Yazdır

Yaşlanma ile Meydana Gelen Fizyolojik Değişiklikler

Uzm. Dr. Nihal ÖZKAYAR*, Prof. Dr. Servet ARIOĞUL**

  * Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı,

** Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Geriatri Ünitesi, ANKARA

Physiological Changes in the Elderly

Anahtar Kelimeler: Yaşlanma, fizyoloji, atrofi

Key Words: Aging, physiology, atrophy

Yaşlanma, hücrelerden organlara kadar tüm yapılarda fonksiyonların giderek azaldığı oldukça karışık bir süreç olup, canlı organizmanın büyüme ve gelişmesinde zamanla meydana gelen gerilemelerin toplamı ve fonksiyonel açıdan yeteneklerin azalmasıdır. Yaşlanma bir süreçtir, doğumla başlar ve bir daha durmaz.

Gerçek biyolojik yaşlanma değişik bireylerde farklı hızlarda olmaktadır; çünkü genetik özellikler, yaşam tarzı, hastalıklar ve kişilerin fizyolojik başa çıkma yolları çok değişiklikler göstermektedir. Normal yaşlanma sürecinde, zamana bağlı olarak ortaya çıkan değişiklikler, normal koşullar altında fonksiyon kaybına neden olmaz, ancak organ sistemlerinin rezervlerinde ve homeostatik kontrolde bir azalma söz konusudur. Yaşlılardaki patolojik değişiklikleri anlayabilmek için yaşlanmanın normal seyrini öğrenmek gerekmektedir.

PULMONER SİSTEM

Akciğerlerdeki ventilasyon ve gaz dağılımındaki yaş ile ilişkili değişiklikler başlıca akciğerlerin ve göğüs duvarının kompliyansındaki değişikliklerden köken alır. Kompliyanstaki artışı etkileyen başlıca faktörler; solunum kaslarında zayıflama, elastik fiberlerdeki hasar ve değişiklikler, alveoler bağlantılarda kayıp, kıkırdak kosta eklemlerinde ossifikasyon ve ilerleyici dorsal kifozdur. Nihai olarak yaş ile total akciğer kapasitesinde küçük bir artış ve buna göre daha fazla olmak üzere rezidüel volüm ve fonksiyonel rezidüel kapasitede artış gerçekleşir (1). Bronşiyollerde çok az değişiklik meydana gelir fakat alveoler alan düşer, alveol ve alveoler kanal genişler (2).

Akciğer volümleri (statik-ekspiratuar) artan yaşla birlikte kademeli olarak düşer ve bu düşüş mortalitenin bağımsız bir ölçütüdür. Birinci saniyedeki zorlu ekspiratuar volüm (FEV1)/zorlu vital kapasite (FVC) oranı 40-45 yaşına kadar hastaların %70'inde her yıl yaklaşık olarak %0.2 oranında düşer. Yaşla ilişkili olarak meydana gelen fonksiyonel değişikliklerde cinsiyet farkı vardır. FEV1/FVC oranında azalma yaşlı erkeklerde yaşlı kadınlardan daha yavaştır. Maksimum ekspiratuar akım ve maksimum istemli ventilasyon kadınlarda daha yavaş azalır. Küçük hava yollarında akım da yaşla birlikte azalır (3).

Respiratuar sistemde klinik olarak önemli fonksiyonel değişiklikler meydana gelir; ekspirasyon olur olmaz küçük hava yollarında kollapsa meyil artar, respiratuar kas gücünde ve enduransında azalma olur, solunumun kontrolü değişir.

Yaşlanma ile birlikte arteryel oksijen basıncında lineer bir düşüş gerçekleşir. Tek nefeslik karbonmonoksit difüzyon kapasitesi (DLCO) 20'li yaşlarda zirve yapmakla birlikte lineer olmayan bir şekilde yaşla birlikte düşüş gösterir (1). Kalp hızı ve hipoksi, hiperkapniye respiratuar cevaplar yaşla birlikte bozulur. Yaş hem periferal hem de santral kemoreseptör fonksiyonunu zayıflatıyor görünmektedir. Altmış dört-yetmiş üç yaş arası kişiler 22-30 yaş grubu ile kıyaslandığında yaşlı kişilerde hipoksiye respiratuar cevap %51, hiperkapniye respiratuar cevap ise %41 oranında azalmıştır. Hipoksi ve hiperkarbiye azalmış solunum yanıtları akciğerin mekanik özelliklerindeki değişikliklerden bağımsızdır (1).

Yaşla birlikte akciğer elastikiyetinde azalma; periferal hava yollarında erken kollapsa, dolayısıyla da kronik sigara kullanımına benzer küçük hava yolu obstrüksiyonunun meydana gelmesine neden olur.

Yaşla birlikte maksimum oksijen alımı (VO2maks) azalır, böylece egzersiz kapasitesi ve rezervde de azalma olur. Bu kısmen kardiyovasküler sistemdeki taşikardiye maksimum cevapta kardiyak outputta azalma gibi değişikliklerle ve akciğer kapasitesindeki azalma ile ilişkilidir.

Yaşla ilişkili en önemli değişiklik büyük hava yollarında glandüler epitelyal hücrelerin sayısında azalmadır. Bu koruyucu mukus salgısının üretiminde azalma ve dolayısıyla pulmoner infeksiyonlara karşı savunmada bozuklukla sonuçlanır. Mukosiliyer klerens yaşla birlikte azalır, sınırlı kanıtlar olmakla birlikte yaşla birlikte öksürük refleksinin azalmadığı düşünülmektedir (4).

Respiratuar sistemde bakteriyel, viral ve fungal infeksiyonlara daha sık ve ciddi şekilde yakalanmaya neden olabilecek konakçı savunma sisteminde önemli değişiklikler meydana gelir. Değişikliklerin birçoğu yaşa spesifik değildir. Potansiyel patojenlerle üst respiratuar traktın kolonizasyonu sıktır. Kolonizasyon özellikle gram-negatif enterobakterlerle olur, midenin kolonizasyonu buna önderlik eder (5). Yaşlanma immünyetmezlikte artışla karakterizedir. Kişiler arasında bu immünyetmezlik derecesi belirgin olarak farklılık gösterir ve bu değişiklikler büyük oranda kronik hastalık, yetersiz beslenme ve yaşlılığın kendisine spesifik olmayan diğer faktörlerle ilişkilidir. Hem hücre aracılı hem de humoral immünitede bozukluk görülür. Humoral immünitede bozukluk olması özellikle pnömokokal pnömoni olmak üzere pnömoninin yaşlılarda görülme sıklığının artmasını kısmen açıklayabilir. Humoral immünitede bozulma immünizasyona zirve antikor cevabında ve immünizasyonu takiben antikor cevap süresinde azalmaya neden olur (6).

KARDİYOVASKÜLER SİSTEM

Yaşla birlikte kalpte atrofi, belirgin veya orta derecede hipertrofi gibi değişiklikler olabileceği gibi herhangi bir değişiklik de olmayabilir. Atrofi sıklıkla çeşitli kötüleştirici hastalıklara eşlik eder, normal yaşlanmanın bir parçası değildir. Yaşla birlikte sol ventrikül kalınlığında ılımlı bir artış normotansif yaşlı bireylerde görülebilir. Sol atriyum boyutu yaşla birlikte artar. Akciğer grafisinde kardiyak gölge hafifçe genişler (1).

Yaşla birlikte büyük elastik arterler kompliyanstaki azalmayla birlikte dilate hale gelir. Aortik media ve intimada ilerleyici kalınlaşma aortik genişlemeye neden olur. Yaşla ilişkili arteryel duvar sertliği; düz kas tabakasında kalınlaşma, elastin fragmantasyonunda artma, kollajen miktarında, özelliklerinde ve kalsifikasyonda artma nedeniyle meydana gelir. Büyük elastik arterlerde görülen bu değişiklikler distal arterlerde gözlenmez (7).

Yaşla birlikte istirahatteki ejeksiyon fraksiyonunda bir değişiklik meydana gelmez. Strok volüm yaşla birlikte sabit kalır, fakat bazı hipertansif yaşlılarda istirahatte strok volümde hafif bir azalma meydana gelebilir. Sağlıklı yaşlı bireylerde supin pozisyonda kalp atım hızı yaşla değişiklik göstermezken, oturur pozisyonda kalp hızı hafif azalır.

Yaşlı bireylerde ektopik atımlar gençlere oranla daha sık görülmesine karşın klinik açıdan önem taşımaz. Kronik atriyal fibrilasyon insidansı yaşla artar. Yine, sol ventrikül fibröz iskeletteki kalsifikasyonlar, aort ve mitral kapakçıkları etkileyerek, klinik olarak önem taşımayan üfürümlere neden olabilir (8).

Salınan katekolaminlerin seviyesi yaşla birlikte artar. Bununla birlikte beta-adrenerjik düzenlemeye azalmış yanıt kardiyovasküler sistemdeki en fark edilir değişiklikler arasındadır. Vasküler düz kasların beta-adrenerjik uyarıya vazodilatasyon yanıtı azalır. Buna zıt olarak alfa-adrenerjik aktivite korunur. Beta-adrenerjik uyarıya yanıtın azalması özellikle egzersiz esnasında önemli hale gelir ve afterload artışıyla ilişkilidir. Afterloadun artması kan basıncı artışına neden olur. Sistolik kan basıncı artar ve nabız basıncı genişler. Diyastolik kan basıncı ise, 60 yaşından sonra ya değişmez ya da hafifçe azalma eğilimi gösterir (9).

"National Institute on Aging's Baltimore Longitudinal Study on Aging"de normotansif kadın ve erkeklerde yaşın artmasıyla birlikte sol ventrikül posterior duvar kalınlığında artma tespit edilmiştir. Yaşlanma ile görülen sol ventrikül duvar kalınlığında artmaya artmış sistolik kan basıncının yol açtığı düşünülmektedir.

Yaşlanma hipertansiyon ve kardiyovasküler hastalık prevalansında artma ile de ilişkilidir, bundan dolayı yaşla birlikte ekokardiyografide ventrikül hipertrofisi prevalansı artar. Ventriküler hipertrofi volüm artışıyla olur, kardiyak miyositlerin sayısında artış olmaz.

Fibroblastlar hiperplaziye ilerler ve miyokardiyal interstisyumda kollajen birikmesi görülür. Afterloadda artma sol ventrikül sistolik stresinde artmaya ve ilave olarak sarkomerlerde artmaya sebep olur. Bu artmış, normal veya azalmış sol ventrikül duvar kalınlığı ile sonuçlanabilir (2). İstirahat halinde sol ventrikülün erken diyastolik dolumu azalmakla birlikte preload yaşla birlikte değişikliğe uğramaz. Yaşla birlikte sol ventrikülün sertliği artar kompliyansı azalır, gevşemesi bozulur ve sol ventriküler erken diyastolik dolumu azalır. Yaşla ilişkili olarak sistolik kan basıncında artış da sol ventriküler dolumu bozar ve preload da düşmüşse hipotansiyona sebep olur. Erken diyastolde sol ventriküler dolum 20 yaştan 80 yaşa %50 azalır (10). Preloaddaki azalma yaşlı hastalarda çok iyi tolere edilemez. İntravasküler volümde azalma, kalbe azalmış venöz dönüş, ilaç ve hastalıklarla vazodilatasyon ve nitratla diüretik benzeri ilaçların kullanımı preloadu azaltır ve yaşlılarda kardiyak outputta azalmaya ve hipotansiyona yol açabilir. Yaşlılar ortostatik hipotansiyon geliştirmeye daha yatkındır. Aynı zamanda postprandiyal hipotansiyon artmıştır (2).

Sağlıklı bireylerde kalbin intrensek güç üretme yeteneği yaşla değişmez. Sol ventriküler ejeksiyon süresinin ve preejeksiyon periyodunun uzaması yaşlanma ile kontraksiyonun uzadığına işaret eder (2).

İstirahat sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu veya sirkümferansiyel fiber kısalmasında kalp hastalığı bulunmayan yaşlılarda herhangi bir azalma görülmez.

Sol ventriküler diyastolik fonksiyonu etkileyen yaşla ilişkili değişiklikler, sistolik kan basıncında artma, sol ventriküler duvar kalınlığında artma, sol ventriküler erken diyastolik dolumda azalma, sol ventriküler diyastolik gevşemede uzama, sol atriyal büyüklükte artma ve geç sol ventriküler diyastolik dolumda artmadır (2).

GASTROİNTESTİNAL SİSTEM

Çok az fark edilebilir değişiklikle birlikte yaşlı hastalarda gastrointestinal sistem normal fonksiyonunu idame ettirir. Meydana gelen semptomları patolojik durumlarda ayırabilmek için klinisyenin gastrointestinal sistemde yaşla birlikte olan değişiklikleri mutlaka bilmesi gerekmektedir. Yaşlanma ile yemek isteği veya yemek alım öncesi açlık cevabında farklılık yoktur fakat yemek sonrası açlık veya yeme isteği azalır (11,12). Bir çalışmada açlık ve introdeudenlal lipid stimülatörü olan kolesistokinin konsantrasyonu genç hastalara göre yaşlı hastalarda artmış olarak bulunmuştur (13). Bununla birlikte iştahsızlık yalnızca yaşla birlikte olan değişikliklere bağlanmamalıdır. Bu semptom mevcudiyetinde medikal veya fizyolojik nedenlerle birlikte ilaç etkisi de dışlanmalıdır (11).

Sağlıklı yaşlı hastaların yaklaşık %40'ı ağız kuruluğundan yakınmaktadır. Bazal tükürük salgısı muhtemelen yaşla birlikte azalmaktadır. Stimüle edilen tükürük salgısı ise değişikliğe uğramaz (14,15). Çiğneme gücü azalır. Bu muhtemelen çene kas kitlesinin zayıflaması dolayısı iledir. Fakat nörolojik bir hastalığın preklinik bir manifestasyonu olma ihtimali normal yaşlılık fizyolojik değişikliği olma ihtimalinden daha fazladır (16). Tatsal ve kokusal duyular ilerleyen yaşla birlikte azalma eğilimindedir (11,17). Acı, tatlı, ekşi, tuzlu ve keskin tatların saptanmasında ve ayrımının yapılmasında artan yaşla birlikte yetersizlik oluşur. Tatlı duyusu sabit kalırken, tuzlu ve keskin tatların eşik değeri yaşla birlikte yükselme gösterir (11,18,19).

Özefagusun fizyolojik fonksiyonları çok yaşlı hastalar hariç sağlıklı kişilerde artan yaşla birlikte iyi bir şekilde korunur (20). Yeni çalışmalar diabetes mellitus veya nöropatisi bulunmayan yaşlı erkek hastalarda özefagus dismobilitesinin artmadığını göstermiştir (21). Seksen-doksan yaş arası bazı kişilerde basınçta azalma, üst özefagus sfinkterinin gevşemesinde gecikme ve özefagus kontraksiyonlarının amplitüdünde azalma gibi bazı minör değişiklikler bulunmuş, ek olarak bu çalışmada 20-80 yaş arası sağlıklı kişilerde gastroözefageal reflü sintigrafi ve özefageal manometre yapılarak karşılaştırılmıştır. Her iki gruptada gastroözefageal reflü epizodlarının sayısı benzer bulunmakla birlikte reflü epizodlarının süresi yaşlı sağlıklı gönüllülerde daha uzun bulunmuştur. Yaşlı gönüllülerde defektif özefageal peristaltizmden dolayı reflü materyalinin temizlenmesinde yetersizlik saptanmıştır (22).

Gastrik histoloji üzerinde yapılan birçok çalışmada, 60 yaş üzeri hastalarda artmış atrofik gastrit prevalansı tespit edilmiştir. Yine birçok çalışmada gastrik asit üretiminde azalma bulunmuştur. Bununla birlikte birçok çalışma gastrik asit üretimindeki azalma ve gastrik atrofinin normal yaşlanmanın bir sonucu olmadığını göstermiştir. Helicobacter pylori infeksiyonu yaşlılarda sıktır ve bu da histolojik ve asit sekresyon bozukluklarına yol açar denilmektedir. H. pylori infeksiyonu pepsin sekresyonunda azalmaya neden olur (23,24). Gastrik prostaglandin, bikarbonat ve nonpariyetal sıvı sekresyonu azalabilir. Nonsteroid ilaç alan hastalarda mukozal hasarı tetikleyebilir. Sonuç olarak birçok çalışmada solitlerin gastrik boşalması sabit kaldığı halde sıvı gıdaların gastrik boşalımının uzadığı gösterilmiştir (25).

İnce bağırsak histolojisi ve geçiş zamanı yaşlı kişilerde değişmiyor gözükmekle birlikte kemirgenlerde yapılan çalışmalarda selüler hasara artmış epitel proliferasyonu yanıtı saptanmıştır. Çoğu kişide sabit kalır. Yaşla birlikte duodenal membran glikoz transport enzim aktivitesinde bir değişiklik meydana gelmez. Bazı 80-90 yaş arası kişiler hariç D-xylose absorpsiyon testi normal kalır. Yaşla birlikte diğer sakkaridazlar sabit kalırken, jejunal laktaz aktivitesi göreceli olarak azalır. Protein sindirimi ve yağ absorpsiyonu normal kalır. Yağda eriyen vitamin olan A vitamininin emilimi artarken, vitamin D emilimi bozulabilir ve vitamin D reseptör konsantrasyonunda azalma olur. Suda eriyen vitaminler B1 (tiamin), B12 (siyanokobalamin) ve vitamin C (askorbik asit) emilimi normal kalır. Demir emilimi eğer kişide hipoklorhidri yoksa normaldir, fakat çinko ve kalsiyum emilimi yaşla azalır (2).

Kolonda kollajen depolanması, muskularis propriada elastin ve fibrozis artışı, kriptlerde özellikle proliferatif hücrelerin artışını içeren çeşitli histolojik değişiklikler gösterilmiştir (12,16). Bazı çalışmalarda kolon transit zamanı ilerleyen yaşla birlikte değişken bulunurken, diğerlerinde böyle bir değişiklik saptanmamıştır (27,28). Yaşlılarda uzamış kolon transit zamanı ile birlikte bulunan konstipasyon yaşlanmadan daha çok diğer faktörlerle ilişkilidir (komorbidite, immobilizasyon, ilaçlar).

Yaşla birlikte her iki cinste anal sfinkter istirahat basıncı ve kadınlarda maksimum sfinkter basıncı azalır. Bu, yaşla ilişkili olarak kas kitlesinde ve kontraktilitesinde azalmanın bir parçası olarak veya yaşlı kadınlarda pudental sinir hasarının sonucu dolayısıyladır (29). Maksimum sıkıştırma basıncı yaşla birlikte özellikle postmenopozal kadınlarda azalır (30).

Yaşla birlikte pankreasta da minör değişiklikler meydana gelir. Ana pankreatik kanal çapında artış diğer dallarda herhangi bir hastalık olmaksızın fokal dilatasyon veya daralma meydana gelebilir (31). Ultrasonografide artmış ekojenite saptanması normal bir bulgudur (32). Egzokrin pankreas akım hızı ve bikarbonat ve enzim sekresyonu azalır ve tekrarlanan stimülasyonlarda sekresyon hızı azalır (33).

Karaciğerde lipofuksin birikimi, safra kanal proliferasyonu, fibrozis ve nonspesifik reaktif hepatitis yaşlı popülasyonda sık rastlanan histolojik değişikliklerdendir. Majör fonksiyonel değişiklik hepatik kan akımında azalma, bazı ilaçların klerensinde değişme ve hepatik zedelenme sonrası yenilenme yeteneğinde gecikmedir (34). İlaç klerensinde değişme Faz 1 reaksiyonlarda (oksidasyon, hidroliz ve indirgeme), karaciğerden ilk geçiş metabolizmasında ve serum albumin bağlama kapasitesinde yaşla ilişkili meydana gelen değişikliklerden kaynaklanır. Faz 2 reaksiyon (glukronidasyon ve sülfatlama) ilerleyen yaştan etkilenmez (35). Kan karaciğer fonksiyon testlerinde yaşla ilişkili spesifik bir değişiklik meydana gelmez (36).

Bir erken kolesistografik çalışmada safra kesesinin boşalma zamanı yaşla birlikte stabil bulunmuş fakat daha yeni veriler kolesistokinine safra kesesi kontraksiyon cevabında azalma olduğunu göstermiştir. Safranın kolesterol ve fosfolipid içeriğinde artma olur ve bu da ilerleyen yaşla birlikte safra kesesi taşı insidansında artmaya neden olur (37). Safra kanallarında taş veya diğer patolojilerin yokluğunda bile yaşlı hastaların safra kanal çapları sıklıkla gençlerden daha geniştir (38).

NÖROLOJİK SİSTEM

Normal yaşlanma süreciyle birlikte beyin ağırlığı ve kan akımı azalır. Nöronal kayıp beynin belirli bölgelerinde daha fazla görülürken bazı bölümleri korunur. Beraberinde çeşitli nörotransmitter ve dendritik bağlantılarda azalma görülür. Demans dışında birçok bölgede ileri nöron kaybına rağmen bilişsel fonksiyonlarda azalma görülmez. Birçok nörofonksiyonel yetilerde yaşla birlikte azalma görülmektedir. Normal sınırlar içinde olmakla birlikte öğrenme ve hafıza ile ilgili fonksiyonların çoğunda yavaşlama görülebilir (39).

ENDOKRİN SİSTEM

Hipotalamusta başlıca nöroendokrin nükleus ilerleyen yaşla birlikte intakt kalırken, suprakiazmatik nükleusta morfolojik olarak kayıp meydana gelir (40). Yaşla birlikte antidiüretik hormon (ADH) ve argininvazopresin (AVP) üreten nöronların boyutlarında ve kortikotropin relasing hormon (CRH) ve ADH üreten nöronların sayısında artma olur (41). Supraoptik nükleusun osmolarite değişikliklerine ADH salınımına karşı sensitivitesi artar. Ovarian seks steroidlerine karşı hipotalamo-hipofizer "feedback"de azalma mevcuttur. Erkeklerde de hipotalamo-hipofizer-testiküler aksta defekt olmasına karşın fertilite kapasitesi idame ettirilebilir, fakat seksüel aktivite sıklığı azalır (42).

Son çalışmalar yaşla birlikte tiroid bezinin boyutunda çok az bir değişiklik meydana geldiğini göstermiştir (43). Yaşla birlikte tiroid bezinde ilerleyici fibrozis, lenfosit artımı, follikül boyutlarında azalma ve kolloid miktarında azalma görülür. Bu değişiklikler yaşlılarda sık olmasına rağmen tüm yaşlılar için karakteristik değildir. Tiroid bezindeki bu değişiklikler tiroid fonksiyonları ile korele değildir (2).

Nöroendokrin mekanizmaların kontrolündeki TSH salınımı normal yaşlanma sürecinde değişikliğe uğrayabilir. Birçok çalışmada 60 yaş üzeri erkek hastalar genç hastalarla karşılaştırıldığında yaşlıların TRH uyarısına TSH cevabında yaklaşık %40 azalma olduğu görülmüştür. Tiroid hormon etkisi yaşla birlikte azalır. Serbest T4 düzeyinde değişiklik yokken, serbest T3 azalır (2).

Yaşla birlikte özellikle tip 2 olmakla birlikte diabetes mellitus sıklığı artar. Üçüncü dekadda başlamak üzere yaşla birlikte glikoz toleransında bozulma meydana gelir. Glikoz aracılı insülin sekresyonunda azalma, iskelet kasına insülin aracılı glikoz alımında bozulma, yağ dokusunda postreseptör bozukluğu, artmış vücut yağı, fiziksel aktivitede azalma, diyetteki karbonhidratta azalma, bozulmuş renal fonksiyon ve artmış sempatik sinir sistemi aktivitesi yaşla birlikte glikoz toleransında azalmayı açıklayan mekanizmalarındandır (2).

IGF 1, testosteron, T3 azalır, 17 beta östrodiol ve inhibin gençlerdeki düzeyden belirgin farklı bulunmaz hatta normal sınırlar içinde olabilir. ACTH ve kortizolün ortalama plazma konsantrasyonu artar ve noktürnal melatonin sekresyonu selektif olarak bozulur. Deksametazon süpresyon testine sensitivitesinde azalma görülebilir. Yaşla birlikte GH salınım amplitüdlerinin azalmasına neden olan GHRH'ye hipofizer somatotrop cevabında azalma görülür. Sirküle edilen GH konsantrasyonunda azalma ne kadın ne de erkekte meydana gelen vücut kompozisyon değişikliği ile ilişkili görünmemektedir. IGF 1 azalmış GH sekresyonu ile ilişkili olarak yaşla birlikte ilerleyici olarak azalır. GHRH ve somatostatin regülasyonu bozulur (1).

Çeşitli çalışmalarda bazal, sirkadyen ve uyarılmış kortizol sekresyonunun yaşla değişmediği gösterilmiştir. Kortizolün katabolizmasındaki azalma ile birlikte kortikosteroidlerin metabolizmasında önemli değişiklikler gösterilmiştir (44). Sağlıklı geriatrik popülasyonda aldosteron sekresyonu da korunur (2).

HEMATOLOJİK SİSTEM

Hematopoietik doku tarafından işgal edilen kemik iliği boşluğu oranı yaşam boyu değişiklik gösterir, doğumdan 30 yaş civarına kadar azalırken sonra durur. Yetmiş yaş civarında tekrar ilerleyici olarak azalmaya başlar. Bu ikinci azalmanın kan oluşturucu elemanlarda azalmaya yol açıp açmadığı ve kemik iliği yağ doku kitlesindeki bir artıştan kaynaklanıp kaynaklanmadığı bilinmemektedir (1).

Kemik iliği fonksiyonunda yaş ile şu değişiklikler gerçekleşir:

1. Kemik iliği kök hücre sayısı gittikçe azalır.

2. Kemik iliği kültüründe demir birleşimi gençler ve yaşlılarda benzerdir, ancak eritropoetin stimülasyonu ile yaşlılarda daha az artar.

3. İnefektif eritropoezden dolayı sağlıklı yaşlı hayvanlar kanama ve hipoksiye genç hayvanlar kadar etkili cevap veremez. Bu bozukluğun hematopoietik elemanlardan mı, büyüme faktörlerindeki azalmadan mı veya kemik iliğindeki yaşla ilişkili mimari değişikliklerden mi kaynaklandığı açık değildir.

4. Yaşlılarda bağırsaklardan demir emilimi normal olsa da yavaşlamış eritropoez demirin eritrositlerde birleşimini azaltır (1).

Total vücut ve kemik iliği demiri yaşla arttığından ve folat ve vitamin B12 seviyeleri sağlıklı yaşlı bireylerde normal aralıklarda olduğundan bu kemik iliği değişiklikleri nütrisyonel yetmezliklere sekonder değildir.

Yaş ile ilişkili olarak periferik kanda ise;

1. Ortalama hemoglobin ve hematokrit değerleri yaşla hafifçe düşer fakat normal sınırlarda kalır.

2. Ortalama eritrosit hacmi (MCV) yaşla hafifçe artar, fakat eritrosit morfolojik karakteristikleri değişmez.

3. Eritrosit 2,3 difosfogliserat içeriği yaşla azalır.

4. Osmotik frajilite yaşla artar (1).

Yaşla değişmeyen faktörler ise eritrosit yaşam süresi, total kan hacmi, eritrosit volümü ve trombosit morfolojisidir. Kesin olmayan yaşla ilişkili diğer faktörler ise; lenfosit ve granülosit sayısı normal veya hafifçe azalmış olabilir, trombosit sayısı normal veya hafifçe artmış olabilir ve trombosit fonksiyonu normal, azalmış veya artmış olabilir (1).

İMMÜNOLOJİK SİSTEM

Timik kitle kaybı 30'lu yaşlar civarında başlar ve 50'li yaşlarda %5-10 civarında kalmak suretiyle devam eder (1). CD4 ve CD8 T-lenfositler yaşla birlikte azalırken, CD3(+), HLA-DR(+) fenotipli aktive T-lenfositlerin sayısı ve NK, CD16(+), CD57(-) ve CD16(-), CD57(+) fenotipli hücrelerin sayısı artar. B-lenfosit sayısı periferik kanda azalır. Fakat bu hücrelerin lenfoid folliküllere tekrar dağılımından kaynaklanabilir, çünkü immünglobulinler ve IgG alttipleri malignansi yokluğunda artar (2).

Lenf nodlarında germinal merkezlerin sayısında azalma ve kemik iliğinde plazma hücresi ve lenfosit sayısında artma diğer değişikliklerdir. T-hücre fonksiyonundaki azalma hücresel bağışıklıkta azalmaya yol açar. Sağlıklı yaşlıların %25'inde ise fonksiyon düşüşü yoktur (1).

Humoral bağışıklıktaki değişiklikler başlıca T-hücre fonksiyonlarındaki bozulmalardan kaynaklanmaktadır, B-hücre fonksiyonundaki değişiklikler daha az önemli görünmektedir. Serum total immünglobulin konsantrasyonu yaşla çok az değişirse de immünglobulin alt sınıfları dağılımında orta dereceli değişiklikler bildirilmiştir. IgA ve IgG serum seviyeleri artma eğiliminde iken, IgM ve IgD azalır (1).

GENİTOÜRİNER SİSTEM

Hipertansiyon veya belirgin vasküler hastalık yokluğunda yaşlılık böbreği düzgün konturunu korur. Bununla birlikte renal kitlede başlıca kortikal kısmı içeren azalma olur ve gençlikte 250-270 g'dan sekizinci dekadda 180-200 g'a düşer. Böbrek kitlesindeki bu azalmanın yaştan çok vücut kitlesi ile ilişkili olduğu ve renal fonksiyonlarda önemli bir bozukluk yaratmadığı düşünülmektedir (45). Böbrek kitlesindeki azalmayla birlikte glomerül sayısı da azalır. Ek olarak orta yaşlarda %1-2 olan sklerotik glomerül sayısı 70 yaş üzerinde %12'ye çıkar. Glomerül yumağı daha az lobüle hale gelir, mezengial hücre sayısı artar ve epitelyal hücre sayısı azalır, bu değişiklikler filtrasyona uygun yüzey alanını azaltır. Bununla birlikte yaşla glomerüler permeabilitede değişiklik meydana gelmez (1).

Yaşla birlikte renal tübülde birçok küçük mikroskobik değişiklik meydana gelir. Distal nefronda divertiküller 90 yaşında her üç tübülden birinde gözükecek kadar yüksek oranda olabilir. Bu divertiküller yaşlılarda sık görülen basit retansiyon kistine dönüşebilir (1).

Yaşla birlikte büyük renal arterlerin duvarında çeşitli sklerotik değişiklikler meydana gelir. Bu skleroz lümene kadar ilerlemez. Küçük damarlar korunur. Renal kan akımında ilerleyici bir azalma meydana gelir. Erişkin yaşlarda 1200 mL/dakika olan renal kan akımı, 80'li yaşlarda 600 mL/dakikaya düşer. Bundan başlıca sorumlu faktör azalmış renovasküler yataktır. Bununla birlikte akım azalması basitçe azalmış renal kitleyi yansıtmaz. Çünkü dördüncü dekaddan sonra dokunun gramına olan akım ilerleyici olarak azalır. Yaşla ilişkili renal kan akımında düşüş geri dönüşümlü vazospazmdan çok sabit anatomik değişikliklerden dolayıdır. Kortikal kan akımı azalır ve medüller kan akımı korunur (1).

Glomerüler filtrasyon hızı (GFR) yaşla birlikte ilerleyici olarak düşer. Kreatinin klerensi dördüncü dekadın ortalarına kadar sabittir, fakat daha sonra yaklaşık olarak 8 mL/dakika/1.73 m/dekad olarak düşer. Longitudinal çalışmalar yaşlılığın kreatinin klerensi üzerine olan etkisinin büyük oranda değişkenliğine işaret etmektedir. Yaşlıların en az üçte biri GFR'de bir değişiklik göstermez. Bu değişkenlik aşikar böbrek fonksiyon kaybından yaşlanmadan başka faktörlerin sorumlu olabileceğini göstermektedir (1).

Böbreğin sodyum ve potasyum atılımı ve tutulumunda azalma, konsantrasyon ve dilüe etme kapasitesinde azalma, serum renin ve aldosteronda azalma, nitrik oksit üretiminde azalma, prostaglandinlere bağlı renal perfüzyonun idamesinde artma ve vitamin D aktivasyonunda azalma yaşla birlikte meydana gelen diğer değişikliklerdir.

Yaşlı kadınlarda vücuttaki östrojen ve progesteron eksikliğine bağlı vajinal atrofi, uterus hacminde azalma ve meme bezlerinde atrofi meydana gelir. Ayrıca, pelvik kasların zayıflamasına bağlı olarak posterior üretro-vezikal açının bozulması stres inkontinans sıklığını arttırmaktadır (1).

ASİT-BAZ HOMEOSTAZI

Yirmi-seksen yaş aralığında kan hidrojen iyon konsantrasyonunda ilerleyici bir azalma bulunmuştur. Bu çalışmada kan hidrojen iyon konsantrasyonunun %6-7 arttığı ve bikarbonat kararlı durum konsantrasyonunun %12-16 azaldığı görülmüştür. Muhtemelen kan hidrojen iyon konsantrasyonundaki artıştan yaşla birlikte olan böbrek fonksiyonlarındaki bozulma sorumlu tutulmuştur (2).

SEKSÜEL DEĞİŞİKLİKLER

Birçok yaşlı kişide seksüel istek, kapasite ve yeterlilik kişiler sağlıklı ise sürdürülebilir. "National Institute on Aging's Baltimore Longitudinal Study on Aging"e göre yaş ilerledikçe erkeklerde fantazi kapasitesinde azalma olur. Kadınlarda da benzer durum olduğu bilinmekle birlikte çalışmayla dokümante edilmemiştir. Normal seksüel fonksiyonlarda kademeli bir yavaşlama vardır. Cinsel uyarılma için gereken zaman artmıştır. Kadınlara benzemeksizin erkekler hayatlarının sonuna kadar fertil kalabilir. Ereksiyon olabilmesi için daha fazla direkt stimülasyon gerekebilir. Bazı yaşlı hastalarda orgazm süresi azalır. Ejekülasyon gücü ve volümü azalır. İmpotans ve erektil disfonksiyon doğrudan doğruya yaşlanmaya bağlanmamalı altta yatan düzeltilebilir nedenler de aranmalıdır (2).

Kadınlarda menopoz sonrası östrojen üretiminde azalma olmasından dolayı hem fiziksel hem de emosyonel sorunlar ortaya çıkabilir. Fiziksel sorunlar vajinal biçimde değişiklik, kuruluk, cinsel ilişki sırasında ağrı ve kanamaya neden olabilen vajinal duvarında incelme ve tekrarlayan sistit ataklarını içerir. Vajinal asit sekresyonunda azalma infeksiyon insidansında artmaya neden olur. Duygudurum sorunları ise artmış irritabilite, labilite, uyku bozuklukları ve diğer menopozal semptomları içerir (2).

Total testosteron seviyesindeki düşüklük 45-50 yaşları arasına rastlamasına rağmen daha önce testosteronun bağlanma kapasitesindeki artışa ikincil serbest testosteron düzeyinde belirgin bir düşme gözlenir (46,47). Seks hormon bağlayıcı globulin seviyesindeki yükseklik östrojen/androjen oranında östrojen lehinde kaymaya bağlıdır. Yaşlanmayla birlikte östrojen seviyesi düşmediği gibi artan yağ dokusundaki aromataz aktivesine ikincil artış gösterebilir. Östrojen/testosteron oranındaki bu yükseliş karaciğerde daha fazla seks hormon bağlayıcı globulin üretimini indükleyen temel nedendir. Serbest testosteron miktarındaki bu azalma nedeniyle testosteron metaboliti 5alfa, 3alfa-androstanediol miktarında da belirgin düşme gözlenir. Bunun yanında gençlerde testosteron düzeyi sabahları daha yüksek gözlenirken, öğleden sonra düşmeye başlar. Bu değişim hipotalamo-pituiter bölgeden pulsatil LHRH ve LH salınımına bağlıdır. Yaşlanmayla birlikte bu ritim de gittikçe azalır ve sonunda kaybolur. Bu yüzden yaşlılarla gençler arasında öğleden sonra bakılan testosteron kan değerleri arasında fark yokken, sabahları belirgin fark gözlenmektedir (48,49). Yaşla birlikte gözlenen androjen düşüklüğü bireyler arasında oldukça farklılık gösterir. Bu farklılığa neden olan faktörler hakkında henüz net bir bilgi yoktur. Kural olarak serum testosteron seviyesi 50 yaşından sonra her yıl %1 oranında düşer. Bunun sonucunda biyokimyasal hipogonadizm 60 yaş altında %7 oranında izlenirken, 60 yaş üzerinde bu oran %20'ye yükselir (50). Günümüzde erkeklerde yaşlanmayla birlikte gözlenen gonadal fonksiyon bozukluğu ve bunu takip eden androjen seviyesindeki düşme yerleşik bir bilgidir (51).

KAS-İSKELET SİSTEMİ

Yaşlanma ile eklem kıkırdağı, iskelet sistemi, yumuşak doku ve nörolojik fonksiyonu (eklem propriyosepsiyonu) etkilenir. Bu etkiler sonucu yaşla birlikte osteoartrit ve osteoporoz insidansı artar. Eklem hareket aralığı azalır. Hareketlere başlamada güçlük ve katılık gelişir (2).

Yaşla birlikte eklem kıkırdağında incelme, yüzeyinde çatlaklar ve renginde değişiklikler meydana gelir. Ek olarak dokunun mekanik özellikleri de değişir. Gerilme sertliği, yorulma direnci ve gücü azalır, fakat sıkıştırıcı özelliklerde belirgin değişiklik meydana gelmez. Bu değişiklikler kısmen yaşlanmayla birlikte su içeriğinde azalmadan kaynaklanır. Yaşla birlikte kondrosit morfoloji ve fonksiyonu ile başlıca iki matriks bileşeni olan tip 2 kollajen ve agrekanın doğası değişir. Dokulardaki hücrelerin yoğunluğu çok az etkilenir fakat intrasitoplazmik flamentlerde artma ile birlikte morfolojileri değişir, matriks komponent sekresyonunu daha çok çeşitli proteoglikan üretmek şeklinde değiştirir (1,2).

Orta yaşa ulaşınca iskeletteki total kalsiyum miktarı azalmaya başlar, bu durum kadınlarda menopozun ilk birkaç yılında hızlanır. Böylece iskelet yapısı daha güçsüz ve kırıklara daha yatkın hale gelir. Bu değişikliklerin etkilediği asıl yer trabeküler kemiktir, giderek incelir, delinmeler, yer yer kayıplar olur ve tamamıyla trabeküler ağ bozulur.

Kemik korteksi de yaşlanmayla zayıflar. Bu, iç medüller kavitenin genişlemesinin ve Hawers kanallarının sayı ve büyüklüklerinin artması nedeniyle oluşan incelme sonucudur. İskelet mimarisindeki bu bozukluklara ilave olarak yaşla birlikte kemiğin materyal gücü azalır. Yaşlı hastalarda kemik kaybı büyük oranda osteoklastik aktivitenin artması sonucudur. Kadınlarda osteoklastik aktivitenin artması kısmen menopoz sonrası ovaryan hormonların azalmasına bağlıdır (2).

Kemik ve eklem dokularında yaşla ilişkili değişiklikler büyük oranda kollajenin posttranslasyonel modifikasyonunda ve sentezinde azalmanın sonucu olarak meydana gelir. Tendon ve ligamentlerin germe gücü azalır. Eklem kapsül bütünlüğü kaybolabilir. Yaşlı popülasyonda bağ dokusunda kalsiyum-kristal formasyonuna dirençte kademeli olarak bir azalma vardır ve bu da kristal ilişkili artropati insidansında artmaya neden olur (2).

AEROBİK KAPASİTE

Aerobik kapasite sağlıklı sedanter kadın ve erkekte her dekad için %10 oranında azalır. Fiziksel kondisyon aşikar bir şekilde aerobik kapasiteyi etkilediğinden bu durumun bir kısmı yaşla birlikte fiziksel aktivitenin azalmasına bağlı olabilir. Aerobik kapasitedeki düşüş ateroskleroz gibi kronik hastalığı bulunan yaşlılarda daha fazladır. Altmış-seksen yaşlarındaki sedanter yaşayan kadın ve erkeklerin aerobik kapasitesi fiziksel çalışmayla arttırılabilir. Fakat egzersiz yapılsa bile yaşla ilişkili bu düşüş yine de olacaktır. Aerobik kapasitesinde yaşla olan bu düşüş büyük oranda kardiyovasküler fonksiyonlardaki değişikliklerden kaynaklanmaktadır (2).

KAYNAKLAR

  1. Abrams WB, Bears M. The Merc Manual of Geriatrics. 2nd ed. Published By Merck Research Laborotiers, 1995.
  2. Tails CR, Fillit MH. Geriatric Medicine and Gerontology. 6th ed. By Churchill Livingstone, 2003.
  3. Enright PL, Kraonma RA, Higgins M, et al. Spirometry reference values for men and women aged 65 to 85 years af age: Cardiovascular health study. Am Rev Respir Dis 1993; 147: 125-33.
  4. Katsumata U, Tagasugi R, Kotaku K, et al. Cough reflex does not decline with age. Am Rev Respir Dis 1991; 143: A535.
  5. Valenti WM, Trugell RG, Bentley DW. Factor predisposing to oropharengeal colonisatin with gram-negative bacilli in the aged. N Engl J Med 1978; 298: 1108-11.
  6. Schwalo R, Walters CA, Weksler ME. Host defense mechanisms and aging. Semin Oncol 1989; 16: 20-7.
  7. Safar M. Aging and its effects on the cardiovascular system. Drugs 1990; 39 (Suppl 1): 1-8.
  8. Berg R, Morgenstern NE. Physiologic changes in the elderly. Dent Clin North Am 1997; 41: 651-8.
  9. Landahl S, Bengtsson C, Sigurdsson JA, et al. Age related change in blood pressure. Hypertension 1986; 8: 1044-9.
  10. Bryg RJ, Williams GA, Labovitz AJ. Effect of aging on left ventricular diastolic filling in normal subjects. Am J Cardiol 1987; 59: 971-4.
  11. Dharjmarajan TS, Pitchumoni CS. The aging gut. Pract Gastroenterol 2001; 25: 15-27.
  12. Biechman MB, Gelb AM. Aging and gastrointestinal physiology. Clin Geriatr Med 1999; 15: 429-38.
  13. Macintosh CG, Andrews JM, Jones KL, et al. Effects of age on concentration of plasma cholecystokinin, glucagon-like peptide 1 and peptid YY and their relation to appetite and pyloric motility. Am J Clin Nutr 1999; 69: 989-1006.
  14. Lovant LB. Age related changes in gut physiology and nutritional status. Gut 1996; 38: 306-9.
  15. Shern RJ, Fox PC, Li SH. Influence of age on the secretory rates of the human in salivary galnds and whole saliva. Arch Oral Biol 1993; 38: 755-761.
  16. Baum BJ, Bodner L. Aging and oral motor function: Evidence for altered performance among older persons. J Dent Res 1983; 62: 2-6.
  17. Kaneda H, Maeshima K, Goto N. Decline in taste and odor discrimination abilities with age; and relationship between gustation and olfaction. Chem Senses 2000; 25: 331-7.
  18. Duffy VB. Smell, taste and somatosensation in the elderly. In: Chernoff R (ed). Geriatric Nutrition. 2nd ed. Maryland: Aspen Publishers, 1999: 170-211.
  19. Dharjmarajan TS, Ugalino JT. The aging proces. In: Dreger D, Krumm B (eds). Hospital Phiysician Geriatric Board Review Manual. Pennsylvania: Turner White, 2000: 1-12.
  20. Baime Mj, Nelson JB, Castell DO. Aging of the gastrointestinal system. In:Hazzard WR, Bierman EL, et al (eds). Principles of Geriatric Medicine and Gerontology. 3rd ed. New York: Mc Graw-Hill, 1994: 655-81.
  21. Brant KJ, In Capell MS. Upper gastrointestinal dissease and the elderly; an interwiev. Intern Med World Rep 1995; 10 (Suppl): 1-2.
  22. Ferriolli E, Oliveria RB, Matsuda NM, et al. Aging esophageal motility and gastroesophageal reflux. J Am Geriatr Soc 1998; 46: 1534-7.
  23. Feldman M, Cryer B, Mc Arthur KE, et al. Effects of aging and gastritis an gastric and pepsin secretion in humans: A prospective study. Gastroenterology 1996; 110: 1043-52.
  24. Kawaguchi H, Haruma K, Komato K, et al. Helicobacter pylori infection is the major risk factor for atrophic gastritis. Am J Gastroenterol 1996; 91: 959-62.
  25. Taugas G, Eaker EY, Abell TL, et al. Assessment of gastric emptying using a low fat meal: Establisment of international control values. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1456-62.
  26. Yamajata A. Histopathological studies of the colon due to age. Jpn J Gastroenterol 1965; 62: 224.
  27. Madsen JL. Effects of gender, age and body mass index on gastrointestinal transit times. Dig Dis Sci 1992; 37: 1548-53.
  28. Melkerssen M, Anderrsson H, Bosaeus I, et al. Intestinal transit time in constipated geriatric patients. Scand J Gastroenterol 1983; 18: 593-7.
  29. Wald A. Managing constipation and fecal incontinence in the elderly. Prac Gastroenterol 1994; 18: 28H-37H.
  30. Haadem K, Dahlstrom JA, Ling L. Anal sphincter competence in healtly women: Clinical implications of age and other factors. Obstet Gynecol 1991; 78: 823-7.
  31. Hastier P, Buckley MJM, Dumas R, et al. A study of the effect of age on pancreatic duct morphology. Gasrointest Endosc 1998; 48: 53-7.
  32. Glaser J, Steinecker K. Pancreas and aging: A study using ultrasonography. Gerontology 2000; 46: 93-6.
  33. Gullo L, Ventrucci M, Naldoni P, et al. Aging and exocrine pancreatic function. J Am Ger Soc 1986; 34: 790-2.
  34. Keefe EB. Abnormal liver testAs and liver disease in the elderly. Pract Gastroenterol 1993; 17: 16A-17A.
  35. Kenichi K. Aging and the liver. In: Proper H, Schaffner F (eds). Progress in Liver Disease. Vol 9. Philadelphia: WB Saunders, 1990: 603-23.
  36. James OFW. Parenchymal liver disease in the elderly. Gut 1997; 41: 430-2.
  37. Trash DB, Ross PE, Murison J, et al. Proceedings: The influence of age on cholesterol saturation of bile. Gut 1976; 17: 394.
  38. Affronti J. Billiary disease in the elderly patient. Clin Geriatr Med 1999; 15: 571-8.
  39. İnanıcı F, Gökçe-Kutsal Y. Geriatri. İliçin G, Biberoğlu K, Ünal S, Akalın S, Süleymanlar G (editörler). Temel İç Hastalıkları. Cilt 2. Ankara:Güneş Kitabevi, 1997:89-103.
  40. Hofman MA, Swaab DF. Alterations in circadian rhytmicity of the vazopressin-producin neurons of the human suprachiasmatic nucleus with aging. Brain Res 1994; 651: 134-42.
  41. Raadsheer FC, Hoogendijk WJ, Stam FC, et al. Increased numbers of corticotropin releasing hormone expressing neurons in hypothalamic paraventricular nucleus of depressed patients. Neuroendocrinology 1994; 60: 436-44.
  42. Tisitouras PD, Bulat T. The aging male reproductive system. Endocr Metab Clin North Am 1995; 24: 297-315.
  43. Hegedus L, Perrild H, Poulsen LR, et al. The determination of throid volum by ultrasaund and its relationship to bady weight, age and sex in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab 1983; 56: 260-3.
  44. Ohashi M, Fujio N, Kato K, et al. Aging is without effect on hhe pituitary adrenal axis in men. Gerontology 1986; 32: 335-59.
  45. Kasiske BL, Umen AJ. The influence of age, sex, race and body habitus on kidney weight in humans. Arch Pathol Lab Med 1986; 110: 55.
  46. Vermeulen A. Declining androgens with age: An overview. In: Oddens BJ, Vermeulen A (eds). Androgens and the Aging Male. New York: Parthenon Publishing Group, 1996:3-14.
  47. Morales A, Carson CC, Heaton J. Aging Male. AUA 96th Annual Meeting, Anaheim, 2001:2-7.
  48. Deslypere JP, Vermeulen A. Aging and tissue androgens. J Clin Endocrinol Metab 1981; 53: 430-4.
  49. Desylpere JP, Vermeulen A. Influence of age on steroid concentrations in skin and striated muscle in women and in cardiac muscle and lung tissue in men. J Clin Endocrinol Metab 1985; 61: 648-53.
  50. Abu EO, Horner A, Krusec V, et al. The localization of androgen receptors in human bone. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3493-7.
  51. Kaufman JM. Hypothalamic-pituitary-gonadal funtion in aging men. Aging Male 1999; 2: 157.

YAZIŞMA ADRESİ

Uzm. Dr. Nihal ÖZKAYAR

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları AnabilimDalı

06100 Hacettepe-ANKARA

Yazdır