Aneminin ayırıcı tanısının yapılması iç hastalıkları uzmanlık pratiğinde en sık rastlanılan ve zaman zaman da en çok zorlanılan konulardandır. İnsan hayatında demir metabolizmasının önemi anne karnındayken başlar. Genç eritrositlerin üretilmeye başlamasından itibaren demir döngümüz de metabolizmamızdaki yerini almış olur. Oksijen trafiğinde dolayısıyla da hücrenin yaşayabilmesinde çok önemli yere sahip olan bu döngü, erişkin sağlığında ve bu nedenle erişkinlerin doktoru olan iç hastalıkları uzmanlarının pratiğinde her zaman kontrol edilmesi gereken bir konu olacaktır.

Anemi hem bir hastalık hem de bir bulgu olması nedeniyle her zaman ayrıntılı olarak ele alınmalı, sebebi mutlaka ortaya konulmalıdır. Demir eksikliği, anemi gelişiminde en sık nedendir. Ancak, bunun bile ortaya konması her zaman kolay olmamaktadır.

TANIM

Hemoglobin konsantrasyonunun normalin altına düşmesine anemi denir. Hematokrit değeri ise anemi değerlendirilmesi için doğrudan değerlendirmeye alınabilecek bir parametre değildir. Çünkü diğer parametrelerden dolaylı olarak hesaplanan daha kaba bir değerdir (1,2,3).

Anemi tanımlamasında Dünya Sağlık Örgütü (WHO) erişkinler için hemoglobin değerini erkeklerde 13 g/dL, kadınlarda 12 g/dL olarak belirlemiştir. Bu değerlerin ırklar arasında farklılıklar gösterebileceği kabul edilmiş bunun da 1-2 g/dL civarında olabileceği belirtilmiştir (3).

Aneminin yaratacağı temel semptomlar doku hipoksisine ve kompansatuar mekanizmalara dayanmaktadır. Bu nedenle anemi bir sendrom olarak da değerlendirilmektedir. Halsizlik, baş dönmesi ve çarpıntı en sık semptomlardır. Yüzde, konjunktivada ve tırnak yataklarında solgunluk en önemli bulgudur. Ancak, hastanın soluk olmaması anemiyi dışlamaz.

Anemi bütün branşların vizitlerinde en sık rastlanılan bulgudur. Ülkeler arasında anemi sıklığında çok büyük farklılıklar vardır.

SINIFLAMA

Anemiler üç şekilde sınıflandırılabilir:

1. Patogeneze göre

2. Eritrosit morfolojisine göre

3. Klinik bulgulara göre

Aslında, bu sınıflama ölçütlerinin hepsi de tanı konulması için önemlidir.

Üretime yönelik yapılan sınıflamanın temel mantığı son derece basittir. Burada ya yetersiz yapım vardır ya da kanama vs. sebebiyle aşırı bir kayıp vardır. Bu temel yaklaşım çerçevesinde anemiler iki şekilde gruplandırılabilir:

1. Azalmış yapımlı (hypo-regenerative) anemi; burada kemik iliğinde üretimde sorun vardır. Bu, fonksiyon kaybına, azalmış eritrosit prekürsörlerine, kemik iliği infiltrasyonuna ya da beslenme faktörlerinde azalmaya bağlı olabilir.

2. Normal yapımlı anemi; kemik iliği, düşük eritrosit kitlesine artmış üretimle yanıt verir. Bu sınıflamada temel belirleyici retikülosit sayısıdır.

Günlük hayatımızda ise sınıflama, eritrositlerin ortalama eritrosit hacmini [Mean Corpuscular Volume (MCV)] temel alan morfolojik yapılarına göre yapılmaktadır. Mikrositik, normositik ya da makrositik olarak yapılabilen bu sınıflama tanının konulmasında ciddi bir kolaylık sağlamaktadır (1).

Anemi klinik görünüme göre de akut (genellikle kanama ya da hemolize bağlı) ya da kronik olarak sınıflandırılabilmektedir (1,2,3,4).

PATOFİZYOLOJİK SINIFLAMA (Tablo 1)

Retikülosit sayısı kemik iliği yanıtının değerlendirilmesinde çok değerli bir veridir. Retikülosit konsantrasyonu özelikle MCV normal olduğunda aneminin ayırıcı tanısının yapılabilmesi için çok değerlidir (1,2).

Hemoglobindeki azalma eritropetin yoluyla eritrosit yapımını uyarır. Dolayısıyla, hemoglobin düştüğünde normal yapım kapasitesi olan bir kemik iliği buna artmış retikülosit konsantrasyonu (yapımın normal olduğu anemi) ile yanıt verir. Eğer hemoglobin seviyesi ile retikülosit konsantrasyonu arasındaki negatif korelasyon oluşmamışsa yapım sorunu var denilebilir (1,2,3,4,5).

Retikülosit sayımı dolaşan eritirositlerin yüzdesi olarak rapor edilir. Bu rakamı yorumlamak için öncelikle çeşitli düzeltmeler yapılmalıdır. Çünkü, anemi hallerinde retikülositlerin de yarı ömürleri artacaktır. Buna rağmen bazı merkezlerde oran kullanılmaz ve doğrudan retikülosit/mm³ kullanılır ama bu rakam yanıltıcı olabilir. Bundan kaçınmak için düzeltilmiş retikülosit indeksi kullanılır (2).

% Retikülosit indeksi (düzeltilmiş): % retikülosit (rapor edilen) x (hasta hematokriti/45)

Düzeltilmiş retikülosit indeksi de her zaman gerçek tabloyu yansıtmayabilir. Bu nedenle retikülosit üretim indeksi (RÜİ)’ne bakılması önerilir.

RÜİ > 3 olduğunda yeterli kemik iliği yanıtı var demektir ve bunu normal yapımlı (regenerative) anemi olarak kabul etmek gerekir. RÜİ < 2 olduğunda ise kemik iliğinde üretim sorunu olduğunu gösteren azalmış yapımlı (hypo-regenerative) anemi söz konusudur.

Düzeltme faktörü için geçerli faktör tabloda yer aldığı şekilde olmasına rağmen, günlük uygulamada düzeltilmiş retikülosit indeksi doğrudan 2’ye bölünerek RÜİ bulunmaktadır (Tablo 2).

Normal Yapımlı (Regenerative) Anemi

Azalmış hemoglobin konsantrasyonuna artmış eritropoetin yanıtı ile karakterizedir. Burada sebep genellikle kanama ya da hemolizdir. Her iki durumda da tipik olarak retikülositlerde artış olur. Kanama çok ani ve yoğun olduğunda MCV’de kayda değer bir değişiklik olmayabilir. Normal yapımlı anemi zaman geçtikçe demir depolarında meydana gelebilecek tükenmeye bağlı olarak azalmış yapımlı hale dönebilir (1,5,6).

Hemoliz akut (genellikle damar içi) veya kronik (genellikle damar dışı) olabilir. Akut hemoliz, hızlı ortaya çıkan aşikar klinik belirtiler (ateş, titreme, sırt ağrısı, koyu idrar) ve tipik laboratuvar bulguları (hemoglobinüri ve azalmış plazma haptoglobin düzeyi) ile karakterizedir.

Azalmış Yapımlı (Hypo-regenerative) Anemi

Kemik iliği progenitör hücrelerinde diferensiyasyon ve matürasyonun farklı seviyelerinde meydana gelen değişimler nedeniyle olmaktadır. Pluripotent kök hücrelerde meydana gelen hasarlar genellikle pansitopeniye (anemi, lökopeni ve trombositopeni) neden olur. Pansitopeni intrensek (kemik iliği aplazisi, lösemi, miyelodisplastik sendrom) veya ekstrensek (metastaz, Gaucher hastalığı, tüberküloz, viral infeksiyonlar vs.) nedenli olabilir. Bu nedenlerin hepsi hematopoezi ciddi şekilde bozma ve mikroçevreyi değiştirerek kök hücrelerin çoğalmasını engelleme potansiyelindedir (5).

Eritroid seriye ait progenitör hücreler nadir de olsa “pure red cell aplasia” ile sonuçlanacak şekilde selektif olarak etkilenebilir. Bu şekilde eritroid seriye ait hücreler selektif olarak etkilendiğinde kemik iliğinde progenitör eritroid seri hücreler azalırken diğer seriye ait hücreler normal kalır. Kalıtsal da olsa, kazanılmış da olsa, “pure red cell aplasia” oldukça nadirdir. Ancak, eritroid seri hücrelerde nitel değişiklikler (dyserytropoiesis) klinik pratikte oldukça sıktır. “Pure red cell aplasia” da aksine kemik iliği eritroid seri hücreler açısından oldukça zengindir. Bu olgularda eritropoez hem morfolojik olarak hem de fonksiyonel olarak anormaldir. Eritroblastopeni akkiz ya da kalıtsal olabilir. Timoma en sık kazanılmış “pure red cell aplasia” nedenidir. Miyelodisplastik sendrom (MDS) ise en sık akkiz diseritropoez nedenidir. MDS hastalarında sorun primitif multipotent progenitör hücreler seviyesinde olduğu için hem fonksiyonel hem de morfolojik olarak bütün hücre serileri (eritrosit, granülosit-monosit, megakaryosit) etkilenir (5).

Kemik iliğindeki primitif sorunlardan köken alan anemiden çok beslenmeden kaynaklanan eksiklikler ya da üretim kusuruna dayanan anemiler daha sıktır.

MORFOLOJİK SINIFLAMA (Tablo 3)

Patojenik sınıflama aneminin oluşum mekanizmasının da anlaşılması açısından çok önemlidir. Ancak, klinik kullanımda analitik parametreler daha kullanılışlıdır. MCV bize anemiyi mikrositik (MCV < 82 fl), normositik (82-98 fl) ya da makrositik (MCV > 98 fl) olarak sınıflama imkanı sağlar (1,2).

MCV, “mean corpuscular hemoglobin (MCH)” ile de ilişkilidir. MCH eritrosit başına düşen hemoglobin miktarının pikogram cinsinden ifadesidir (27-32 pg). Dolayısıyla, MCV ve MCH birlikte mikrositer anemide azalırken, makrositer anemide artar. MCH konsantrasyonu (MCHC), her bir eritrositte ortalama hemoglobin konsantrasyonunu ifade eder ve % olarak ifade edilir (%32-36). Değişim aralığı çok küçük olduğu için hipokromide bile değişiklik göstermez. MCHC sadece herediter sferositozda yükselir ve kullanım alanı azdır.

MCV, homojen olmayan eritrosit morfolojisi hakkında genel bir fikir verir. Bu sorunun çözülmesine yardımcı olmak için eritrositlerin dağılım eğrisi çizilir ve buradan bir endeks elde edilir. Buna “red cell distribution width (RDW)” denilir. Normal değerleri %10-14 arası olan RDW ölçümlerde yüksek bulunduğunda anizositoz varlığının bir göstergesi olarak kabul edilir (2).

Laboratuvar imkanlarının çok gelişmesine rağmen olası tanı durumunda veya anemi sebebinden kesin olarak emin olunamadığında mutlak periferik yayma yapılmalıdır.

Mikrositik Anemi

Mikrositik anemi teşhis edildiğinde altta yatan hastalık açısından üç ihtimal vardır; demir eksikliği anemisi, talasemi ve kronik hastalık anemisi. Dördüncü ihtimal olan sideroblastik anemi oldukça nadir olup hikayede kurşun ile temas yoksa ayırıcı tanıda ilk akla gelecek hastalık değildir.

Demir eksikliği en sık anemi nedenidir. Gelişmiş ülkelerde erkeklerde %2, postmenopozal kadınlarda %5 sıklıkta görülür. Bu nedenle ilk yapılması gereken demir eksikliği anemisinin olup olmadığının ortaya konulmasıdır (Şekil 1). Serum ferritin değeri tanının konulmasında yardımcı olabilir. Ferritin bir akut faz reaktanı olmasına rağmen düşük olduğunda tanı değeri yüksektir. Diğer sıkça kullanılan parametreler olan serum demir düzeyi, demir bağlama kapasitesi ve transferrin, demir eksikliği anemisini kronik hastalık anemisinden ayırmada daha yetersizdir. Demir eksikliği anemisi tanısı konulduktan sonra detaylı alınan bir anamnez tanı konulmasında çok yardımcıdır. Gastrointestinal şikayetler, gastrointestinal operasyon varlığı, nonsteroid antiinflamatuvar ya da aspirin kullanımı, antikoagülan alımı, hematolojik-onkolojik hastalıklara yönelik aile hikayesi sorgulanmalıdır (1,7).

RDW, talaseminin demir eksikliği anemisinden ayırt edilmesinde önemli bir parametredir (Tablo 4). Mikrositoz varlığında RDW normal ise talasemi, RDW > 15 olduğunda ise demir eksikliği anemisi düşünülmelidir.

Serum solubl transferrin reseptörünün önemi demir eksikliği anemisi ile kronik hastalık anemisinin ayırt edilmesinde artmıştır. Serum solubl transferrin reseptör konsantrasyonu kronik hastalık anemisini oluşturan nedenlerden etkilenmeden artmıştır. Eritrosit içi ferritin konsantrasyonu ve eritrosit çinko-protoporfirin miktarı da demir eksikliğini kronik hastalık anemisinden ayırmada yardımcıdır. Bu parametreler şüpheli hastaların ayırt edilmesini sağlayarak hastaların gereksiz tetkikler yaptırmalarını ve gereksiz yere demir tedavisine maruz kalmalarını engellemekte yardımcı olabilir.

Erkek ve postmenopozal kadınlarda en önemli yaklaşım gizli kan kayıplarını dışlamaktır. Eğer dışkıda gizli kan testi pozitif çıkarsa, bu durumun önemli sebeplerinden biri adenokanserler olduğundan öncelikle yapılması gereken incelemeler kolonoskopi ve gastroskopidir. İnce bağırsaklara yönelik incelemeler sınırları net olarak belirlenmiş tanısal araçlar değildir, ancak demir eksikliği anemisinin olası nedenlerinden Çölyak hastalığı her zaman akılda tutulmalıdır.

Premenopozal kadınlarda menstürasyon kanamaları demir eksikliği anemisinin en sık nedenidir. Dolayısıyla gastrointestinal incelemelerden önce, özellikle dışkıda gizli kanı negatif premenopozal kadın hastalarda, ayrıntılı menstürasyon siklusu anamnezi alınmalı ve kadın hastalıkları ve doğum uzmanı konsültasyonu yapılmalıdır.

Mikrositozu olup serum ferritin düzeyi normal olan hastalarda başta talasemi olmak üzere herediter hastalıkları düşünmek gerekir. Eğer aile hikayesi yoksa başta kronik hastalıklar ve sideroblastik anemi olmak üzere demir eksikliği dışındaki kazanılmış mikrositoz nedenleri akla gelmelidir.

Normositik Anemi

Normositik anemide temel sorun mümkün olduğunca çabuk bir şekilde ana sebebi ya da yan etkenleri ortaya koyabilmek ve tedaviye başlayabilmektir. Malnütrisyon, böbrek yetmezliği ve hemolitik anemi en sık nedenlerdir. Nütrisyonel sebepler genelde folik asit, vitamin B12 ve demir eksiklikleri olarak karşımıza çıkar ve mikst anemi şeklindedir.

Normal yapımlı (hemoliz ve kanama) ve azalmış yapımlı anemi (kemik iliği aplazisi, kronik hastalık, beslenme yetersizlikleri ve hemopati) arasında ayırıcı tanı yapabilmek için RÜİ’ye ihtiyaç vardır (Şekil 2). Çok bulgu vermeyebilir. Böbrek yetmezliğinde periferik yaymada morfolojik zenginlik izlenir. Eritropoetin seviyesi normal olabilir ama aneminin derinliğine göre yetersiz kalmakta olabilir. Böbrek yetmezliğinde hastalık ilerleyinceye kadar anemiye ait klinik bulgular ortaya çıkmayabilir.

Hemolizi her zaman dışlamak gerekir. Hemoliz varlığını gösteren indirekt bilirubin ve laktat dehidrogenaz (LDH) artışı ile düşük haptoglobin neden hakkında bize bilgi vermez. Periferik yaymada şistosit varlığı (damar içi hemoliz) görülebilir. Bunun yanı sıra “Coombs” testi (otoimmün hemoliz), osmotik frajilite testi (damar dışı hemoliz) ve ilaçların neden olduğu hemolizi dışlamak için gerekli testler yapılmalıdır.

Bu testlerden sonuç alınamazsa kronik hastalıklara yönelik diğer testler yapılmalıdır. Ancak normositik anemilerde esas nedeni ortaya koymak oldukça zordur. Bu durumda diğer nedenleri dışlamak için dikkatli bir inceleme yapmak gerekir: Alkolizm (daha sık olarak makrositik), ilaç etkisi (kemoterapi, immünsüpresyon), radyoterapi, neoplazi (kemik iliği infiltrasyonu), infeksiyonlar (özellikle hastanede yatan hastalar için), cerrahi ve travma (kanamanın ilk fazı) (6).

Talasemi ve orak hücreli cell anemi dışındaki herediter anemiler son derece nadirdir. Ancak herediter anemi şüphesi varlığında mutlaka hasta konunun uzmanına yönlendirilmelidir, çünkü bu hastalıklarla ilgili yapılan testler hem teknik hem de yorum olarak birtakım özellikler göstermektedir (6).

Morfolojik bulgu olmamasının yanı sıra yüksek eritrosit sedimentasyon hızı kronik hastalığa bağlı normositik anemiyi destekleyen önemli bulgulardır. Demir eksikliğinden sonra en sık karşılaşılan anemi tipidir. Bu hastalarda immün hiperreaktivite vardır. Sitokin aktivasyonu retiküloendotel sistemi, dolayısıyla demir metabolizmasını, eritroid prokürsör proliferasyonunu, eritropoetin salınımını ve eritrosit yaşam süresini etkiler. Kronik hastalık anemisinin en sık nedenleri akut ve kronik infeksiyonlar (%18-95), kanser (%30-77), otoimmün hastalıklar (%8-71) ve böbrek hastalıklarıdır (%23-50). Daha çok yaşlılarda ve hastanede yatan hastalarda görülür (7).

Kronik hastalıklar kronik kanamalarla da komplike olabilir ve bu durumda ayırıcı tanının yapılması daha da zorlaşacaktır (Tablo 5).

Kemik iliği patolojisi düşünüldüğünde başlangıçta periferik yayma yapılmalıdır. Sonuca göre kemik iliği aspirasyon biyopsisi gündeme gelebilir. Kemik iliği biyopsisi ve yayması hematopoietik hücrelerin morfolojisi, sayısı, niceliksel dağılımı (özellikle miyeloid/eritroid seri 3/1), fibrozis mevcudiyeti, nonhematopoietik hücre varlığı veya kemik iliği aplazisi hakkında bilgi verir. Demir spesifik Perl boyası, kemik iliği demir depoları, siderositlerin niceliksel durumu ve sideroblastlar hakkında fikir edinmemize yardımcı olur. Nedeni bilinmeyen ateş varlığında kemik iliği biyopsisi yapılabilir ve bazı özel boyalarla tanısal yaklaşım sağlanabilir.

Makrositik Anemi

Makrositoz çoğunlukla rutin kan tetkiklerinde saptanır. Sıklığı %1.7-3.9 arasında değişir, ancak bunların %60’ında anemi yoktur. Diğer taraftan, makrositoz bazı durumlarda fizyolojik (infant, gebelik, bazı aileler) olarak da saptanabilir. Ancak, her zaman için makrositozun patolojik bir durumu gösterebileceği akılda tutulmalıdır. Vitamin B12 ve folik asit eksikliğinde olduğu gibi diğer hastalıklarda da periferik kandaki makrositoz kadar kemik iliğinde megaloblastozis de izlenebilir (1).

Makrositik anemilerin ayırıcı tanısında başlangıç noktası hastaların kullandığı ilaçların taranmasıdır. Metotreksat, trimetoprim, hidroksiüre, zidovudin, 5-florourasil gibi ilaçlar kadar sosyal içici de olsa alkol ve herbal ilaçlara da dikkat edilmelidir. Hidroksiüre genellikle MCV değerini > 100 fL üzerine çıkarırken diğer ilaçlar ve alkol 100-110 fL civarında hafif bir makrositoza neden olur.

İlaçlar ve alkolden sonra en sık neden beslenme ile ilgili sorunlardır. Bu nedenle vitamin B12 ve folik asit seviyelerine bakmak gerekir. Ancak, son günlerde folik asit kullanımı öyküsü varsa, test sonuçlarını etkileyebileceği unutulmamalıdır. Folik asit seviyesinin en iyi değerlendirilme yöntemi eritrosit içi folik asit düzeyinin ölçülmesidir. Ancak, çok zor bir tekniktir. Homosistein seviyesinin saptanması eritrosit içi folik asit düzeyinin ölçülmesinde alternatif ve güvenli bir yöntemdir.

Laboratuvar tarafından rapor edilen vitamin B12 seviyesi folik asidin aksine serum seviyesini yansıtır ve klinik bulgularla doğrudan ilişkilidir. Ancak, vitamin B12’nin serum seviyesinin doğrudan klinik bulgularla ilişkili olmadığı durumlar da (yaşlı hastalar, gebelik ve düşük beyaz hücre seviyesi) vardır. Bu gibi durumlarda kalıtsal metabolik bir hastalık ya da böbrek yetmezliği yoksa serum metil malonik asit seviyesinin normal olması vitamin B12 eksikliğinin gelişmesini engellemektedir.

Vitamin B12 eksikliği varlığında pernisiyöz anemiyi işaret eden intrensek faktöre karşı gelişmiş antikorlara da bakmak gerekir. Ancak unutulmamalıdır ki, antiintrensek faktör antikorlar yeterince sensitif değildir. Pernisiyöz anemi dışlandığında malabsorpsiyon varlığını gösteren Schilling testinin yapılması gerekir (Şekil 3). Folat eksikliği diyete ya da malabsorpsiyona bağlı olabilir ama vitamin B12 eksikliği her zaman malabsorpsiyona bağlıdır. Bunun istisnası vejeteryan diyet ve herediter transkobalamin II eksikliğidir. Vitamin B12’nin malabsorpsiyona bağlı eksikliğinin en sık sebebi pernisiyöz anemidir. Bu nedenle ilk önce yapılması gereken serum gastrin seviyesinin ölçümüdür. Çünkü serum gastrin düzeyinin > 1000 pg/mL üzerine çıkmasına yol açabilen durumlar sadece atrofik gastrit tip A (pernisiyöz anemi) ve Zollinger-Ellison sendromudur. Ancak kesin tanı her zaman biyopsi ile konur (7).

SONUÇ

Anemi, bir iç hastalıkları uzmanının tam kan sayımı, dışkıda gizli kan, serum ferritin düzeyi, demir, demir bağlama kapasitesi, vitamin B12, akut faz reaktanları, bilirubin düzeyleri, LDH ve haptoglobin gibi basit testlerle %90’ına tanı koyabileceği bir sendromdur. Ancak, önemli klinik sonuçları olabileceği, tanı aşamasında hekimi yanıltabileceği, tedavi edildiğinde ise hastanın yaşam standartlarının yükselebildiği unutulmamalıdır. Tedavi sonuçları alınana kadar hasta takip edilmelidir.

KAYNAKLAR

1. Jose Antonio Moreno Chulilla, Maria Soledad Romero Colás, Martín Gutiérrez Martín. Classification of anemia for gastroenterologists. World J Gastroenterol 2009; 15: 4627-37. [Özet] [Tam metin] [PDF]
2. Samir P. Desai, Sana Isa-Pratt. Anemili hastaya yaklaşım (Çeviri editörü: Engin ULUKAYA). Klinisyenler İçin Laboratuvar Tıbbı Rehberi: Nobel ve Güneş, 2004: 19-67.
3. Beutler E, Waalen J. The definition of anemia: what is the lower limit of normal of the blood hemoglobin concentration? Blood 2006; 107: 1747-50. [Özet] [Tam metin]
4. Patel KV, Harris TB, Faulhaber M, Angleman SB, Connelly S, Bauer DC, et al. Racial variation in the relationship of anemia with mortality andmobility disability among older adults. Blood 2007; 109: 4663-70. [Özet] [Tam metin]
5. Tefferi A. Anemia in adults: a contemporary approach to diagnosis. Mayo Clin Proc 2003; 78: 1274-80. [Özet] [PDF]
6. Tefferi A, Hanson CA, Inwards DJ. How to interpret and pursue an abnormal complete blood cell count in adults. Mayo Clin Proc 2005; 80: 923-36. [Özet] [PDF]

7. Goddard AF, James MW, McIntyre AS, Scott BB. Guidelines for the management of iron deficiency anaemia. Vol. 2007. London: British Society of Gastroenterology, 2005: 1-6.

Yazışma Adresi: Doç. Dr. Selim NALBANT

İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, 34098 Fatih, İSTANBUL

E-posta: nalbantselim@hotmail.com