Karaciğerdeki Lipid Metabolizması
Dr. Alpaslan KILIÇARSLAN*,**, Dr. Fuat SANER***, Dr.
Şule YILDIZ MENZİLETOĞLU****,
Dr. Hikmet AKIZ*****, Dr. Guido GERKEN*, Dr. Ali CANBAY*
* Essen Üniversitesi Hastanesi, Gastroenteroloji ve Hepatoloji Bilim Dalı, Essen, ALMANYA
** Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, ANKARA
*** Essen Üniversitesi Hastanesi, Kalp, Damar ve Transplantasyon Cerrahisi Bilim Dalı, Essen, ALMANYA
**** Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dalı,
***** Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Gastroenteroloji ve Hepatoloji Bilim Dalı, ADANA
Lipid Metobolism in Live
Anahtar Kelimeler: Karaciğer, lipid metabolizması, yağ asidi
Key Words: Liver, lipid metabolism, fatty acid
GİRİŞ
Obezite ve obezite ile ilişkili hastalıklar 21. yüzyılda, erişkinlerin yanı sıra çocukların da önemli sağlık sorunudur ve sonuçta yağlı karaciğer, metabolik sendromun hepatik komponentini oluşturur (1). Gerçekten, sedanter çalışma ve azalmış fiziksel aktiviteyle birlikte yüksek kalori alımı, morbid obeziteye yol açmaktadır (2). Batılılaşmış ülkelerde özellikle doymuş yağ asidi (fas) ve monosakkaridden (sükroz ve fruktoz) zengin olan yüksek kalorili diyet, pozitif enerji dengesiyle birlikte beden kitle indeksinde artışa yol açmaktadır (3,4).
Bu bağlamda karaciğer, metabolizmayı destekleyecek moleküllerin üretiminde, moleküllerin birbirine dönüşmesinde ve enerji dengesinin sağlanmasında merkezi rol oynayan fedakar bir organdır. Karaciğerin en önemli metabolik fonksiyonları karbonhidrat, protein ve lipid metabolizması olarak gruplandırılabilir. Karaciğer özellikle lipid metabolizmasının farklı kategorilerinde merkezi rol oynar. Birincisi, karaciğer, intestinal yağ emilimi için gerekli olan safra üretir. İkincisi, safra sekresyonu içinde yer alan kolesterol ve fosfolipidler, lipid metabolizması içinde en önemli rolü oynar. Ek olarak, karaciğer plazma lipoproteinlerinin en önemli üretim yeri olmakla kalmaz, aynı zamanda bu proteinlerin dolaşımdan temizlendiği en önemli organdır.
Obezite ve onunla ilişkili nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) gelişmiş ülkelerdeki en yaygın karaciğer hastalığı olduğu için deneysel çalışmalar lipid metabolizmasını anlama üzerine odaklanmıştır (1). Örneğin; NAFLD, karaciğerin lipid alımındaki artış, karaciğerde yağ asidi (FA)'nin artmış sentezi, azalmış beta-oksidasyon ve/veya azalmış çok düşük dansiteli lipoprotein (VLDL)'lerin sentezinin sonucunda gelişebilir.
Karaciğerdeki lipid metabolizması değişiklikleri ilgili bilgi düzeyimizin artması, NAFLD gibi yağlı karaciğer hastalıkları (FLD) ya da alkolik yağlı karaciğer hastalıkları (AFLD)'na yeni tedavi yaklaşımları geliştirilmesine yardımcı olabilir. Yağlı karaciğerden kaynaklan karaciğer hasarına ek olarak yağ, karaciğerin proliferasyonu ve rejenerasyonu için gereklidir. Bundan dolayı bu derlemede lipidlerin sindirim, emilim ve karaciğer metabolizması üzerinde durulmuştur.
DİYET KAYNAKLI LİPİDLER
Doymuş yağ içeriği yüksek olan lipidden zengin diyet, obezite gibi metabolik hastalıklar, diabetes mellitus, koroner arter hastalıkları ve FLD'nin en önemli nedenidir. Diyetle alınan lipidlerin çoğunu, gliserolün yağ esterlerini içeren triaçilgliseroller (TAG; trigliserid) oluşturur. Diyetteki diğer lipidler ise kolesterol ve fosfolipidlerdir. Bazı lipidlerin sağlığımız açısından önemi iyi bilinmektedir. Yağ asitleri doymuş ve doymamış olarak iki gruba ayrılır. Et, yumurta ve diğer diyet ürünlerinde bulunan doymuş FA'lar sağlığımız için vazgeçilmez değildir. Gerçekten de, bu grup fazla tüketildiğinde metabolize edilmeleri zor olduğu için hem kilo alımına hem de kardiyovasküler hastalıklara yol açmaktadır (5,6). Doymamış FA'lar mono ve poliansatüre FA'ları içermektedir. Zeytinyağı ve fındıkda bulunan monoansatüre FA'lar en sağlıklıları olarak kabul edilir. Akdeniz toplumlarının zeytinyağını fazla tüketmeleri belki de niçin bu toplumlarda kardiyovasküler hastalıkların daha az görüldüğünü açıklar. Çünkü monoansatüre FA'lar kardiyovasküler hastalıkla ilişkili olan, zararlı düşük dansiteli lipoproteinleri (LDL) düşürmeye yardımcı olmaktadır. Yakın zamanda yapılan çalışmalarda, poliansatüre FA'ların zararlı olan LDL düzeyinde azalma sağlamasının yanında koruyucu yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) düzeyinde de azalmaya yol açtığı gösterilmiştir (5). Bununla birlikte, poliansatüre FA'lar, linoleik asit ve ayçiçeği yağı gibi omega-6 ve alfa-linolenik asit gibi omega-3 FA'lar olmak üzere iki önemli grubu içermektedir. Temel yağ asitlerinin mental sağlık, büyüme, zindelik sağlamasının yanında, vücutta oksijen transportu ve alımına da yardımcı olduğuna inanılmaktadır (5). Buna karşın, alınan enerji miktarı yakılan enerji miktarından fazla olduğu zaman enerji fazlası, yağ dokusunda özellikle TAG'lar olarak depolanarak obeziteye yol açmaktadır (7).
DİYETLE ALINAN LİPİDLERİN SİNDİRİM ve EMİLİMİ
İntestinal lipoproteinlerin toplanması, diyetteki lipidlerin absorpsiyonu için temel teşkil eder. Absorpsiyon, lipidlerin intestinal lümenden plazmaya taşınması olarak tanımlanır ve üç önemli basamaktan oluşur. Birincisi, intestinal lümende diyetteki lipidler emülsifiye olur ve hidrolize uğrar. İkincisi, hidrolize olan lipid komponentleri intestinal epitel hücreleri tarafından emilir. Üçüncüsü, intestinal epitel hücrelerinde yağ tekrar sentezlenerek lipoprotein partikülleri (şilomikronlar) içine katılır. Her bir basamaktan aşağıda ayrıntılı olarak bahsedilmiştir.
FA'lar ve TAG'lar diyet lipidlerinin iki önemli bileşimidir. Bununla birlikte, her ikisi de, karaciğerde glukoz ve diğer karbon kaynaklarından sentezlenebilir. Gerçekten de, hepatositler FA'nın başlıca sentez yeri olmasının yanında, lipidlerin diğer organlara dağıtımının yapılmasında da merkezi rol oynar. Adipositler, hem diyet kaynaklı hem de karaciğerde sentezlenen TAG'ların en önemli alıcısıdır. Lipoliz sırasında, FA'lar yağ dokusundan salınır ve hepatoselüler TAG sentezi için önemli bir kaynak oluşturur (8). Bu bağlamda, komşu omental ve mezenterik yağ dokusundan lipoliz yoluyla portal ven içine FA'lar salınarak hızlı bir enerji kaynağı oluşturur (8).
YAĞ ASİTLERİNİN TAŞINMASI
Öğün sonrası TAG'lar safra tuzları tarafından emülsifiye edilir ve pankreatik lipaz tarafından hidroliz edilerek FA'lar ve 2-monoaçilgliserole (2-MAG) çevrilir. Pankreatik enzimler ayrıca kolesterol esterleri ve fosfolipidler gibi diğer lipid kaynaklarından da FA'ların serbestleşmesini sağlar. FA'lar intestinal epitel hücreleri tarafından emilir (8,9). Distal jejenum ve ileumdan emilen FA'lar, transportunun kolay olması için şilomikron olarak kan ve lenfatik sıvıya verilir. Gerçekten de, lipidlerin intestinal lümenden karaciğere transportu sırasında intestinal hücresi tarafından emilimi kritik basamaktır. Yakın zamandaki çalışmalar FA'ların hücre içine iki farklı yolla girdiğini göstermektedir: Protein aracılı alınım ve pasif, membranlar arası iki durumlu (flip-flop) FA'ların geçişi. FA'lar suda çözünmez ve albumine bağlı olarak taşınır. FA'ların karaciğer ve yağ dokusuna alınımı %90 oranında bu şekilde olur (8,9). Karaciğer, kalp, yağ ve diğer dokularca üretilen kapillere bağlı lipoprotein lipaz (LPL), ya lüminal yüzeydeki kapiller endotel hücrelerinde bulunan lipoproteine bağlı TAG'ların lipolizine ya da adiposit içindeki intraselüler TAG'ların hormon sensitif lipaz (HSL) aracılı lipolizine aracılık eder (10,11). Bu belki yüksek orandaki FA'ların plazma membranını geçişiyle ya da pasif doymamış yolla hücre dışına çıkışıyla ilişkilidir (9,12,13). Geçmişte FA'ların iki katlı lipid membrandan difüzyonla geçtiğine inanılırdı. Bununla birlikte, FA'ların hücreye girişi oldukça karmaşıktır. Bu mekanizmalar; FA'ların albumin ya da intestinal miçellerden ayrılışı, plazma membranından geçişi, intraselüler proteinlere bağlanması ve/veya asetil koenzim A'ya esterifikasyonunu içermektedir (14). FA'ların hücreye alınma işlemi sürecinde birçok plazma membran proteini görev almaktadır (Şekil 1). Bununla birlikte, plazma membranından FA'ların geçişi sırasında başlıca rol oynayan, yağ asidi transport protein (FATP) ailesidir (12,13,15, 16). Gerçekten de FATP'nin salınımı uzun zincirli (C12-C20) FA'ların hücreye girişini kolaylaştırmaktadır. Karaciğerde ve yağ dokusunda FATP salınımının artmasıyla birlikte, hem metabolizma hem de depolanma için yüksek düzeyde FA'ların hücreye girişi gerçekleşmektedir. Şimdiye kadar, bu protein ailesinin, organlara özel farklı izoformlarının bulunduğu altı üyesi (FATP 1-6) belirlenmiştir (15,17). Örneğin; FATP1 yağ dokusu ve kalpte bulunurken, FAT2 ve FAT5 karaciğerde, FAT4 ise bağırsakta bulunmaktadır (12,18). Gerçekten de, FAT5 salınımının kültür hücrelerinde artmasıyla birlikte hücreye serbest yağ asidi (FFA) girişi artmaktadır (15). Bundan dolayı, FAT5 FA'nın karaciğerde birikiminde önemli rol oynayan bir membran proteinidir (13,16). Buna karşın, insan ve farede, enterositlerin apikal yüzeyinde bulunan FAT4, FA'nın transportundaki en önemli görevi üstlenmektedir (9).
İNTESTİNAL EPİTEL HÜCRELERİ: TRİAÇİLGLİSEROLLERİN YENİDEN SENTEZİ ve ŞİLOMİKRONLAR
Emilen FA'lar, yağ açil KoA ile aktive edilip iki monoaçilgliserolle birleşerek diaçilgliserolü oluşturur. Bu bileşikte, ikinci yağ açil KoA ile tekrar reaksiyona girerek TAG'ların yeniden sentezi gerçekleşmiş olur (8). TAG'lar, kolesterol esterleri, fosfolipidler, absorbe olmuş yağda eriyen vitaminler ve az miktarda kolesterol ve FA'lar gelişmeye başlayan şilomikron içinde paketlenir (lipoprotein partikülleri). Şilomikronun en önemli protein komponenti olan apoprotein (apo) B-48 epitel hücrelerince sentezlenir (19). İlginç olarak, hem apoB-48 hemde apoB-100 aynı gen tarafından kodlanır. Buna karşın, VLDL'lerin başlıca proteini olan apoB-100 karaciğerde üretilir (19). Yeni gelişen şilomikronlar ayrıca intestinal epitelden karaciğere gitmek için lenfatik kanala verilen, apoA-1 ve apoA-2'yi de içerir. TAG'lardan çok zengin olan şilomikronlar, öğün tüketiminden 1-2 saat sonra sistemik dolaşıma geçer ve birkaç saat dolaşımda kalır (6). Dolaşımda kaldıkları süre içinde gelişen şilomikronlar apoA-I ve apoA-IV komponentlerini kaybederek HDL'lerden ek proteinler (apoE, apoC-II) alır ve böylece olgun şilomikron haline gelir (8). Lipoproteine bağlı apoC-II, şilomikrona bağlı TAG'ların sindirimine yol açan LPL'yi aktive ederek lokal hücrelerin alması için FA'ları serbestleştirir. LPL'nin aktivitesi pankreatik lipazdan farklıdır. LPL her bir TAG'dan 3 FA molekülü ve 1 gliserol, pankreatik lipazdan ise yalnızca 2 molekül FA ve 1 molekül 2-MAG serbeştleştirir (8). Öğün sonrası dolaşımda artan şilomikronla paralel olarak yağ dokusunda LPL aktivitesi en üst düzeye çıkar (10,11). TAG'ların, LPL aracılı lipolizi sonrası serbestleşen gliserol, karaciğer tarafından glikoliz ve glikoneogenez için kullanılır (20). Şilomikron TAG'larının sindirimi sonrası ortaya çıkan şilomikron kalıntıları, karaciğerde endositotik yolla alınıma yol açan LDL reseptörleri, LDL reseptör ilişkili protein ve "scavenger" reseptör B-1 ile etkileşime giren apoE tarafından tanınabilir (16). Bunun üzerine şilomikron kalıntıları lizozomlar tarafından sindirilir ve gliserol, FA'lar, kolesterol, aminoasitler ve fosfat rezidüleri, VLDL partiküllerinin yapısına katılarak yeniden işleme sokulur.
KARACİĞER LİPİD METABOLİZMASI
Obeziteyle ilişkili farklı karaciğer hastalıklarının patogenezi ve progresyonunu anlamak için, karaciğerdeki TAG metabolizmasının aydınlatılması önemlidir. Gerçekten de, hepatik steatoz karaciğer hücreleri içinde yağ (TAG'ların) oluşturarak farklı klinik durumların [FLD (NAFLD/AFL, gebeliğin akut yağlı karaciğeri, hepatit C virüsü (HCV), karaciğer transplantasyonu gibi)] oluşmasına katkıda bulunur. Fizyolojik şartlarda, şilomikron aracılığı ile TAG'ların intestinal hücrelerden karaciğer taşınmasına ek olarak, hepatosit içinde FA'lar ve gliserolden de TAG sentezi gerçekleştirilir (6). TAG sentezi için gerekli FA'ların iki muhtemel kaynağı vardır:
1. Plazmadaki esterleşmemiş FFA'lar,
2. Karaciğer içinde denovo lipogenez (DNL) sonucunda yeni sentezlenmiş FA'lar.
Karaciğerde TAG'lar ve diğer lipidler, organlara taşınmak için VLDL içinde paketlenir. FA'ların karaciğer hücresine artmış alımı ve karaciğerdeki biyosentezi, karaciğerden lipidlerin çıkışındaki artışla kompanse edilir. Bu işlem sırasında VLDL merkezi rol oynar. VLDL'nin başlıca apoproteini apoB100'dür, ancak apoE, apoC-I, C-II ve C-III'ü de bulundurur. Endoplazmik retikulum içinde apoB-100 TAG'lar ile birlikte mikrozomal trigliserid transfer protein (MTP) tarafından lipidle kaplanır. Tam olarak lipidle kaplanan apoB-100 molekülleri, VLDL içine 5/1 TAG/kolesterol oranı olacak şekilde katılır ve sonra plazmaya salınır. VLDL'nin apoC-II komponenti trigliseridleri hidrolize eden LPL'yi aktive ederek gliserol ve FA'ların serbestleşmesini sağlar. Kalan VLDL kalıntıları karaciğerde reseptör aracılı endositoz yoluyla temizlenir (8). VLDL'nin küçük parçası, LPL aracılı lipolize uğrayarak TAG: Kolesterol oranı 1/5 olan orta dansiteli lipoprotein (IDL) ve LDL oluşumunu sağlar. Hem IDL hem de LDL, karaciğerde LDL reseptörleri tarafından alınarak temizlenir. Bununla birlikte önemli bir noktada, LDL klerensinin %60'ının karaciğer dışı bazı organlarda, farklı mekanizmalarla gerçekleşmesidir (8).
KARACİĞER YAĞ ASİDİ ALIMI
Yağlı karaciğerin gelişme evresinde birkaç faktör katkıda bulunur. Bunlar;
• Özellikle fazla yenilen bir öğünden sonra aşırı TAG'ların intestinal lümenden şilomikron yoluyla karaciğere taşınması,
• Karaciğerde DNL tarafından oluşturulan FA'lardan sentezlenen TAG,
• Lipoliz yoluyla adipoz dokudan aşırı miktarda FA'nın karaciğere girişi,
• VLDL oluşumunda, lipidlerin karaciğerden çıkışında azalma ve
• FA'ların azalmış oksidasyonu (7,21).
Gerçekten de, karaciğerde TAG'ların yüksek konsantrasyonu ve depolanması belirgin lipid damlacıklarının birikimine neden olmaktadır (Resim 1). Yakın zamanda, Donnelly ve arkadaşları obez NAFLD hastaları üzerinde yaptıkları çalışmada karaciğerdeki TAG'ların kaynağının, %60 oranında FFA havuzundan geldiğini göstermişlerdir (22). Bu bilgi obez hastalarda adipoz dokuda aşırı üretilen FFA'ların karaciğere geçişinin önemini vurgulamaktadır. İnsülin direncinin olduğu durumda, insülin tam olarak HSL aktivitesini süprese edemediği için yağ dokusunda artan lipoliz ve FFA'ların serbestleşmesinden sonra karaciğerde lipid birikimi oluşmaktadır (20). FA'nın karaciğere girişinin, bu organ tarafından nasıl düzenlendiğine dair elde yeterli kanıt olmasa da özellikle kısa ya da orta zincirli FA'ların plazmadaki konsantrasyonu direkt karaciğere alınma ile paraleldir, bu durum konsantrasyona bağımlı mekanizmayı düşündürmektedir. Lavoie ve arkadaşları FA'ların girişinde, karaciğerin tampon rolü oynayabileceğini ileri sürmüşlerdir. Bu depolama fonksiyonu adipoz dokudan salınan FA'ların toksisitesini önlemektedir (20). Örneğin; pankreas, lipotoksisiteye karşı duyarlıdır, sonuçta pankreatit gelişebilmektedir (23). Bununla birlikte, HepG2 hücre dizilerinde uygulanan in vitro çalışmada, FA'ların Fas/CD95 ve tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-a) düzeyini artırdıkları gösterilmiştir (24,25). Ayrıca farelerde, yüksek kalorili diyet sonrası Fas reseptör düzeyinde artma tespit edilmiştir (24). Bundan dolayı, FasL (Jo2) agonisti ile tedavi edilen obez farelerde alanin aminotransferaz, apopitozis ve inflamasyon düzeyinin artımı ile bağlantılı karaciğer hasarının kanıtları ortaya konmuştur. Bu yatkınlık kısmen ölüm reseptörü aracılı apopitozla ilişkilidir (26). Bu deneysel çalışmaların ışığında, bizde bilinen risk faktörleri olan obez hastaların akut karaciğer hasarına çok daha yatkın olduklarını saptadık (27). Yakın zamanda, 13C manyetik rezonans spektroskopi kullanılarak yapılan çalışmada, Ravikumar ve arkadaşları, tip 2 diyabetli hastalarda diyet kaynaklı FA'ların karaciğerde TAG oluşumunu artırmasının yanı sıra, kontrol grubuna kıyasla serum FA seviyelerinde değişiklik olmaksızın TAG birikiminde artma olduğunu göstermişlerdir (28). Bu bilgi, karaciğere FA'ların girişinde düzenleyici mekanizmaların varlığını düşündürmektedir (15). Bonen ve arkadaşları obez tip 2 diyabetli hastalarda, kontrol grubuna kıyasla iskelet kasına FA girişinin artmasının yanında, yine iskelet kasında yağ asit translokaz (FAT/CD36) düzeyinde de artışı göstermişlerdir (29-31). FAT/CD36 taşıyıcısının spesifik olarak uyarılması ile hepatomegali ve karaciğer yağlanmasına yol açması, FA alımındaki rolünü düşündürmektedir (16,20,21). Bu çalışmalar ışığında, PPAR-a agonistleri de hücresel FA alımında rolü olan iki molekül olan, FAT/CD36 taşıyıcı protein ve yağ asidi bağlayıcı protein sentezini uyarır (13,16,32). Çok yakın zamanda yapılan çalışmada, hücre membranındaki lipid diziliminin yapısal bütünlüğünün, lipidlerin hücreye alımında temel teşkil ettiği gösterilmiştir (9). Gerçekten de, kaveola olarak isimlendirilen veziküler membran yapıları, birçok hücre tipinde bulunmuştur. Bunlar özellikle karaciğer ve yağ dokusunda bol miktarda bulunan ve omega ya da gevşek şekilli çıkıntılarla plazma membranı içine giren boyun benzeri yapılardır (33). Sitoplazmik olarak yönlendirilmiş olan kaveolin, membranların temel bileşeni olan kaveolin membran proteinlerinden (kaveolin 1, 2 ve 3) oluşan protein ailesini içerir. Her birisi membran yüzeyinde yapısal olarak düzenlenmiş farklı fonksiyonları olan proteinlerdir (34). Bu membran yapıları hücre içi sinyal iletimi ve proteinlerin karmaşık işlevlerinde oldukça önemli rol oynamaktadır. Yakın zamanda, Pol ve arkadaşları kaveolinlerin lipid damlacık oluşumu ile bağlantısını kurmuşlardır (35). Ek olarak, kaveolin-1 proteinleri yok edilmiş farelerin, "wild" tipe göre lipid damla birikimlerinin azaldığı gösterilmiştir (34). Buradan hareketle, kaveolinler ve kaveola lipidlerin düzenlenmesi, hücre aktivasyonu ve rejenerasyonunda anahtar rol oynamaktadır.
Oysa postprandiyal yükselme olmaksızın DNL, sağlıklı kişilerde yalnızca öğün sonrası yükselmektedir (%23 VLDL-TAG). NAFLD hastalarında ise açlık durumunda DNL artmaktadır (36). Karaciğer lipid metabolizması oldukça kompleks ve birçok enzimi gerektirmektedir. İnsüline dirençli durumda bile insülin, membrana bağlı transkripsiyon faktör SREBP-1c ve transkripsiyon süpresyon faktör Fox01'i aktive etmektedir. Böylece lipogenez için gerekli olan çoğu gen aktive olmaktadır (36). Glukoz ayrıca karaciğerdeki lipogeneze katılır; glukoz, glikolizde görev alan karaciğer tipi piruvat kinaz gibi düzenleyici enzimleri aktifleştiren karbonhidrat yanıt elementini bağlayan protein (ChREBP)'i aktive eder. Bu ise lipogenez için gerekli öncüleri sağlar. ChREBP kendi başına ayrıca lipogenezde görevli gen ekspresyonunu stimüle eder (14,37).
YAĞ ASİT OKSİDASYONU
Yağ asidi oksidasyonu açlık sırasında başlıca enerji kaynağıdır. Bu şartlarda, glukagon seviyesinin artımıyla yağ dokusundan ayrılan FA'lar karaciğere girer. Bundan dolayı, FA oksidasyonu yağ metabolizmasında önemli rol oynar ve yağ asit oksidasyonundaki bozulma, yağlı karaciğer oluşumuna katkıda bulunur. KoA türevlerine dönüşüm sonrası, FA oksidasyonu başlıca mitokondri ve peroksizom içinde gerçekleşir (7). Bu oksidasyon sistemlerindeki anahtar enzimler PPAR-a tarafından düzenlenir. Nitekim, PPAR-a yok edilmiş farelerde, FA oksidasyonu yetersiz olmakta ve yağlı karaciğer gelişmektedir (38). Bu bağlamda, PPAR-a agonistleri, metiyonin ve kolinden yoksun diyetle indüklenen yağlanmayı önlemektedir (39). Uzun zincirli FFA'ların aksine, kısa ve orta zincirli FFA'lar, malonil-KoA tarafından inhibe edilen bir membran enzimi olan karnitin palmitoyil transferaz-I (CPT-I) enzimine gerek kalmadan mitokondriye serbest şekilde girer. Gerçekten de, malonil-KoA FA'ların mitokondriye girişini düzenler ve inhibisyonu FA oksidasyonunu artırırken karaciğer hücresindeki TAG'ların düzeyini azaltır (16, 40). Karbohidrattan zengin diyet sonrası yüksek glukoz ve insülin düzeyleri hepatik FA sentezine neden olur (14). Glikoliz tarafından üretilen pirüvat, mitokondri içinde önce asetil-KoA'ya sonra sitrata dönüşür. Sitoplazmada sitrattan üretilen asetil-koA, yağ asit sentazın katalizlediği reaksiyonda, önce malonil-KoA, sonra FA sentezinde kullanılır. Yüksek malonil-koA düzeyleri CPT-I'i inhibe eder ve FA oksidasyonunu azaltır (14,41). Böylece FFA'lar azalmaz, onun yerine daha sonra VLDL olarak sekrete edilecek olan TAG'lara çevrilir. Karaciğerde glikoliz için gerekli olan yüksek insülin ve glukoz seviyelerinin ve lipid sentezinin aktivasyonu, SREBP-1c ve ChREBP gibi başlıca iki transkripsiyon faktöründen dolayıdır (14,42,43). Hem SREBP-1c hem de ChREBP, glikoliz ve lipoliz için anahtar rol oynayan ACC ve FASN gibi enzimlerin salınımını artırır. Buna karşın, düşük insülin seviyelerinde, TAG hidrolize olmakta ve yağ dokusundan FFA'ların salınımı artmakta, sonuçta karaciğerde beta-oksidasyona uğrayarak keton cisimlerine dönüşmektedir (14). Keton cisimcikleri karaciğerden salındıktan sonra kas ve diğer periferal dokular içinde okside olmaktadır. Hepatik mitokondriyal beta-oksidasyonun artması kısmen, PPAR-a ve 3-hidroksi-3-metilglutaril-KoA (HMG-CoA) aktivasyonundan kaynaklanmaktadır (14).
Bu enzimlerin eksikliğinin gebeliğin akut yağlı karaciğeri ve reye sendromunun oluşumuna katkıda bulunduğu düşünülmektedir (44). Bundan başka, son çalışmalarda HCV kor proteininin hepatik steatozis gelişimi ve karaciğerde lipid metabolizmasında değişikliğe katkıda bulunacağı ileri sürülmüştür. Gerçekten de, HCV kor proteini birkaç mekanizmayla steatoz gelişimine yol açmaktadır:
• HDL'nin majör komponenti olan apoA2 ile etkileşim;
• MTP düzeyini azaltarak VLDL toplanmasını engellemek;
• Mitokondriyal toksisite ve ROS'un üretimi (45).
Yamaguchi ve arkadaşları transfeksiyondan 48 saat sonra HCV kor protein salınımı yapan HepG2 hücrelerinde PPAR-a, çoklu ilaca dirençli protein ve MTP'nin düzeyinin azaldığını göstermişlerdir. Ayrıca, karaciğerdeki TAG içeriğine bağlı olarak HCV kor protein salınımı yapan PPAR-a, MDR2, açil-KoA oksidaz ve CTP-1'de azalmalar ve peşi sıra artışlar olduğunu göstermişlerdir (46).
LİPİD METABOLİZMASI ve KARACİĞER TAMİRİ
Karaciğer tamiri birçok karaciğer hasarının geri dönüşünde çok önemli mekanizmadır. Hasarı takiben karaciğer rejenerasyonu; hücre aktivasyonu, lipid metabolizması ve hücre bölünmesinin koordinasyonu ve düzenlenmesi ile sonuçlanır (47). Karaciğer rejenerasyonu sırasında hepatosit içinde lipid damlacıklarının oluşumu proliferatif yanıtın temel komponentidir (48,49). Hasarlı olarak kalan karaciğer hücrelerinin yeniden büyümeleri için yeterli enerjiye ihtiyaçları vardır ve hücre bölünmesini gerçekleştirmek için gruplar oluşturması gerekmektedir (50). Gerçekten de, Shteyer ve arkadaşları parsiyel hepatektomiyi takiben normal karaciğer rejenerasyonu için lipid birikiminin temel teşkil ettiğini göstermişlerdir (51). Bu gözlemler, hücre kültürü içindeki primer hepatositin proliferasyonu için intraselüler yağ birikiminin gösterildiği gözlemlerle desteklenmektedir (52). Ek olarak, FA sentezinden sorumlu olan yağ asit sentazın düzeyi akciğer, kolon ve karaciğer gibi tümörlerde yükselmiştir ve inhibisyonu ya da düzeyinin azalması durumunda çeşitli hücre kültürü modellerinde tümör hücrelerinin büyümesinin bozulması, hücre bölünmesi sırasında bu işlemin önemini vurgulamaktadır (53). Bundan başka, yukarıda bahsedildiği üzere, FA transportunda önemli olan kaveolin-1 karaciğer rejenerasyonunda kritik rol oynar. Kaveolin-1'den yoksun hepatositler etkili bir şekilde TAG'ların birikimini sağlayamamakta ve rejenerasyon yetersiz kalmaktadır. Kaveolin-1 geni bozulmuş farelerde karaciğer rejenerasyonu bozulmakta ve hepatektomi sonrası beklenen yaşam süreleri kısalmaktadır (34). Bu bilgi, yağ birikiminin karaciğer rejenerasyonundaki rolünün güçlü bir kanıtını oluşturmaktadır.
SONUÇ
Yirmi birinci yüzyıl, obeziteyle ilişkili NAFLD'nin erişkinlerin yanı sıra çocuklarda da en önemli karaciğer hastalığı olduğunu göstermektedir. Bundan dolayı karaciğer lipid patolojisi ve fizyolojisini daha derin kavrayabilmek, NAFLD ve karaciğer yağlanmasıyla ilişkili olan diğer hastalıkların (HCV, yoğun alkol alımı ve genetik predispozisyon gibi) etkili tedavisi için yeni seçenekler sunacaktır. Karaciğer yağlanmasında lipogenez ya da FA oksidasyonu sonucunda, TAG'ların birikimiyle lipid damlacıkları teşekkül etmektedir. Buna karşın, yağ birikimi karaciğer rejenerasyonunda temel teşkil etmektedir. FA oksidasyonu ya da transportunda görev alan enzimlerdeki defekt ya da eksiklikler ciddi karaciğer hastalığı ve karaciğer rejenerasyonunda bozulmayla sonuçlanır. Karaciğer yağlanması ya da steatohepatit çok sayıda patofizyolojik basamak gerektiren kompleks bir süreçtir. Şekil 2'de özetlendiği üzere karaciğer yağlanması, metabolik anomallikler, insülin rezistansı, FA oksidasyonunda azalma ve azalmış lipid çıkışı gibi birbirini takip eden patogenetik süreçlerin sonucundadır.
Teşekkür
Bu çalışmaya katkılarından dolayı Essen Üniversitesi Tıp Fakültesi, Gastroenteroloji Moleküler Biyoloji Laboratuvarında çalışan Biyolog Guido Marquitan ve Kimyager Martin Schlattjan'a teşekkür ederiz.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ
Dr. Ali CANBAY
Essen Üniversitesi Hastanesi
Gastroenteroloji ve Hepatoloji Bilim Dalı
45122 Essen-ALMANYA