuşak kıvamlı ve tipik olarak mayamsı, kokulu koloniler yapar. Koloninin besiyeri yüzeyinde kalan bölümü blastokonidyumlardan oluşmuştur; besiyeri yüzeyinin altında ise yalancı hifler bulunur. Tween 80 agarda, 25°C'de 72 saatte, psödohif (bazen gerçek hif), septalarında yuvarlak blastokonidyalar ve geniş, kalın-duvarlı terminal klamidosporlar oluşturur.

Aspergillus'lar sağlıklı bireylerin %1-6'sının balgamından izole edilebilir. Aynı zamanda kronik akciğer hastalığı olanlar, sigara içiciler ve HIV infeksiyonu olanlarda kolonizasyona rastlanmaktadır. Ancak lösemik hastaların nazal sürüntü kültürlerinde üremeleri invaziv pulmoner aspergilloz için anlamlı kabul edilmelidir. İnvaziv aspergillozda pozitif kan kültürü oldukça nadirdir. Standart bakteri besiyerlerinde üreyebilmesine rağmen, mantar besiyerlerinde üreme olasılığı daha yüksektir. En önemli tanısal sorun laboratuvar ortamından kontamine olabilmesidir. Aspergillus'lar allerji, kolonizasyon, invazyon tablosuna yol açabilir. Gübre yığınlarında bol miktarda bulunur. Havadaki sporların %0.1-22'sini oluşturur. Taze klinik örnek veya aynı örnek ya da vücudun birçok bölgesinden çok sayıda üretilirse anlamlıdır.

C. neoformans Sabouraud agarda 36-72 saatte, beyaz-krem renkli mukoid koloniler yapar. Kan kültürü için lizis sentrifügasyon yöntemi önerilmektedir. Siklohekzimide duyarlı olduğundan, besiyeri siklohekzimid içermemelidir. Kriptokoklar üre varlığında yüksek miktarda üreaz ürettiğinden, C. neoformans'ın hızlı tanısında üreaz testi kullanılabilir. BOS örnekleri en az 4-8 mL alınmalı ve santrifüj edilmelidir.

Mucorales türlerinin klinik izolatları aerobik koşullarda iki-beş gün inkübasyonu takiben ürer. Siklohekzimid üremeleri engellediğinden besiyerine eklenmemesi gerekmektedir.

Dissemine fuzaryozda Aspergillus türlerinin aksine %50-70 oranında kan kültürü pozitifliği vardır. Fusarium türleri agarda hızlı ürer, ancak üremeleri siklohekzimid ile inhibe edilir.

B. dermatitidis, çeşitli mantar besiyerlerinde üreyebilir. Kültürler oda ısısında ve dört hafta inkübe edilmelidir. Primer koloniler beyaz-kahverengi, çeşitli küf yapıları içeren ve potansiyel olarak infeksiyöz konidyalar oluşturan özelliktedir. Bazı laboratuvarlar direkt hayvan inokülasyonu metodu ile tanımlamaya gitmektedir.

C. immitis için örnekler blastomikoz gibi rutin mantar besiyerlerine ekilir. Koloniler bir-iki haftada gelişir ve karakteristik artrokonidyalar mikroskop altında değerlendirilir.

Histoplazmoz için balgam örnekleri sabah erken saatte toplanmalıdır ve pürülan kısmı kültür için seçilmelidir. Steril olmayan örnekler antibiyotikli mantar besiyerlerine ekilmeli ve en az dört hafta inkübe edilmelidir. H. capsulatum çok yavaş ürediğinden, eğer mümkünse negatif sonuç vermeden önce 12 hafta inkübe edilmelidir. Sporlanma oluştuğunda karakteristik makrokonidyaları görülür. Lizis sentrifügasyon metodu, H. capsulatum'un kandan izolasyonunda en duyarlı ve en hızlı tanı yöntemidir.

P. brasiliensis de, diğer sistemik funguslara benzer şekilde mantar besiyerlerine ekilir.

P. carinii'nin in vitro kültürü yoktur.

SEROLOJİ

Fungal infeksiyonların tanısında kültür yöntemlerinin çok duyarlı olmayışı, araştırıcıları serolojik testler geliştirmeye yönlendirmiştir. Antijen tespitine yönelik testlerin orta derece duyarlılığı, yüksek derece özgüllüğü vardır. Bu testlerin temel problemi infeksiyon varlığına rağmen, antijen titrelerinin tüm hastalarda artmamasıdır. Lateks aglutinasyon (LA) testinin belirli durumlarda yararlı olmasına karşın, yalancı negatiflik oranı oldukça yüksektir.

Candida Türleri

Serumdaki Candida enolaz veya mannan antijenlerinin araştırılması, son yıllarda üzerinde en çok durulan serolojik yöntemlerdir. Bunun dışında galaktomannan ve mannoproteinler de belirlenebilmektedir. Kandidal bir enzim olan enolaz tüm Candida türlerince yapılır ve tespit edilebilir bir fungemi yokluğunda bile derin doku invazyonunun bir göstergesi olarak kabul edilir. İnvaziv kandidoz tespitinde duyarlılığı %72-85, özgüllüğü %96-100 olarak belirlenmiştir. Literatürde karışık hasta popülasyonu üzerinde yapılan ve farklı enzim immünassay (EIA)'lar ile yapılan hücre duvar mannan testinin duyarlılık ve özgüllüğü, sırasıyla %53-100 ve %89-100 arasında değişkenlik göstermiştir. Tanısal değer tekrarlayan örneklemelerle artmaktadır.

D-arabinitol bir fungal metabolittir ve serum D-arabinitol düzeyinin enzimatik florometrik yöntem veya kombine gaz kromotografi ve mass spektrometri ile saptanması, umut verici diğer bir yöntemdir. İdrarda D/L-arabinitol oranını değerlendiren hızlı bir testin, eğer test birden çok tekrarlanırsa, duyarlılığının %88, özgüllüğünün %91 olduğu bulunmuştur.

Hastaların serumlarındaki antikandidal antikorlar dissemine hastalığı, kolonizasyon ve lokal infeksiyondan ayırmaya yardımcı değildir. Bir başka sorun da, immünkompromize bireylerdeki zayıflamış immün yanıt ile infeksiyonun başlangıcındaki zayıf immün yanıttır. Antikorlar LA, ELISA, immünelektroforez (İE) ve immündifüzyon (İD) ile saptanabilir.

Aspergillus Türleri

Anti-Aspergillus antikorları sadece akciğer ve kalp transplantasyonu yapılan ya da kronik invaziv aspergillozu olan hastalarda tanıya yardımcı olan bir testtir. Bir Aspergillus antijeni olan galaktomannan hızla LA testiyle belirlenebilir. Özgül ancak duyarlılığı iyi olmayan bir yöntemdir. Sandviç ELISA yöntemi ile galaktomannan tespiti yeni geliştirilmiş olup, bunun yanlış pozitiflik oranı yüksektir (%5.7-29).

Cryptococcus Türleri

Vücut sıvılarında kriptokokal antijenin LA ya da ELISA ile tespiti duyarlı ve özgüldür. 1/4 ve üzeri dilüsyonda pozitiflik kriptokokal infeksiyon için yüksek oranda destekleyicidir. Ancak romatoid faktör (RF), Trichosporon beigelii ve Capnocytophaga canimorsus gibi mikroorganizmalar ile çapraz reaksiyona ve laboratuvar kontaminasyonu nedeniyle yanlış pozitif sonuçlara rastlanmaktadır. BOS'da yanlış negatiflik düşük ya da yüksek antijen miktarına ve immün kompleks varlığına bağlı olarak karşımıza çıkabilir. BOS'da antijen testi çini mürekkebi ve kültüre oranla daha duyarlı bir yöntemdir. C. neoformans'a karşı antikorların tanısal değeri yoktur ve sağlıklı bireylerde de bulunabilir.

B. dermatitidis

En yararlı serolojik test EIA ile antijen A'ya karşı antikorların gösterilmesidir. 1/16 ve üzeri titrelerin duyarlılık ve özgüllüğü sırasıyla %77 ve %92'dir.

C. immitis

Ekzoantijen F yapımını ortaya koyan antijen testi C. immitis'in identifikasyonunu destekler. Bu hızlı metot sporlanmamış genç kültürlerde kullanılabilir.

H. capsulatum

H. capsulatum antijenlerine karşı spesifik antikorlar infeksiyon boyunca belirlenebilir. Bunun için kompleman birleşme (KB) ve İD metotları kullanılmaktadır. KB testi histoplazmin ve ölü mantar hücrelerinin standardize edilmiş süspansiyonları ile yapılmaktadır. H. capsulatum antijenlerine karşı antikorlar karşılaşma sonrası iki-dört haftada belirlenebilmekte ve dokuz ay sonra kaybolmaktadır. 1/32 titrenin sebat ettiği ya da titre artışı saptanan hastalarda test pozitif olarak kabul edilir ve aktif hastalığa işaret eder. Bu test %90 duyarlılığa sahiptir. İD testi daha az duyarlı ve daha zaman alıcı olmasına karşın daha özgül bir testtir. Antijenemi ve antijenüri için başarılı bir radyoimmünessey (RİE) yöntemi geliştirilmiştir. Polisakkarid yapıda antijen dissemine histoplazmozlu hastaların %79'unun serumunda ve %97'sinin idrarında pozitif saptanmıştır.

P. brasiliensis

P. brasiliensis'in kültür filtrat antijenlerinin belirlenmesinde İD ve KB testi kullanılmaktadır. İD testinin tanı değeri yanında prognostik değeri de vardır. Bantların sayısı hastalığın şiddeti ile koreledir. KB testi kantitatif ve yararlı olmakla birlikte diğer funguslarla çapraz reaksiyon söz konusudur.

P. carinii

Monoklonal antikor direkt floresan antikor (DIF) testi ile belirlenebilir.

DİĞER YÖNTEMLER

Klinik örneklerdeki Candida türlerinin polimeraz zincir reaksiyonu (PCR), amplifikasyon gibi moleküler tekniklerle araştırılması halen araştırılmakta olan bir konudur. Tür spesifik PCR metodu C. albicans, Aspergillus fumigatus ve P. carinii için uygulanabilmektedir. Diğer Candida türleri ile Aspergillus türleri için moleküler yöntemler geliştirilmektedir.

Aspergillus türlerinin BAL'da ya da kanda PCR ile tespiti kültürden daha duyarlıdır, ancak laboratuvar kontaminasyonu ve hasta kolonizasyonu gibi nedenlerden ötürü yanlış pozitif sonuçlarla karşılaşılmaktadır.

Epidemiyolojik amaçlarla Cryptococcus suşlarının DNA bazlı ya da enzimatik metotlarla biyotiplendirilmesi yapılmaktadır. Bu yöntemler tanı testi olarak günümüzde kullanılmamaktadır.

B. dermatitidis'e gecikmiş tip aşırı duyarlılığın tespit edildiği deri testi blastomisin (kültür filtrat antijeni) ile yapılabilir. Ancak duyarlılığını ve özgüllüğünü yitirmiş olduğundan önerilmemektedir.

C. immitis'in DNA bazlı identifikasyonu için ticari kitler mevcuttur.

Histoplazmin antijeni ile yapılan deri testi epidemiyolojik amaçlar için kullanılmaktadır. İnfeksiyondan sonra haftalar içinde pozitif reaksiyon gözlenir ve bu reaktivasyon yıllarca devam eder. Tanısal değeri azdır. Negatif reaksiyon immünkompetan bireylerde aktif histoplazmozun dışlanmasına yarar.

KAYNAKLAR

Banerjee SN, Emori TG, et al. Trends in nosocomial primary bloodstream infections in the United States, 1986-1989. Am J Med 1991; 91 (Suppl 3B): 86-95.
Body BA, Pfaller MA, Durrer J, et al. Comparison of the lysis centrifugation and radiometric blood culture systems for recovery of yeasts. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1988; 7: 417-20.
Boutati EI, Anaissie EJ. Fusarium, a significant emerging pathogen in patients with hematologic malignancy: Ten years' experience at a cancer center and implications for management. Blood 1997; 90: 999-1008.
Bradsher RW Jr. Blastomycosis. Clin Infect Dis 1992; 14 (Suppl 1): 82-90.
Braunstein H, Tomaasulo M. A quantitative study of the growht of Candida albicans in vented and unvented blood-culture bottles. Am J Clin Pathol 1976; 66: 87-90.
Bretagne S, Costa JM, Bart-Delabesse E, et al. Comparison of serum galactomannan antigen detection and competitive polymerase chain reaction for diagnosing invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1998; 26: 1407-12.
Buchaille L, Freydiere AM, Guinet R, Gille Y. Evaluation of six commercial systems for the identification of medically important yeasts. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998; 17: 479-88.
Creger RJ, Weeman KE, Jacobs MR, et al. Lack of utility of the lysis-centrifugation blood culture method for detection of fungemia in immunocompromised cancer patients. J Clin Microbiol 1998; 36: 290-3.
Duong TA. Infection due to Penicillium marneffei, an emerging pathogen: Review of 155 reported cases. Clin Infect Dis 1996; 23: 125-30.
Edwards JE Jr, Bodey GP, Bowden RA, et al. Internationale conference for the development of a consensus on the management and prevention of severe candidal infections. Clin Infect Dis 1997;25:43-59.
Edwards JE Jr. Candida species. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 4^th ed. New York: Churchill Livingstone, 1995: 2289-306.
Einstein HE, Johnson RH. Coccidioidomycosis: New aspects of epidemyology and therapy. Clin Infect Dis 1993; 16: 349-56.
Fricker-Hidalgo H, Vandapel O, Duchesne MA, et al. Comparison of the new API Candida system to the ID32 C system for identification of clinically important yeast species. J Clin Microbiol 1996; 34: 1846-8.
Gaines JD, Remington JS. Disseminated candidiasis in surgical patients. Surgery 1972; 72: 730-6.
Hopfer RL, Orengo A, Chesnut S, Wenglar M. Radiometric detection of yeast in blood culteres of cancer patients. J Clin Microbiol 1980; 12: 329-31.
Kaufman L. Laboratory methods for diagnosis and confirmation of systemic mycoses. Clin Infect Dis 1992; 14 (Suppl 1): 23-9.
Klein BS, Vergeront JM, Weeks RJ, et al. Isolation of Blastomyces dermatitidis in soil associated with large outbreak of blastomycosis in Wisconsin. N Engl J Med 1986; 314: 529-34.
Kurtaran B. Hastane enfeksiyonu etkeni Candida türlerinin epidemiyolojisi ve antifungal duyarlılık sonuçları. Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Uzmanlık Tezi. Adana, 2004.
Lehtonen L, Anttila VJ, Ruutu T, et al. Diagnosis of disseminated candidiasis by measurement of urine D-arabinitol/L-arabinitol ratio. J Clin Microbiol 1996; 34: 2175-9.
Lin CCS, Fang DYC. Conventinal and rapid methods for yeast identification. Crit Rev Microbiol 1987; 14: 273-88.
Lipovsky MM, Hoepelman AIM. Opportunistic fungi. In: Armstrong D, Cohen J (eds). Infectious Diseases. London, 1999; 8: 26.1-26.16.
Mitchell TG. Systemic fungi. In: Armstrong D, Cohen J (eds). Infectious Diseases. London, 1999; 8: 27.1-27.18.
Mitsutake K, Miyazaki T, Tashiro T, et al. Enolase antigen, mannan antigen, Cand-Tec antigen, and beta-glucan in patients with candidemia. J Clin Microbiol 1996; 34: 1918-21.
Ness MJ, Vaughan WP, Woods GL. Candida antigen latex test for detection of invasive candidiasis in immunocompromised patients. J Infect Dis 1989; 159: 495-502.
Parker JC Jr, McCloskey JJ, Knauer KA. Pathobiologic features of human candidiasis: A common deep mycosis of the brain, heart, and kidney in the altered host. Am J Clin Pathol 1976; 65: 991-1000.
Pfaller MA. Laboratory aids in the diagnosis of invasive candidiasis. Mycopathologia 1992; 120: 65-72.
Powderly WG. Cryptococcal meningitis and AIDS. Clin Infect Dis 1993; 17: 837-42.
Powderly WG, Cloud GA, Dismukes WE, Saag MS. Measurement of cryptococcal antigen in serum and serebrospinal fluid: Value in the management of AIDS-associated cryptococcal meningitis. Clin Infect Dis 1994; 18: 789-92.
Ramani R, Gromadzki S, Pincus DH, et al. Efficacy of API 20C and ID32 C systems for identification of common and rare clinical yeast isolates. J Clin Microbiol 1998; 36: 3396-8.
Reiss E, Morrison CJ. Nonculture methods for diagnosis of disseminated candidiasis. Clin Microbiol Rev 1993; 6: 311-23.
Roberts GD, Horstmeier C, Hall M, Washington JA 2^nd. Recovery of yeast from vented blood culture bottles. J Clin Microbiol 1975; 2: 18-20.
Shin JH, Nolte FS, Morrison CJ. Rapid identification of Candida species in blood cultures by a clinically useful PCR method. J Clin Microbiol 1997; 35: 1454-9.
Solomkin JS, Flohr AB, Quie PG, Simmons RL. The role of Candida in intraperitoneal infections. Surgery 1980; 88: 524-30.
Sugar AM. Mucormycosis. Clin Infect Dis 1992; 14 (Suppl 1): 126-9.
Wheat LJ, French ML, Kohler RB, et al. The diagnostic laboratory tests for histoplasmosis. Analysis of experience in a large urban outbreak. Ann Intern Med 1982; 97: 680-5.
Wheat LJ, Connolly-Stringfield PA, Kohler RB, et al. Histoplasma capsulatum polysaccharide antigen detection in diagnosis and management of disseminated histoplasmosis in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Am J Med 1989; 87: 396-400.
Willemsen JR. Importance of Candida species other than C. albicans as pathogens in oncology patients. Clin Infect Dis 1995; 20: 115-25.

YAZIŞMA ADRESİ

Uzm. Dr. Behice KURTARAN

Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi

Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon

Hastalıkları Anabilim Dalı, ADANA

Yazdır