İÇ HASTALIKLARI Dergisi 2012; 19: 111-117
DERLEME

Ankilozan Spondilitte Güncel Farmakolojik Tedavi

Current Pharmacologic Treatment of Ankylosing Spondylitis

Uzm. Dr. Emine Duygu ERSÖZLÜ BOZKIRLI1, Uzm. Dr. Ahmet Eftal YÜCEL2

1 SB Adana Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Romatoloji Kliniği, Adana

2 Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Ankara

ÖZET

Ankilozan spondilit tedavisinde temel amaç; eklem ağrısının, katılığın ve halsizliğin giderilmesi, yapısal hasarın yavaşlatılması veya mümkünse önlenmesidir. Ankilozan spondilitli hastaların en uygun tedavisi farmakolojik ve farmakolojik olmayan tedavi yöntemlerinin birleşiminden meydana gelir. Egzersiz ve hasta eğitimi medikal tedavinin tamamlayıcılarıdır. Steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar;  ankilozan spondilitin ağrı ve sabah tutukluğu tedavisinde ilk basamak ilaçlardır. Aksiyel tutulumun tedavisinde, sülfasalazin ve metotreksat da dahil olmak üzere hiçbir hastalık seyrini değiştirici antiromatizmal ilacın [disease modifying antirheumatic drugs (DMARD)] etkinliği kanıtlanmamıştır. Periferik eklem tutulumlu ankilozan spondilitte ise sülfasalazin kullanımı düşünülebilir. Tümör nekrozis faktör-alfa inhibitörü ilaçların (anti-TNF) kullanıma girmesi ankilozan spondilit tedavisi için bir dönüm noktası olmuştur. Bu ilaçlar sadece klinik belirti ve bulguları iyileştirmekle kalmayıp, hastanın fiziksel fonksiyonunu ve yaşam kalitesini düzeltmekte, artmış olan akut faz yanıtını normale döndürmekte ve manyetik rezonans görüntülemede saptanan inflamasyon sinyallerini baskılamaktadır.

Anahtar Kelimeler: Ankilozan spondilit, tümör nekrozis faktör-alfa

SUMMARY

The main objective in the treatment of ankylosing spondylitis is to resolve joint pain, rigidity and fatigue, to slow down or if possible to prevent structural damage. The most appropriate treatment of patients with ankylosing spondylitis is a combination of pharmacological and non-pharmacological methods of treatment. Exercise and patient education are supplements of medical treatment. Non-steroidal anti-inflammatory drugs are the first line treatment of pain and morning stiffness caused by ankylosing spondylitis. No drugs including methotrexate, sulfasalazine and disease modifying antirheumatic drugs have proven efficacy on the treatment of axial involvement. Use of sulfasalazine may be considered for ankylosing spondylitis patients with peripheral joint involvement. Introduction of tumour necrosis factor-alpha inhibitor drugs (anti-TNF) for the treatment of ankylosing spondylitis has been a turn-point. These drugs do not only improve the clinical signs and symptoms, but also improve the patients' physical function and quality of life, normalise the increased acute phase response and inflammation signals seen in magnetic resonance imaging.

Key Words: Ankylosing spondylitis, tumor necrosis factor-alpha

Ankilozan spondilit; özellikle omurga ve sakroiliyak eklemleri etkileyen, ekstraartiküler klinik bulgular gösterebilen, etyolojisi kesin olarak belli olmayan, sistemik, kronik ve inflamatuvar romatizmal bir hastalıktır (1). Ankilozan spondilit klinik, radyolojik, epidemiyolojik ve genetik özellikleriyle seronegatif spondiloartropatiler grubunda yer alır. Seronegatif spondiloartropatilerin prototipidir (2). Ülkemizdeki ankilozan spondilit prevalansı %0.49'dur (3).

2008 yılında yayınlanan romatolojide 3E (Evidence, Experts, Exchange) inisiyatifi tarafından; başlangıçta yapılan değerlendirmede radyolojik yapısal hasar varlığı, kalça tutulumu, hastalığın genç yaşlarda başlaması, hastalık aktivitesinin ve akut faz reaktanlarının persistan olarak yüksek seyretmesi kötü prognostik belirteçler olarak bildirilmiştir (4). Kötü prognostik belirteçlere sahip, radyolojik olarak hızlı progresyon gösteren ve hızlı fonksiyon kaybı gelişen hastalarda etkin ve erken tedavi çok önemlidir. Tedavide temel amaç; ağrının, halsizliğin ve katılığın giderilmesi, yapısal hasarın yavaşlatılması ve mümkünse önlenmesidir (5). Tedavi; hastalığın tutulum şekli, eklem dışı tutulum varlığı, prognostik göstergelerin düzeyi ve eşlik eden komorbid durumlara göre planlanmalıdır (Şekil 1).


Şekil 1

ASAS (Assessment in Spondylo Arthritis International Society) çalışma grubu ve EULAR (Avrupa Romatoloji Birliği) tedavi basamakları için 2010 yılında yeni öneriler yayınlamışlardır. Bu kılavuzda toplam 11 madde halinde tedavi yaklaşımı belirlenmiştir (6) (Tablo 1).


Tablo 1

Anti-TNF Tedavi

Ankilozan spondilitte anti-TNF ilaçların kullanılmaya başlanmasından önce tedavi seçenekleri çok sınırlıydı. Etkili bir tedavide esas olarak hasta eğitimi, fizik tedavi ve steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar temel alınıyordu. Anti-TNF ilaçların kullanıma girmesi ankilozan spondilit tedavisi için bir dönüm noktası olmuştur. Bu ilaçların ankilozan spondilitteki etkileri önce açık, daha sonra plasebo ve aktif kontrollü randomize çalışmalarla ve uzun süreli gözlemsel çalışmalarla gösterilmiştir (7,8,9,10). Anti-TNF-α tedavisinin immünmodülatuvar mekanizmalarının daha iyi kavranması infliksimab ile tedavi edilen spondiloartropatili hastalardan alınan sinoviyal biyopsi analiziyle olmuştur. On ikinci haftada biyopsilerde sinoviyal tabakanın kalınlığında azalma, endotel hücrelerinden salınan vasküler adezyon molekülü 1'de azalma tespit edilmiştir (11).

Bu ilaçlar sadece klinik belirti ve bulguları iyileştirmekle kalmayıp, hastanın fiziksel fonksiyonunu ve yaşam kalitesini düzeltmekte, artmış olan akut faz yanıtını normale döndürmekte ve manyetik rezonans görüntüleme (MRG)'de görülen inflamasyon sinyallerini baskılamaktadır. Anti-TNF ilaçlar sakroiliyak eklemdeki inflamasyonu engellemekte çok etkili olmalarına rağmen, iki yıllık çalışmalarda radyolojik olarak sindesmofitlerin büyümesini tam olarak durduramadıkları gösterilmiştir. Ancak eroziv hasar gelişmeden, erken başlanan tedavi ile sindesmofit ve ankilozun gelişiminin önlenmesi mümkün olabilir (12,13). İş göremezlik, morbidite ve mortalitenin çok iyi bir prediktörü olan "Health Assessment Questionnaire (HAQ)" skorunda minimal klinik önemi olan düşme için anti-TNF tedavi verilmesi gereken hasta sayısı [the number needed to treat (NTT)] iki olarak raporlanmıştır; bu iyi ve yeterli bir sonuç olarak değerlendirilebilir (14). Çalışmalarda iyi klinik yarar için NNT'nin 1 ve 2 arasında olduğu saptanmıştır (15).

Etkileri hızlı başlamakta (ortalama iki hafta) ve hastaların önemli bir kısmında iyi klinik yanıt ve hatta remisyon sağlamaktadır. Uzun süreli kullanıldıklarında klinik etkileri değişmeden devam etmektedir. Fakat ilaç kesildikten sonra etkileri sonlanmakta ve hastalık belirtileri 6-18 haftada yeniden ortaya çıkmaktadır. Ancak ilacın yeniden başlanmasıyla tekrar etki elde edilir (16). Stone ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada infliksimab uygulanan ankilozan spondilitli hastalarda en iyi klinik yanıtın hastalık süresi kısa olan ve başlangıç klinik parametreleri daha iyi olan hastalarda elde edildiği bildirilmiştir (17). İngiliz biyolojik tedavi verilerinde tedavi başlangıcında akut faz reaktanları daha yüksek olan hastaların anti-TNF tedaviye yanıtlarının daha iyi olduğu belirtilmiştir (18). Güçlü etkilerine rağmen anti-TNF ajanların, yüksek maliyeti ve uzun dönem güvenlik verilerinin yetersizliğinden dolayı, doğru hasta seçimi yapılması çok önemlidir. Hangi hastaların anti-TNF tedavi alması gerektiği, dozu ve yan etki ve etkilerinin nasıl izlenmesi gerektiği kılavuzlarla belirlenmiştir.

ASAS (2010) kılavuzuna göre anti-TNF tedavisine geçmek için gerekli olan kriterler şunlardır (19):

a. Dört haftadan uzun süren, "Bath Ankylosing Spondylitis Activty Index (BASDAI)" skoru ≥ 4 ve uzman görüşü ile desteklenen aktif hastalık olmalıdır.

b. Hastalar en az iki steroid olmayan antiinflamatuvar ilacı en az dört hafta boyunca kullanmış olmalıdır.

c. Periferik artriti olan hastalar en az bir lokal kortikosteroid enjeksiyonuna yanıt vermemiş olmalıdır.

d. Periferik artrit için hastalar en az 12 hafta sülfasalazin almış olmalıdır.

e. Enteziti olan hastalar lokal tedaviye yanıt vermemiş olmalıdır.

f. Saf aksiyel tutulumu olan hastaların anti-TNF öncesi DMARD ile tedavi edilmesi zorunlu değildir.

Ankilozan spondilit tedavisinde kullanılan dört anti-TNF blokeri mevcuttur. Tüm anti-TNF ajanlarının BASDAI %50 düzelme kriteri ve ASAS 40 düzelme kriterleri üzerindeki etkilerinin benzer olduğu birçok çalışmada kanıtlanmıştır (9,20,21,22).

1. Adalimumab: Rekombinant insan monoklonal anti-TNF antikorudur. İki haftada bir subkütan olarak uygulanmaktadır.

2. Etanersept: Rekombinant çözünür, IgG'nin Fc parçasına bağlı iki adet p75 TNF reseptörünü içeren bir insan füzyon proteinidir. 25 mg haftada iki kez veya 50 mg haftada bir kez subkütan olarak uygulanan iki formu vardır.

3. İnfliksimab: Monoklonal şimerik bir antikordur. Şimerik terimi ilacın hem insan hem de murin komponentlerini içerdiğini ifade eder ve molekülün antijen bağlayıcı parçasının VK ve VH domainleri murin ve sabit Fc domaini insana aittir. Plazmadaki TNF-α'ya bağlanırken aynı zamanda hücre yüzeyi üzerindeki TNF-α'ya da bağlanır. Eliminasyon yarı ömrü 7-12 gündür. Ankilozan spondilitte 5 mg/kg dozda 0., 2., 6. haftalarda ve sonrasında her 6-8 haftada bir tekrarlanan infüzyonlar halinde uygulanır. İnfliksimabın kesilmesinden sonra %64 hastada ortalama 13.4 hafta sonra relaps gelişmektedir (23).

4. Golimumab: Golimumab TNF-α aktivitesini nötralize eden insan spesifik IgG1 kappa monoklonal antikordur. Ayda bir subkütan enjeksiyon olarak uygulanır.

Anti-TNF tedavi öncesi hastalar, tedaviye uygunlukları açısından değerlendirilmelidir. Bazı durumlar bu tedavi için kontrendikasyon oluşturur (24).

Ankilozan Spondilitte Anti-TNF-α Tedavi Kontrendikasyonları

• Gebelik ve laktasyon,

• Aktif infeksiyon,

• Yüksek infeksiyon riski taşıyan hastalar,

• Kronik bacak ülseri,

• Geçirilmiş tüberküloz,

• Nativ eklemde son 12 ayda geçirilmiş septik artrit,

• Prostetik eklemde son 12 ayda geçirilmiş septik artrit, protez yerinde bırakılmışsa süre belirsizdir,

• Persistan veya tekrarlayıcı pulmoner infeksiyon,

• Kalıcı üriner kateter varlığı,

• Lupus ve multipl skleroz öyküsü,

• Aşağıdaki durumlar hariç malign ve premalign durumlar:

- Bazal hücreli karsinom,

- On yıldan uzun bir süre önce tanı konulup tedavi edilmiş malign olgular.

Anti-TNF-α Tedavinin Yan Etkileri

Bu ilaçları kullanan hastalar yan etkiler açısından dikkatli incelenmelidir. Tedavinin aşağıdaki yan etkileri bildirilmiştir (25):

• İnfeksiyonlar,

• Malignansiler (lenfoma),

• Hematolojik hastalıklar (anemi, pansitopeni),

• Demiyelinizan hastalıklar ve nöropati,

• Konjestif kalp hastalığında alevlenme,

• Otoantikor ve otoimmün yanıt gelişimi,

• Hipersensitivite reaksiyonları.

Bu yan etkiler ilaçların bulundukları grubun ortak özellikleridir. Saougou ve arkadaşları tarafından ankilozan spondilitli hastalarda infliksimab tedavisinin altı yıllık izleminde en sık gözlenen yan etkinin üst solunum yolu infeksiyonu olduğu bildirilmiştir (26). Tüberküloz ve leyşmanyaz gibi ülkemizde endemik olarak da gözlenebilen granülomatöz hastalıklar açısından özellikle dikkatli olunmalıdır.

Sonuç olarak; ankilozan spondilit tedavisinde anti-TNF ilaçların kullanılması bir dönüm noktası olmuştur. Tedavi planlanırken 2010 yılında yayınlanan ASAS/EULAR tedavi önerileri göz önünde bulundurulmalıdır. Konvansiyonel tedaviye rağmen sürekli aktif hastalığı olanlarda anti-TNF tedavi düşünülmelidir. Bu ilaçlar sadece klinik belirti ve bulguları iyileştirmekle kalmayıp, hastanın fiziksel fonksiyonunu ve yaşam kalitesini düzeltmekte, artmış olan akut faz yanıtını normale döndürmekte ve MRG'de görülen inflamasyon sinyallerini de baskılamaktadır. Anti-TNF-α ajanlarla tedavi edilen hastalar, başta tüberküloz olmak üzere, viral, bakteriyel, fungal ve protozoal infeksiyonlara karşı yatkınlık oluşturmaktadır. Romatoloji Araştırma ve Eğitim Derneği (RAED) 2005 yılı Uzlaşı Toplantısı Raporu dikkate alınarak hastaların tedavi öncesi hem aktif hem de inaktif tüberküloz açısından değerlendirmeleri yapılmalı ve tedavi öncesi gereken önlemler alınmalıdır.

KAYNAKLAR

  1. Cooksey R, Brophy S, Gravenor MB. Frequency and characteristics of disease flares in ankylosing spondylitis. Rheumatology 2010; 1: 1-4.
  2. Shaikh SA. Ankylosing spondylitis: recent breakthroughs in diagnosis and treatment. J Can Chiropr Assoc 2007; 51: 249-60.
  3. Onen F, Akar S, Birlik M, Sari I, Khan MA, Gurler O, et al. Prevalence of ankylosing spondylitis and related spondyloarthritides in an urban area of Izmir, Turkey. J Rheumatol 2008; 35: 305-9.
  4. Sidiropoulos PI, Hatemi G, Song IH, Avouac J, Collantes E, Hamuryudan V, et al. Evidence-based recommendations for the management of ankylosing spondylitis: systematic literature search of the 3E Initiative in Rheumatology involving a broad panel of experts and practising rheumatologists. Rheumatology (Oxford) 2008; 47: 355-61.
  5. Frech T. Treatment of ankylosing spondylitis: focus on etanercept. Biologics 2007; 1: 45-51.
  6. Braun J, van den Berg R, Baraliakos X, Boehm H, Burgos-Vargas R, Collantes-Estevez E, et al. 2010 update of ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2011; 70: 896-904.
  7. Braun J, Brandt J, Listing J, Zink A, Alten R, Burmester G, et al. Two year maintenance of efficacy and safety of infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005; 64: 229-34.
  8. van Der Heijde D, Dijkmans B, Geusens P, Sieper J, DeWoody K, Williamson P, et al. Ankylosing spondylitis study for the evaluation of recombinant infliximab therapy study group. Efficacy and safety of infliximab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, placebo-controlled trial (ASSERT). Arthritis Rheum 2005; 52: 582-91.
  9. van Der Heijde D, Kivitz A, Schiff MH, Sieper J, Dijkmans BA, Braun J, et al; ATLAS Study Group. Efficacy and safety of adalimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2006; 54: 2136-46.
  10. Brandt J, Khariouzov A, Listing J, Haibel H, Sörensen H, Grassnickel L, et al. Six-month results of a double-blind, placebo-controlled trial of etanersept treatment in patients with active ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2003; 48: 1667-75.
  11. Baeten D, Kruithof E, Van den Bosch F, Demetter P, Van Damme N, Cuvelier C, et al. Immunmodulatory effects of anti-tumor necrosis factor a therapy on synovium in spondyloarthropathy. Histologic findings in eight patients from an open-label pilot study. Arthritis Rheum 2001; 44: 186-95.
  12. van Der Heijde D, Landewe R, Baraliakos X, Houben H, van Tubergen A, Williamson P, et al. The ankylosing spondylitis study for the evaluation of recombinant infliximab therapy study group. Radiographic findings following two years of infliximab therapy in patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2008; 58: 3063-70.
  13. van Der Heijde D, Landewe R, Einstein S, Ory P, Vosse D, Ni L, et al. Radiographic progression of ankylosing spondylitis after up to two years of treatment with etanersept. Arthritis Rheum 2008; 58: 1324-31.
  14. Barra L, Pope JE, Payne M. Real-world anti-tumor necrosis factor treatment in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis: cost-effectiveness based on number needed to treat to improve health assessment questionnaire. J Rheumatol 2009; 36: 1421-8.
  15. Goh L, Samanta A. A systematic MEDLINE analysis of therapeutic approaches in ankylosing spondylitis. Rheumatol Int 2009; 29: 1123-35.
  16. Kavanaugh A, Tutuncu Z, Catalan-Sanchez T. Update on anti-tumor necrosis factor therapy in the spondyloarthropathies including psoriatic arthritis. Curr Opin Rheumatol 2006; 18: 347-53.
  17. Stone M, Salonen D, Lax M, Payne U, Lapp V, Inman R. Clinical and imaging correlates of response to treatment with infliximab in patients with ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2001; 28: 1605-14.
  18. Lord PA, Farragher TM, Lunt M, Watson KD, Symmons DP, Hyrich KL; BSR Biologic Register. Predictors of response to anti-TNF therapy in anklosing spondylitis: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Rheumatology (Oxford) 2010; 49: 563-70.
  19. van Der Heijde D, Sieper J, Maksymowych WP, Dougados M, Burgos-Vargas R, Landewe R, et al. Assessment of spondyloarthritis international society. 2010 Update of the international ASAS recommendations for the use of anti-TNF agents in patients with axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2011; 70: 905-8.
  20. Braun J, Brandt J, Listing J, Zink A, Alten R, Golder W, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomized controlled multicentre trial. Lancet 2002; 359: 1187-93.
  21. Davis JC Jr., van Der Heijde D, Braun J, Dougados M, Cush J, Clegg DO, et al. Enbrel ankylosing spondylitis study group. Recombinant human tumor necrosis factor receptor (etanersept) for treating ankylosing spondylitis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2003; 48: 3230-6.
  22. Inman RD, Davis JC Jr., Heijde DV, Diekman L, Sieper J, Kim SI, et al. Efficacy and safety of golimumab in patients with ankylosing spondylitis results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. Arthritis Rheum 2008; 58: 3402-12.
  23. Klotz U, Teml A, Schwab M. Clinical pharmacokinetics and use of infliximab. Clin Pharmacokinet 2007; 46: 645-60.
  24. Braun J, Davis J, Dougados M, Sieper J, van Der Linden S, van Der Heijde D. ASAS working group. First update of the international ASAS consensus statement fort he use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006; 65: 316-20.
  25. Braun J, Sieper J. Therapy of ankylosing spondylitis and other spondyloarthritides: established medical treatment, anti-TNF-αlpha therapy and other novel approaches. Arthritis Res 2002; 4: 307-21.
  26. Saougou I, Markatseli TE, Voulgari PV, Drosos AA. Maintened clinical response of infliximab treatment in ankylosing spondylitis: a 6-year long-term study. J Bone Spine 2010; 77: 325-9.

Yazışma Adresi:

Uzm. Dr. Emine Duygu ERSÖZLÜ BOZKIRLI

SB Adana Numune Eğitim ve

Araştırma Hastanesi,

Romatoloji Kliniği,

Yüreğir, ADANA

E-posta: duyguersozlu@hotmail.com

Yazdır