İÇ HASTALIKLARI Dergisi 2011; 18: 159-164
DERLEME

Uzun Süreli Proton Pompa İnhibitörü Kullanımı ve
Yan Etkileri

Long-Term Use and Side Effects of Proton Pump Inhibitors

Doç. Dr. Birol ÖZER

Başkent Üniversitesi Adana Uygulama ve Araştırma Merkezi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı,
Gastroenterohepatoloji Bilim Dalı,Adana

ÖZET

Proton pompa inhibitörleri peptik ülser ve gastroözefageal reflü hastalığında en etkili sınıf ilaçlardır. İyi bir güvenlik profiline sahiptir, pratisyen ve uzman hekimler tarafından sıklıkla reçetelenmektedir. Uzun süreli, bazen ömür boyu kullanımı söz konusudur. Olgu raporları şeklinde bildirilen interstisyel nefrit, hepatit gibi ciddi yan etkileri oldukça nadirdir. Bu derlemenin amacı; uzun süreli proton pompa inhibitörü kullanımında ortaya çıkabilecek tartışmalı olan hipergastrinemi, kanser, gastrik histolojik değişiklikler, toplum kökenli pnömoni, enterik infeksiyonlar, B12 ve demir eksikliği, kırıklar ve hipomagnezemi gibi potansiyel yan etkilere ışık tutmaktır. Tüm ilaçlarda olduğu gibi proton pompa inhibitörlerini de endikasyonlar net olduğunda kullanmalı, eğer uzun süreli bir tedavi uygulanıyorsa tedavi devam ederken ara değerlendirmeler yapılmalıdır. Yaşlı, malnütrisyonlu, kronik hastalığı ve osteoporozu olan hastalara uzun süreli tedavi verildiğinde yan etki riskinin teorik olarak arttığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Anahtar Kelimeler: Proton pompa inhibitörü, uzun süreli tedavi, yan etki

SUMMARY

Proton pump inhibitors, as a class are effective for persons with peptic ulcer and gastroesophageal reflux diseases. Proton pump inhibitor have a good safety profile and have become one of the most commonly prescribed class of drugs in primary and specialty care. Long-term, sometimes lifetime, use is becoming increasingly common. Serious adverse effects are extremely rare for proton pump inhibitors, with case reports of interstitial nephritis and hepatitis. This paper is focusing on the potential adverse events of long-term proton pump inhibitor use that have generated the greatest concern: hypergastrinemia and cancer, alteration of gastric histology, community acquired pneumonia, enteric infections, B12 deficiency, iron deficiency, fractures, and hypomagnesemia. As with all medications, the key is to use proton pump inhibitors only when clearly indicated, and to reassess continued use so that long-term therapy is used judiciously. Elderly, malnourished, chronically ill, and osteoporotic patients theoretically could be at increased risk from long-term therapy.

Key Words: Proton pump inhibitors, long-term therapy, adverse effect

Peptik ülser, gastroözefageal reflü hastalığı ve fonksiyonel dispepsi toplumda yaygın görülen hastalıklardır. Bunun yanı sıra toplumların yaşlanmasıyla birlikte koroner arter hastalığı, osteoartrit gibi hastalıklarda artış meydana gelmiştir. Bu hastalıklar nedeniyle asetilsalisilik asit ve nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ)'ın yaygın kullanımı beraberinde gastrointestinal sorunları getirmiştir. Asetilsalisilik asit ve NSAİİ'lerin gastrointestinal yan etkilerini en iyi önleyen ilaçlar da proton pompa inhibitörleri (PPİ)'dir. PPİ'ler, pratisyen ve uzman hekimler tarafından en sık reçetelenen ilaçlardandır. Amerika Birleşik Devletleri'nde yılda 119 milyondan fazla PPİ reçetelenmektedir ve yıllık maliyet 13.5 milyar dolar civarındadır. Bu durum uzun süreli PPİ kullanımının güvenilirlik ve yan etki sorunlarını gündeme getirmiştir. PPİ'lere bağlı minör yan etki riski yaklaşık %1-3 olup, klinik çalışmalarda yan etkiler nedeniyle ilacı bırakma oranı %1-2 olarak saptanmıştır ve PPİ'ler arasında fark bulunmamıştır (1,2). PPİ'lere bağlı semptomatik yan etki riski de düşüktür. Omeprazol ile yapılan ve 2812 hastayı içeren bir çalışmada rapor edilen oranlar baş ağrısı (%2.4), ishal (%1.9), bulantı (%0.9) ve döküntü (%1.1) olup, simetidin ve ranitidine benzer bulunmuştur (3). Lansoprazol ile yapılan 5669 hastayı içeren prospektif bir çalışmada en sık rapor edilen yan etkiler ishal (%4.1), baş ağrısı (%2.9) ve bulantı (%2.6) olup, benzer oranlar; ishal (%1.5), baş ağrısı (%1.3) ve döküntü (%0.4), pantoprazolde de saptanmıştır (4,5).

Şiddetli yan etkiler oldukça nadirdir ve olgu raporları şeklinde bildirilmiştir. Omeprazol ile interstisyel nefrit, lansoprazol ve omeprazol ile hepatit, pantoprazol ve omeprazol ile görme bozuklukları bildirilmiştir (6,7,8,9).

Uzun süreli PPİ kullanımı sonrası demir, vitamin B12 eksikliği, kemik metabolizması bozuklukları, toplum kökenli pnömoni, enterik infeksiyon, gastrik histolojik anormallikler, hipergastrinemi, gastrik karsinoid ve gastrik kanser ve fundik gland polip gelişiminde artış olduğuna dair literatürde makaleler ve olgu raporları yayınlanmıştır.

NÜTRİSYONEL EKSİKLİKLER

PPİ kullanımı teorik olarak, gıdaların sindirim ve absorpsiyonu için gerekli olan düşük pH'yı bozduğu için nütrisyonel eksikliğe neden olabilir. Uzun süreli PPİ kullanımına sekonder vitamin B12, demir ve magnezyum eksikliği geliştiğine dair genel bir endişe vardır.

Vitamin B12 Eksikliği

Gıdalardaki bağlı vitamin B12 için gastrik asit ve pepsine, serbest vitamin B12 emilimi için de intrensek faktöre ihtiyaç vardır (10). B12 absorpsiyonunun erken fazında gastrik aside ihtiyaç olduğundan, PPİ'ler de mide asidini azalttığından malabsorpsiyon ve B12 eksikliğine neden olabilir. Bu konuyla ilgili yapılan çalışmalarda farklı sonuçlar bildirilmiştir. Omeprazol ile yapılan çalışmada dört yıllık düzenli kullanım sonrası B12 vitamin düzeylerinde anlamlı farklılık saptanmamıştır (11). Gastroözefageal reflü nedeniyle 3-7 yıl süreyle günlük omeprazol kullanan hastalarda tedavi öncesi ve sonrası B12 düzeyleri arasında istatistiksel anlamlı fark (298'e karşı 261 pg/mL) saptanmamıştır. B12 düzeyi ile omeprazol dozu ve süresi arasında da korelasyon bulunmamıştır (12).

Uzun süreli PPİ kullanımı ile serum B12 düşmesi arasında özellikle yaşlı hastalarda ilişki olduğu söylense de bu çalışmaların çoğu retrospektif ve olgu raporu şeklindedir. Prospektif çalışmalarda serum B12 düzeylerinde azalma gösterilmiş olmakla birlikte laboratuvar değerleri normal aralıkta bulunmuştur (13). PPİ tedavisine bağlı B12 düşüklüğü olan hastalarla ilgili nöropatik değişiklikler bildirilmemiş, sadece bir olguda megaloblastik anemi rapor edilmiştir (14). Gerçekten de PPİ kullanımı proteine bağlı B12 emilim yolunu tamamen inhibe etmemektedir. Ayrıca, intrensek faktör etkilenmediği için enterohepatik sirkülasyon devam etmektedir (10,13). Bu bilgiler ışığında, normal diyetle beslenen bireyler ihtiyaçtan daha fazla B12 aldıkları için PPİ kullanımına bağlı anlamlı eksiklik gelişimi muhtemel değildir (15). Bundan dolayı PPİ kullananlarda rutin B12 taraması önerilmez. Ancak yaşlı, malnütrisyonu olan vücut depoları yetersiz hastalarda bakılması önerilebilir.

Demir Eksikliği

Diyetteki demir emilimi için gastrik aside ihtiyaç vardır. Aklorhidrik hastalarda, gastrik rezeksiyonu olanlarda ve atrofik gastritlerde demir emiliminin azaldığı gösterilmiştir (11). Bu bilgiler PPİ tedavisinin demir absorpsiyonuna etkisini akla getirmiştir. Yapılan rat çalışmalarında omeprazol ile tedavi edilenler demirden fakir diyetle beslendiklerinde demir emilimi azalırken, normal diyetle beslendiklerinde anlamlı farklılık saptanmamıştır (16). Zollinger Ellison sendromu nedeniyle en az altı yıldır PPİ kullanan ve dört yıllık periyotta demir yönünden izlenenlerde herhangi bir eksikliğe rastlanmamıştır (17). PPİ alan iki olguda demir tedavisine yanıt vermemiş, PPİ bırakılınca demir replasman tedavisine yanıt vermişlerdir (18). Bir diğer bulgu da hemokromatoz olan bireylere uzun süreli PPİ verildiğinde, demir emiliminin azaldığı, bunun da flebetomi miktarını azalttığı gösterilmiştir (19). Bu bilgilere rağmen PPİ kullanımına sekonder demir eksikliği geliştiği gösterilememiştir. Bu nedenle PPİ kullanan bireylerde rutin demir eksikliği taraması önerilmemektedir.

Hipomagnezemi

PPİ kullanımı ile ilişkili hipomagnezemi oldukça nadirdir. Literatürde 2006 yılından beri bildirilen olgu sayısı 25'ten azdır. On olgunun değerlendirildiği bir derlemede ciddi hipomagnezemisi (< 0.54 mmol/L) olan hastaların ortalama PPİ kullanım süresi 8.3 yıldır. Semptomatik hipomagnezemide halsizlik, tetani, parestezi ve konfüzyon görülebilir. Hipomagnezemi PPİ kesilince 1-2 haftada düzelmekte, ilaç yeniden başlanınca hipomagnezemi tekrarlamaktadır (20). PPİ'ye bağlı hipomagnezeminin mekanizması bilinmemekle birlikte, gastrointestinal magnezyum kaybına bağlı olabileceği düşünülmektedir.

Osteopenİ, Osteoporoz ve Kemİk MetabolİzmasI

Midedeki asidik ortam protein-bağlı kalsiyum ve kalsiyum tuzlarından iyonize kalsiyum salınımını kolaylaştırır (21). Hayvan çalışmalarında gastrektomi ya da PPİ kullanımıyla midenin alkalizasyonunun kalsiyum absorpsiyonu ve kemik dansitesini bozabileceği gösterilmiştir (22). Alternatif olarak PPİ'lerin osteoklast aracılı kemik resorpsiyonunu in vivo ve in vitro olarak insanlarda inhibe edebildiği gösterilmiştir (23). Randomize çift-kör plasebo kontrollü çalışmada 14 günlük omeprazol tedavisiyle kadınlarda kalsiyum emiliminde %41 azalma saptanmış olmasına rağmen farmakolojik asit süpresyonunun gıdalardaki kalsiyum absorpsiyonunu klinik olarak anlamlı ölçüde bozmadığı bildirilmiştir (24).

PPİ'lerin kemik mineral dansitesi üzerine etkisini inceleyen 5755 hastalık bir çalışmada PPİ'lerin erkeklerde kalça kemik dansitesinde hafif azalmaya neden olduğu (0.946'ya karşı 0.959 g/cm2, p< 0.05), kadınlarda ise fark olmadığı saptanmıştır (25).

İngiltere'de 9506 pernisyöz anemili hastayı içeren bir kohort çalışmada uzun dönemde vitamin B12 düzeltilmiş olsa bile kalça kırığı riskinde artış olduğu saptanmıştır. Bu durum araştırmacılara, kırık riski artışında kronik gastrik asit süpresyonunun rolü olabileceğini düşündürmüştür (26). Uzun süreli (beş yıl ve daha fazla) PPİ kullanan bireylerde kırık riski arttığını belirten çalışmalar vardır. Bunun yanı sıra sadece bazalde osteoporoz ve steroid kullanımı olanlarda riskin arttığını, diğerlerinde değişmediğini bildiren makaleler de mevcuttur (27,28,29).

Özet olarak; PPİ kullanımıyla kalsiyum absorpsiyonu, kemik mineral dansitesi ve kırık riski arasındaki ilişkiler net değildir. Ancak osteoporotik veya steroid kullanan hastalarda PPİ kullanımı kırık riskini artırabilir. Nitekim "Food and Drug Administration (FDA)" da Mayıs 2010 tarihinde ilacın prospektüs bilgisine "kalça ve omurga kırık riskini artırması muhtemeldir" cümlesini eklemiştir. Bugün itibariyle uzun dönem PPİ kullanan hastalara rutin farmakolojik osteoporoz profilaksisi ya da kemik mineral dansitesi taraması önermek için yeterli delil yoktur.

Fİzyolojİk Hİpergastrİnemİ

Gastrik asit salgısının baskılanması birçok hastada plazma gastrin düzeyinin yükselmesiyle sonuçlanır, eğer yüksek dozda baskılama olursa gastrin düzeyi daha da yükselir (30). Serum gastrin düzeyi PPİ alan hastalarda çoğunlukla 400 ng/L'den daha düşük iken, bazı hastalarda 400-4000 ng/L arasında ölçülebilir. PPİ, bırakılmasını takiben yavaş bir şekilde normale döner (2,31). Bu nedenle uzun süreli PPİ kullanan hastalarda ilaç birden bırakılınca asit fazlalığına bağlı dispeptik semptomlar gelişebildiğinden PPİ'lerin doz azaltılarak kademeli şekilde bırakılması önerilir (32). Gastrin hormonunun trofik etkisinden dolayı PPİ kullanımının gastrik polip, gastrik kanser, gastrik karsinoid ve kolorektal kanser riskini artırdığı yönünde endişeler vardır.

Fundİk Gland Polİplerİ

Fundik gland polipleri en sık saptanan gastrik polipler olup, genel popülasyonun %1.9'unda, familyal adenomatöz polipozisli hastaların %84'ünde saptanır (33). Uzun süreli PPİ kullanımının pariyetal hücre hiperplazisi ve protrüzyonu yoluyla fundik gland polipleri geliştirdiği düşünülmektedir. Fundik gland polipleri insidansı 12 aydan daha uzun süreli PPİ kullananlarda %1-36 arasında bulunmuştur. PPİ'nin bırakılması sonrası poliplerde gerileme de rapor edilmiştir (34). PPİ'nin uzun süreli kullanımı sonrası özellikle H. pylori negatif ve ailesel adenomatöz polipozis olmayan bireylerde fundik gland polipleri sıklığında artış bildirilmektedir. Bu polipler benign karakterli olup, endoskopik takip ve eksizyon önerilmemektedir. Ancak ailesel adenomatöz polipozisli bireylerde fundik gland polipleri saptanırsa bunlarda displazi riski düşük de olsa vardır.

Gastrİk Karsİnoİd

Karsinoid tümör nadir görülmekle birlikte son 30 yılda insidansında anlamlı artış olmuştur. PPİ kullanan hastalardaki hipergastrineminin gastrik enterokromafin-benzeri hücrelerde hiperplaziye neden olduğu düşünülmektedir. Uzun süreli PPİ kullanan, H. pylori pozitif gastrik atrofi ve mukozal inflamasyonu olan hastaların %10-30'unda enterokromafin-benzeri hücre hiperplazisi görülebilir. Ancak uzun süreli PPİ kullanımına bağlı insanlarda karsinoid gelişimi bildirilmemiştir (35).

Gastrİk Kanser

Gastrin mide mukozasında trofik etki gösterir. Antrektomili ya da pernisyöz anemili hastalarda artmış gastrik adenokanser riski, hipergastrinemi ve atrofik gastrite bağlanmakla birlikte mekanizma net değildir. Örneğin; Zollinger Ellison sendromlu ya da post-vagotomili hastalarda gastik kanser riski artmamıştır (36).

H. pylori, gastrik asit salınımı intakt bireylerde antral predominant gastrite neden olur. Eğer mide asiditesi azaldıysa korpus gastriti hakim olur ve zamanla atrofik gastrit gelişimine zemin hazırlar (37). Korpus gastriti ve gastrik atrofi adenokanser gelişiminde majör risk faktörü olmakla birlikte H. pylori pozitif bireylerde düşük mide asiditesinin gastrik kanser riskini artırdığını gösteren kohort çalışma yoktur (38). PPİ'lerin gastrik kanser gelişimi üzerine etkisinde öne sürülen bir diğer faktör de C vitamini eksikliğidir. Antioksidan olan C vitamininin PPİ kullanan hastalarda azaldığı, bu yolla kanser riskini artırabileceği düşünülmektedir (39).

Maastricht konsensus paneli uzun süre PPİ kullanacak H. pylori pozitif bireylere eradikasyon tedavisi önermekle birlikte "American College of Gastroenterology" benzer öneriyi yapmamıştır (40). Bu konuda ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Toplum Kökenlİ Pnömonİ

PPİ'ler midede H. pylori dışında mikroorganizmaların çoğalmasına neden olabilir. Bu da mikroaspirasyonlar yoluyla akciğerde kolonizasyon yapabilir. PPİ kullanan bireylerde toplum kökenli solunum sistemi infeksiyonlarının, kullanmayanlara göre 2.34 kat daha fazla olduğunu bildiren çalışmaların yanı sıra fark olmadığını bildiren makaleler de vardır. Bugünkü bilgiler ışığında bu risk tam olarak dışlanamaz. Ancak tedavi endikasyonunun olduğu durumlarda pulmoner hastalık nedeniyle PPİ tedavisinin bırakılmaması gerekir (37).

Enterİk İnfeksİyonlar

Gastrik asit, gıdalarla alınan mikroorganizmaların inaktive edildiği majör nonspesifik defans mekanizmasıdır. Sağlıklı bireylerde PPİ tedavisini takiben gastrik bakteriyel konsantrasyonun arttığı gösterilmiştir (41).

İshal, uzun süreli PPİ kullanımının en sık görülen yan etkisidir (%3.7-4.1) ve en sık ilaç bırakma nedenidir (42). İshal bu hastalarda Salmonella, Campylobacter ve Clostridium difficile nedeniyle olabilir. Bir aydan daha fazla PPİ kullanılması durumunda Campylobacter ilişkili ishal riski 10 kat artar.

C. difficile yatan hastalarda gastrointestinal infeksiyonların en sık nedenlerinden biridir. İleri yaş ve geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı riski artırır. Antibiyotik kullanımından başka PPİ kullanımı da infeksiyon riskini artırır (43).

SONUÇ

PPİ'ler genel olarak iyi tolere edilen üstün güvenlik profiline sahip ilaçlardır. Artan yaygın ve uzun süreli kullanım, teorik fakat potansiyel olarak ciddi yan etki riskini su yüzüne çıkarmıştır. Yukarıda bahsedilen her bir yan etki biyolojik olarak mümkün, insanlardaki sıklığı oldukça düşük ve genellikle klinik olarak anlamlı değildir. Delillerin çoğu gözlemsel çalışmalara ya da olgu raporlarına dayanmaktadır. Mevcut delillere göre PPİ kullanımının yararları risklere göre daha ağır basmaktadır. Ancak yaşlı, malnütrisyonlu, immünyetmezlikli, kronik hastalıklı ve osteoporotik hastalarda uzun süreli PPİ kullanımı riski artırabilir. Bu hastalarda risk/yarar oranı göz önünde bulundurulmalıdır. Yan etkileri en aza indirmek, PPİ'leri sadece endikasyonun kesin olduğu hastalara ve etkili en düşük dozu vermekle mümkün olur. Günümüzde yan etkileri izlemeye yönelik spesifik bir yöntem önerilmemiştir.

KAYNAKLAR

  1. Langtry HD, Wilde MI. Lansoprazole. An update of its pharmacological properties and clinical efficacy in the management of acid-related disorders. Drugs 1997; 54: 473-500. [Özet]
  2. Laine L, Ahnen D, McClain C, Solcia E, Walsh JH. Potential gastrointestinal effect of long-term acid suppression with proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 651-68.
    [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  3. Benet LZ, Zech K. Pharmacokinetics a relevant factor for the choice of a drug? Aliment Pharmacol Ther 1994; 8(Suppl 1): 25-32. [Özet]
  4. Unge P, Anderson T. Drug interactions with proton pump inhibitors. Drug Saf 1997; 16: 171-9. [Özet]
  5. Richardson P, Havkey CJ, Stack WA. Proton pump inhibitors. Pharmacology and rationale for use in gastrointestinal disorders. Drugs 1998; 56: 307-35. [Özet]
  6. Koury SI, Stone CK, La Charite DD. Omeprazole and the devolepment of acute hepatitis. Eur J Emerg Med 1998; 5: 467-9. [Özet]
  7. Viana de Miguel C, Alvarez Garcia M, Sanchez Sanchez A, Carvajal Garcia-Pando A. Lansoprazole induced hepatit. Med Clin (Barc) 1997; 108: 599.
  8. Yip D, Kovac S, Jardine M, Horvath J, Findlay M. Omeprazole-induced interstistial nephritis. J Clin Gastroenterol 1997; 25: 450-2. [Özet]
  9. Schönhöfer PS, Werner B, Tröger U. Ocular damage associated with proton pump inhibitors. BMJ 1997; 314: 1805. [PDF]
  10. Festen HP. Intrinsic factor secretion and cobalamin absorption. Physiology and pathophysiology in the gastrointestinal tract. Scan J Gastroenterol Suppl 1991; 188: 1-17. [Özet]
  11. Koope H. Metabolic consequences of long-term inhibition of acid secretion by omeprazole. Aliment Pharmacol Ther 1992; 6: 399-406. [Özet]
  12. Schenk BE, Festen HP, Kuipers EJ, Klinkenberg-Knol EC, Meuwissen SG. Effect of short and long-term treatment with with omeprazole on the absorbtion and serum levels of cobalamin. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 541-5. [Özet]
  13. Dharmarajan TS, Kanagala MR, Murakonda P, Lebelt As, Norkus EP. Do acid-lowering agents affect vitamin B12 status in older adults? J Am Med Dir Assoc 2008; 27: 491-7. [Özet]
  14. Bellou A, Aimone-Gastin I, Korwin JD, Bronowicki JP, Monoret-Vautrin A, Nicolas JP, et al. Cobalamin deficiency with megaloblastic anemia in one patient under long-term omeprazole therapy. J Intern Med 1996; 240: 161-4. [Özet]
  15. Howden CW. Vitamin B12 levels during prolonged treatment with proton pump inhibitors. J Clin Gastroenterol 2000; 30: 29-33. [Özet]
  16. Golubov J, Flanagan P, Adams P. Inhibition of iron absorbtion by omeprazole in rat model. Dig Dis Sci 1991; 36: 405-8. [Özet]
  17. Termanini B, Gibril F, Sutliff VE, Yu F, Venzon DJ, Jensen RT. Effect of long-term gastric acid supressive therapy on serum B12 levels in patients with Zollinger Ellison sydrome. Am J Med 1998; 104: 422-30. [Özet]
  18. Sharma VR, Brannon MA, Carloss EA. Effect of omeprazole on oral iron replacement in patients with iron deficiency anemia. South Med J 2004; 97: 887-9. [Özet]
  19. Hutchinson C, Geissler CA, Powell JJ, Bomford A. Proton pump inhibitors suppress absorption of dietary non-haem iron in hereditary haemochromatosis. Gut 2007; 56: 1291-5. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  20. Mackay JD, Bladon PT. Hypomagnesemia due to proton-pump inhibitor therapy: a clinical case series. QJM 2010; 103: 387-95. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  21. Sheik MS, Santa Ana CA, Nicar MJ, Schiller LR, Fordtran JS. Gastrintestinal absorption of calcium from milk and calcium salts. N Engl J Med 1987; 317: 532-6. [Özet]
  22. Chonan O, Takahashi R, Yasui H, Watanuki M. Effect of L-lactic acid on the absorption of calcium in gastrectomized rats. J Nutr Sci Vitaminol 1998; 44: 869-75. [Özet]
  23. Mizunashi K, Furukawa Y, Katano K, Abe K. Effect of omeprazole, an inhibitor of H + K + ATPase, on bone resorption in humans. Calcif Tissue Int 1993; 53: 21-5. [Özet]
  24. Serfaty-Lacrosniere C, Wood RJ, Voytko D, Saltzman JR, Pedrosa M, Sepe TE, et al. Hypochlorhydria from short-term omeprazole treatment does not inhibit intestinal absorption of calcium, phosphorus, magnesium or zinc from food in humans. J Am Coll Nutr 1995; 14: 364-8. [Özet]
  25. Yu EW, Blackwell T, Ensrud KE, Hillier TA, Lane NE, Orwoll E, et al. Acid-supressive medication and risk of bone loss and fracture in older adults. Calcif Tissue Int 2008; 83: 251-9. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  26. Merriman NA, Putt ME, Metz DC, Yang YX. Hip fracture risk in patients with diagnosis of pernicious anemia. Gastroenterology 2010; 138: 1330-7. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  27. Yang YX, lewis JD, Epstein S, Metz DC. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture JAMA 2006; 296: 2947-53. [Özet]
  28. Targownick LE, Lix LM, Metge CJ, Prior HJ, Leung S, Leslie WD. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis related fractures. CMAJ 2008; 179: 319-26. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  29. Corley DA, Kubo A, Zhao W, Quesenberry C. Proton pump inhibitors and histamine-2 receptor antagonist are associated with hip fractures among at risk patients. Gastroenterology 2010; 139: 93-101. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  30. Pounder R, Smith J. Drug-induced changes of plasma gastrin concentration. Gastroenterol Clin North Am 1990; 19: 141-53. [Özet]
  31. Kuipers EJ. Proton pump inhibitors and gastric neoplasia. Gut 2006; 55: 1217-21.
    [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  32. Reimer C, Sondergraad B, Hilsted L, Bytzer P. Proton pump inhibitor therapy induced acid related syptoms in healty volunteers after withdrawal of therapy. Gastroenterology 2009; 137: 80-7. [Özet]
  33. Oberhuber G, Stolte M. Gastric polyps: an update of their pathology and biological significance. Virchows Arch 2000; 437: 581-90. [Özet]
  34. Jalving M, Koornstra JJ, Wesseling J, Boezen HM, Kleibeuker JH. Increased risk of fundic gland polyps during long-term proton pump inhibitor therapy. Alim Pharmacol Ther 2006; 24: 1341-8.
    [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  35. Solcia E, Rindi G, Havu N, Elm G. Qualitative studies of gastric endocrine cells in patients treated long-term with omeprazole. Scan J Gastroenetrol 1989; 166: 129-37. [Özet]
  36. Carter DC. Cancer after peptic ulcer surgery. Gut 1987; 28: 921-3. [PDF]
  37. Sheen E, Triadafilopoulos G. Adverse effect of long-tem proton pump inhibitor therapy. Dig Dsi Sci 2011; 56: 931-50. [Özet]
  38. Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, Matsumura N, Yamaguchi S, Yamakido M, et al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 2001; 345: 784-9.
    [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  39. Mowat C, Carswell A, Wirz A, McColl KE. Omeprazole and dietary nitrate independently affect levels of vitamin C and nitrite in gastric juice. Gastroenterology 1999; 116: 813-22. [Özet]
  40. Chey WD, Wong BC. American College of Gastroenterology guideline on the management of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1808-25. [Özet]
  41. Sharma BK, Santana IA, Wood EC, Walt RP, Pereira M, Noone P, et al. Intragastric bacterial activity and nitrosation before, during, and after treatment with omeprazole. Br Med J 1984; 289: 717-9.
    [Özet] [PDF]
  42. Martin RM, Dunn NR, Freemantle S, Shakir S. The rates of common adverse events reported during treatment with proton pump inhibitors used general practice in England: cohort studies. Br J Clin Pharmacol 2000; 50: 366-72. [Özet] [Tam Metin] [PDF]
  43. Cunningham R, Dale B, Undy B, Gaunt N. Proton pump inhibitors as a risk factor for Clostridium difficile diarrhea. J Hosp Infect 2003; 54: 243-5. [Özet]

Yazışma Adresi:

Doç. Dr. Birol ÖZER

Başkent Üniversitesi

Adana Uygulama ve Araştırma Merkezi,

İç Hastalıkları Anabilim Dalı,

Gastroenterohepatoloji Bilim Dalı,

Yüreğir, ADANA

E-posta: birolozer@yahoo.com

Yazdır