İÇ HASTALIKLARI Dergisi 2012; 19: 119-124
DERLEME

Kemik Metastazlarına Yaklaşım

Approach to Bone Metastases

Dr. Zeynep ÇETİN1, Prof. Dr. Süleyman BÜYÜKBERBER2

1 Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara

2 Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, Ankara

ÖZET

Kemik metastazları hem insidansı hem de morbidite ve mortalitesi yüksek patolojilerdir. Kemik metastazlarının oluşumunu engellemek, mevcut metastazı en iyi şekilde tedavi etmek onkolojide güncel konulardandır. Bu derlemede kemik metastazlarının genel özellikleri, tanı ve tedavi yöntemleri hakkında bilgi verilmesi amaçlanmıştır.

Anahtar Kelimeler: Kemik, metastaz, tanı, tedavi, önleme

SUMMARY

Bone metastases are the pathologies which have high incidences and also morbidities and mortalities. Preventing formation of bone metastasis, treating present metastasis rather well are the current issues of oncology. In this review, the aims are giving informations about bone metastases' general characteristics, diagnosis and treatment.

Key Words: Bone, metastasis, diagnosis, treatment, preventing

Kemik metastazları iskelet ilişkili olaylar olarak tanımlanan ağrı, patolojik fraktür, epidural spinal kord kompresyonu, hiperkalsemi, hareket kısıtlılığına yol açan, onkolojide sık karşılaşılan patolojilerdendir. Hareket kısıtlılığı derin ven trombozu, tromboemboli ve osteoporozla, kemik iliği tutulumu pansitopeniyle komplike olmakta ve hastalık prognozunu olumsuz yönde etkilemektedir. Bu nedenle kemik metastazlarının oluşumunu engellemek, mevcut metastaza uygun şekilde müdahale etmek önemli hedefler olmaktadır (1).

EPİDEMİYOLOJİ

Kemik metastazları, metastatik kanser olgularının 2/3'ünde saptanmaktadır. 2010 yılında Amerika Birleşik Devletleri (ABD)'nde yapılan bir araştırmada 569.490 olgunun hemen hepsinde kemik metastazı saptanmıştır ki bu, kemik metastazının ne kadar sık olduğunu göstermektedir. Bütün kemik metastazları semptomatik olmadığı için de aslında gerçek insidansı saptanandan daha fazladır. Primer kemik tümörlerine kıyasla da 25 kat daha fazla görülmektedir. Kemik, akciğer ve karaciğerden sonra en sık tutulan üçüncü bölgedir (2).

Otopsilere dayanarak kemik metastazlarının saptandığı kanserler meme (%73), prostat (%68), tiroid (%42), akciğer (%36), böbrek (%35), rektum (%11), özefagus (%6) ve gastrointestinal trakt (%5) kanserleridir. Meme, prostat ve akciğer kanserleri yüksek görülme prevalansları nedeniyle metastatik kemik hastalığının %80'den fazlasından sorumludur (3).

PATOFİZYOLOJİ

Kemik metastazı direkt veya indirekt yayılımla oluşmaktadır. Direkt yayılım nazofarenks kanserinde kafa kaidesinin tutulumu şeklindedir. İndirekt olarak lenfatik ve hematojen yolla vücuda yayılır. İskeletin en sık merkez kısmı, merkezde de en fazla omurga tutulur. Diğer yaygın tutulan bölgeler ise pelvis, femur, humerus, kosta ve kafatasıdır. Omurga tutulumu baston ven pleksusu aracılığıyla oluşmaktadır ki bu pleksus paravertebral epidural yerleşimli venlerden oluşur. Bu venler kan akımını kontrol eden valvlere sahip olmadığı için kaval venlerdeki basınç artışı bu sisteme yansımakta ve kanser hücrelerinin primer bölgeden omurgaya ulaşmasını açıklamaktadır. Bu pleksusl ilişkili olan azigos ven aracılığıyla akciğer ve meme kanseri torasik omurgaya, pelvik venler aracılığıyla prostat kanseri lumbosakral ve pelvik bölgeye metastaz yapmaktadır. Sık görülen kanserler olan kolon ve rektum kanseri ise öncelikle portal sistem aracılığıyla metastaz yaptıkları için geç dönemde iskelete yayılmaktadır (3).

Kemik metastazları osteolitik, osteoblastik ve mikst olmak üzere üç şekilde oluşmaktadır. Osteolitik metastaz destrüksiyonla seyreder. Tümörün üretmiş olduğu bazı maddeler osteoklastları uyarır, kemik rezorpsiyonu başlar. Paratiroid hormon ilişkili peptid, lokal osteoklast aktive edici sitokinler ve çeşitli büyüme faktörleri osteoklastik kemik metastazı patogenezinde yer almaktadır. Bu büyüme faktörleri tümör hücrelerinin proliferasyonuna katkıda bulunmaktadır. Tümör çapı arttıkça ürettiği maddelerin salınımı da artacağından daha fazla osteoklast o bölgeye çekilmekte ve uyarılmaktadır (4).

Osteoblastik metastaz yeni kemik depozisyonuyla seyreder. Tümör hücrelerinden salınan faktörler hem osteoklastları hem de osteoblastları uyarır. Tümör platelet aracılı büyüme faktörü, insülin benzeri büyüme faktörü ve adrenomedüllin gibi çeşitli büyüme faktörlerini sentezleyerek osteblastik kemik metastazları oluşmasına neden olur. Tümör hücreleri etrafında aşırı kemik üretimi meydana gelir. Osteoklastik ve osteoblastik aktiviteyle salınan büyüme faktörleri tümör hücrelerinin gelişimini uyararak, kemik rezorpsiyon siklusunu sürekli kılar. Örneğin; prostat kanserindeki kemik metastazları, öncelikle kemik yapımını uyararak, osteoblastik lezyonlar adı verilen, zayıf ve dengesiz kemik alanlarının oluşmasına neden olur. Bu lezyonlar kolayca kırılıp çökebilir (4).

Prostat kanseri, karsinoid tümör, gastrinoma, küçük hücreli akciğer kanseri, Hodgkin lenfoma, gastrinoma ağırlıklı olarak osteoblastik metastazla seyrederken, böbrek hücreli kanser, melanom, multipl miyelom, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, tiroid kanseri, non-Hodgkin lenfoma osteolitik metastaz yapar. Meme ve gastrointestinal kanserler ise mikst tipte kemik metastazına yol açar (5).

SEMPTOM ve BULGULAR

Kemik metastazında ağırlıklı semptom ağrıdır. Bu ağrı geceleri artan sızlama şeklinde; basınçla, ağırlık taşımayla oluşan keskin biçimde veya hareketle ortaya çıkabilir. Etkilenen kemik üzerinde hassasiyete yol açabilir. Servikal omur metastazları solunum güçlüğü, solunum kas felci, pnömoni ve hatta ölüme neden olabilirken, torakal vertebra metastazlarında parapleji olabilir. Prostat kanserinde olduğu gibi yoğun sklerotik metastazlar ve kemik iliği metastazı pansitopeniyle komplike olabilir. Hareket kısıtlayıcı kemik metastazlar hastayı yatağa bağlar ve böylece dekübit yaraları, hiperkalsemi ve infeksiyon gelişimini kolaylaştırır. Osteolitik metastazlarda daha sık görülen patolojik kırıklar morbiditeyi daha da çok artırır (2).

KEMİK METASTAZLARINDA TANI YÖNTEMLERİ

Kemik metastazlarının tanısında radyografi ve kemik sintigrafisi standart yöntemlerdir. Bilgisayarlı tomografi (BT), manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ve pozitron emisyon tomografisi (PET) kullanımı gittikçe yaygınlaşan güncel görüntüleme yöntemleridir. Hala tanı konulamadığı durumda başvurulacak yöntem ise biyopsidir (6).

Radyografi kolaylıkla ulaşılabilen, temel radyolojik yöntemdir. Ancak lezyonun çapı en az 1 cm olmadıkça veya kemik mineral kaybı %50'den az olduğunda radyografinin başarı şansı düşüktür. Günümüzde sıklıkla multipl miyelom tanısında kullanılmaktadır (6).

Kemik sintigrafisi iskelet metastazlarının değerlendirilmesinde başlangıç görüntüleme yöntemidir. Tracer lezyona yanıt olarak oluşan yeni kemik dokuda birikir. Kanlanma ne kadar fazlaysa duyarlılığı o kadar artar. Duyarlılığı yüksek olmasına karşın özgüllüğü düşüktür. Primer tümörü olduğu bilinen bir hastada kemik sintigrafisinde saptanan çoklu lezyonlar kuvvetle metastaza işaret eder ancak, düşük özgüllüğü nedeniyle pozitif sintigrafinin başka bir yöntemle korele edilmesi gerekir (6). Ayrıca, kemik sintigrafisinde tedavi sonrası iyileşme periyodunda artmış aktivite izlendiğinden (flare fenomeni) tedavi yanıtını değerlendirme olanağı yoktur (4).

BT X-ray'e göre kemik metastazını altı ay daha erken saptayabilmektedir. Ancak bitişik kemik ve yumuşak dokuların artefakt nedeniyle değerlendirilmesinde zorluk, yüksek dozda radyasyona maruziyet ve osteoporoz varlığında kortikal lezyonların saptanmasındaki güçlük kullanımını sınırlandırmaktadır (7).

MRG; tümörün kemik korteksi dışına yayılımını ortaya koyar. Uzun kemiklerde ise kemik içine yayılımını gösterir. Tümörden kaynaklanan kemik tutulumu ve nöral kompresyon MRG ile gösterilebilmektedir (4). MRG ayrıca kemik iliğinin direkt görüntülenmesini sağlayan önemli bir radyolojik tekniktir. Bu duyarlılığı sayesinde biyopsi için rehber olarak da kullanılabilir. Günümüzde PET BT gibi tüm vücut taraması yapan MRG geliştirilmektedir (8).

(18F)floro-2-deoksi-d-glukoz (FDG) PET tümördeki artmış glukoz metabolizmasını saptayarak kemik ve kemik iliği metastazını değerlendirmeyi sağlar. Spinal metastazların saptanmasında %74-98 duyarlılığa sahiptir. Kemik sintigrafisine göre lenfoma ve akciğer kanserinde daha duyarlıdır. Ayrıca, kemik sintigrafisinde saptanabilmesi için kortikal değişiklik olması gereken kemik iliği metastazını erken dönemde de saptayabilmektedir. PET osteoblastiğe göre osteolitik metastazları saptamada daha duyarlıdır. Osteoporotik ve malign lezyonları ayırt edebilmektedir (6).

KEMİK METASTAZLARININ TEDAVİSİ

Kemik metastazlarının tedavisinde amaç; ağrıyı azaltmak, patolojik fraktür gelişmesini önlemek, morbiditeyi azaltırken fonksiyonu iyileştirmek ve yaşam kalitesini yükseltmektir. Tedavi seçenekleri; -standart antikanser tedaviyle birlikte veya değil- cerrahi, radyoterapi, radyonüklidler ve bifosfonatlardır.

Kemik metastazına bağlı patolojik kırık geliştiğinde öncelikle cerrahi yapılıp sonrasında radyoterapi verilir. Eğer henüz kırık yoksa kırık riski yüksekse yine cerrahi yapılır. Litik lezyon 2.5 cm'den büyükse veya kortikal kemik harabiyeti %50'den fazlaysa kırık riskinin yüksek olduğunu gösterir. Yaşam beklentisi altı haftadan uzunsa, hasta işlemi tolere edebilecekse, radyoterapiye rağmen ağrı devam ediyorsa cerrahi uygulanır (4).

Kemik metastazlarında radyoterapinin amacı; ağrıyı ortadan kaldırmak, lokal tümör büyümesini önlemek, patolojik kırık gelişimine engel olmaktır. Radyoterapi kanser hücrelerinde dejenerasyon ve nekroz oluşturur. Proliferatif fibroz doku gelişir, kollajen fibriller oluşur, kanlanma artar. Osteoblastik aktivite, kemik trabekülasyonunu çoğaltır. Kalsifikasyon ve mineralizasyon meydana gelir. Osteoklastik inhibisyon görülür. Rekalsifikasyon 3-4 hafta, remodelizasyon altı ay sonra gelişebilir. Kemik metastazlarında ilk tercih edilen palyasyon yöntemidir. Eksternal radyoterapi tedavinin başlangıcından en geç 48 saat sonra ağrıda azalma sağlar. Eğer hastalık lokalize ise lezyona yüksek doz verilebileceğinden radyoterapi en etkin tedavidir. Multipl metastazlarda öncelik; ağırlık taşıyan, kırık tehlikesi taşıyan ve çok ağrı veren kemikler olmalıdır (9).

Radyoterapi lokal olarak uygulandığında 2-3 cm'lik emniyet sınırı alınır. Kemoterapi planı olan hastalarda kemik iliği rezervini korumak için mümkün olduğunca küçük alan ışın sahasına dahil edilir. Tek fraksiyon uygulanan hastalarda reirradyasyon gerekirken çoklu fraksiyonda hastaların analjezik ihtiyacı artmaktadır (10).

Yaygın kemik metastazı olan, narkotiklere yanıt vermeyen ağrılı metastazlarda, yaş < 75, Karnofsky performans skoru > 70, kemik iliği, böbrek ve karaciğer fonksiyonları yeterli, yaşam beklentisi altı haftadan fazla olan hastalara yarım/tüm vücut radyoterapi uygulanabilir. Yanıt oranları lokal ışınlamaya benzer ancak yanıt 24-48 saat gibi kısa bir sürede başlar. Önerilen dozlar; üst vücut yarısı için 6-7 Gy, alt vücut yarısı için 7-8 Gy'dir (11).

Radyonüklid tedavi ağrılı kemik metastazlarının (osteoblastik veya mikst) tedavisinde faydalı ve maliyet etkin bir yöntemdir. Özellikle kemoterapi, bifosfonatlar ve radyoterapiyle kombine edildiğinde daha etkili olmaktadır. Ağrı tedavisinde erken dönemde kullanımı, yeni metastaz gelişimini önleyerek kanser progresyonunu yavaşlatmaktadır. Böylece morbiditeyi azaltıp sağkalımı artırmak mümkün olabilir. Fosfor-32 (P32), stronsiyum-89 (Sr89), samaryum-153 (Sm153), renium-186-188 (Re186-188) ve tin-117 (Sn117m) günümüzde kullanılan radyonüklid ajanlardır. Fosfor-32 oral kullanılırken diğerleri intravenöz yolla uygulanır. Hemen hepsinin kemik iliğini baskılayıcı etkisi vardır. Ortalama 2-3 ayda bir uygulanırlar (12).

Bifosfonatlar, stabil kemik mineralizasyonunu düzenleyen endojen inorganik pirofosfatların analoglarıdır. Aralarındaki kimyasal farklılık bifosfonatların asidik ortamda hidrolize olmasını engeller ve dokularda daha uzun süre kalmasını sağlar. Bifosfonatlar merkezlerindeki karbon ile kemikteki hidroksiapatite bağlanır, periferal zincirleri (R1, R2) ise değişkendir. Antirezorptif mekanizmadan sorumlu majör zincir azot grubu olan R2 zinciridir. Nitrojen içermelerine göre iki gruba ayrılırlar:

1. Nitrojen içermeyen (birinci jenerasyon) bifosfonatlar; R2 zincirleri kısadır, vücutta çok hızlı metabolize edilirler. Osteoklastlar tarafından yakalanarak hücre içinde ATP toksik analoglarına dönüştürülürler ve etkilerini bu yolla gösterirler. Etidronat, tilüdronat, klodronat bu grupta yer alan bifosfonatlardır.

2. Nitrojen içeren bifosfonatlar (aminobifosfonatlar); R2 zincirleri daha uzundur, 100-2000 kat daha güçlüdürler. Antirezorptif etkilerini mevalonat yolu üzerinden gösterirler. Bu yolu inhibe ederek osteoklastın kemik rezorpsiyonu oluşturabilmesi için gereken yüzey özellikleri oluşamaz ve osteoklastik aktivite baskılanmış olur. Alendronat, risedronat, pamidronat, zolendronat ve ibandronat bu grupta yer alan bifosfonatlardır.

Bifosfonatların osteoblastlara olan etkisi osteoklastlara olan etkisi kadar iyi açıklanamamıştır. Aminobifosfonatlar terapötik dozlarda osteoblast diferansiasyonunu ve kemik depozisyonunu stimüle eder. Yüksek dozlarda ise bifosfonatlar, osteoblastlara sitotoksik etki göstererek apopitozlarına neden olur (13).

Bifosfonatlar onkolojide şu endikasyonlarla kullanılır:

1. Malign hiperkalsemi: Onkolojide en yaygın görülen metabolik komplikasyondur. Tümör hücrelerinin yol açtığı fokal osteoliz, tümör tarafından salınan hümoral faktörlere bağlı osteoliz veya renal yetmezlik ve/veya kalsiyumun artmış renal absorpsiyonuna bağlı olarak gelişir. Bifosfonatların iyi hidrasyonla beraber kullanımı hastaların %70-90'ında normokalsemiyi sağlar.

2. Metastatik kemik ağrısı: Özellikle yaygın metastazı olup nonmekanik kemik ağrısı olan hastalarda uygun bir tedavi seçeneğini oluşturur. Tümör tipinden ve metastazın mekanizmasından (litik/blastik) bağımsız olarak etki göstererek analjezik ihtiyacı ve radyoterapi gereksiniminde azalma sağlar.

3. Metastatik kemik hastalığında adjuvan tedavi olarak: Özellikle meme kanseri ve multipl miyelomda tedavi protokollerinde yer almaktadır (1).

Malign Hiperkalsemide Kullanımı

Bifosfonatlar malign hiperkalseminin tedavisinde en efektif farmakolojik ajanlardandır (Ca > 14 mg/dL ise). Önerilen dozlar (intravenöz, bir defada);

Etidronat 7.5 mg/kg/4 saat/3-5 gün veya 30 mg/kg/24 saat şeklinde kullanılır, etkisi üçüncü gün başlar. Klodronat 1500 mg/gün ve ibandronat 2-4 mg/gün dozunda verilir. Pamidronat 90 mg/4 saat ve zolendronat 4 mg/15 dakika şeklinde verilir. Etkileri 24-48 saat içinde başlar. Yaşamı tehdit eden hiperkalsemide, ilk 24 saatte, yüksek doz parenteral kalsitonin, 6-8 saatte bir bifosfonata ek olarak verilebilir (14).

Metastatik Kemik Ağrısında Kullanımı

Oral etidronat, 400 mg/gün, iki hafta süreyle verildiğinde etkisi 12 hafta süren geçici ağrı azalması sağlar. Oral klodronat; 85 prostat kanserli hastada, başlangıçta 300 mg/gün/8 gün oral kullanımdan sonra, 1600 mg/gün dozunda devam edildiğinde belirgin ağrı palyasyonu (p< 0.001), azalmış analjezik kullanımı ve performans düzeyinde ilerleme sağlamıştır. Ancak aynı başarı intravenöz formu için sağlanamamıştır. İkinci jenerasyon bifosfonatlardan pamidronatın; meme kanserli hastalarla yapılan bir çalışmada 90 mg intravenöz verilen hasta grubunda, plaseboya göre, ağrı skorunda azalma (p= 0.015) ve analjezik kullanımında azalma (p= 0.001) saptanmış ama metastatik prostat kanserli hastalarla yapılmış olan çalışmalarda plaseboya üstünlüğü gösterilememiştir. Meme kanserli hastalarla yapılan çalışmalarda intravenöz (6 mg) veya oral (20-50 mg) ibandronatın ağrı palyasyonunda ve yaşam kalitesini artırmada etkili olduğu istatistiksel olarak saptanmış, ancak diğer solid tümörlere olan etkisi henüz netlik kazanmamıştır. Zolendronat; hormon refrakter prostat kanseri, meme kanseri, multipl miyelom, akciğer ve diğer solid tümörlerde etkili olduğu gösterilmiş olan tek bifosfonattır. Birçok randomize kontrollü çalışmada, plaseboya göre, diğer yararlarının yanı sıra ağrı palyasyonundaki etkinliği gösterilmiş olup; bir çalışmada da pamidronat ile karşılaştırılmış, ağrı üzerinde belirgin bir üstünlük sağlamasa da radyoterapi gereksiniminde zolendronat alan grupta azalma olduğu saptanmıştır. Sonuç olarak; plaseboya göre tüm bifosfonatların kemik metastazına bağlı morbidite ve mortaliteye etkisi, randomize kontrollü çalışmalarla gösterilmeye devam edilecektir. Bugün için ağrı palyasyonunda en etkili bifosfonatın zolendronik asit olduğu görülmektedir (15).

Kanser Tedavisinde Adjuvan Olarak Kullanımı

Kemik metastazlarının tedavisiyle ilgili önemli amaçlardan biri iskelet ilişkili olayların gelişimini önleyerek hastaların yaşam kalitelerini ve fonksiyonel kapasitelerini yüksek tutmaktır. Tüm solid tümörlerde bifosfonatların faydaları yaklaşık iki yıllık bir süre boyunca devam etmektedir. Zolendronik asitle yapılmış olan bir çalışmada iskelet ilişkili olay riskindeki azalmanın tedavinin ikinci yılında daha yüksek olduğu saptanmıştır. Bu nedenle ASCO (American Society of Clinical Oncology-Amerika Klinik Onkoloji Derneği)'nun meme kanserinde bifosfonatların kullanımına dair kılavuzlarında bifosfonatların kullanılabildiği kadar uzun süreyle veya hastanın performans statüsünde gerileme olana kadar kullanılması önerilmektedir. Kemik metastazı olan prostat kanserinde ise sadece zolendronik asidin plaseboya göre iskelet ilişkili olay riskini azaltan bifosfonat olduğu randomize kontrollü bir çalışmada gösterilmiş olup, pamidronat ve klodronatla yapılmış randomize kontrollü çalışmalarda bu başarı gösterilememiştir. Akciğer kanseri gibi diğer birçok solid tümörde de zolendronik asidin etkili olduğuna dair sonuçlar olmakla beraber benzeri çalışmalar diğer bifosfonatlar için henüz yayınlanmamıştır (16).

Bifosfonatlar oral ya da intravenöz yolla uygulanabilen ilaçlardır. Oral yolla kullanım hasta uyumu açısından daha iyi gibi görünmesine karşın intravenöz yolla uygulanımı hekimin hastanın tedaviyi aldığından emin olmasını sağlamaktadır ve bifosfonatlar kemik metastazı nedeniyle uygulandıklarında intravenöz formları oral yoldan uygulamaya göre daha etkin görünmektedir. Oral yolla alındıklarında dispepsi, özefajit, ishal gibi gastrointestinal yan etkiler sıklıkla görülürken intravenöz bifosfonatların böbrek yetmezliği, çene osteonekrozu, grip benzeri semptomlar (ateş, artralji, miyalji, yorgunluk, kemik ağrısı) gibi yan etkileri olabilmektedir. Kreatinin klerensi 30-60 mL/dakika olan hastalarda zolendronik asit doz azaltılarak uygulanabilir ancak klerens 30 mL/dakikanın altına düştüğünde uygulanımı önerilmemektedir. İbandronik asit ise klerens 30 mL/dakikanın altına düştüğünde normalin 1/3'ü dozunda uygulanabilmektedir (16).

KEMİK METASTAZINDA YENİ İLAÇLAR

Farelerle yapılmış olan bir çalışmada anti TGF-β antikorunun meme kanserli hayvanda kemik kaybını azalttığı ve kemiğe metastazı engellediği saptanmıştır. Kemik metastazı olduğunda aktive TGF-β mikroçevreye salınır ve bir kısır döngü başlatır ki TGF-β'nın varlığı PTHrP'nin sekresyonu için gereklidir. Ayrıca, TGF-β osteoklast farklılaşmasını artırıp osteoblastı baskılayarak frajiliteye ve osteoporoza yol açmaktadır. Farelerin sol ventriküllerine meme kanseri hücreleri enjekte edildikten sonra anti-TGF-β antikoru verilen grupta kemik kitlesinin arttığı, tümörün kemikte yayılımını azalttığı gösterilmiştir. Bu çalışma meme kanserine bağlı kemik metastazlarının ve iskelet ilişkili olayların azaltılmasına yönelik olarak geleceğe ışık tutmaktadır (17).

Doku faktörü kaynaklı prokoagülan aktiviteye bağlı trombin, VEGF sekresyonu ve doku faktörü reekspresyonunu artırır. Birçok tümör bu mekanizmayı kullanmasına rağmen, koagülasyon sistemini hedef alan çalışmaların sayısı sınırlıdır. Bir fare deneyinde meme kanseri yapılan farelerin bir grubuna trombin inhibitörü olan argatroban, diğerine salin verilmiş ve 28 gün sonra yapılan değerlendirmede argatroban verilen grupta kemik metastazı daha az bulunmuştur. Böylelikle kemik metastazının farklı bir mekanizmayla engellenebilmesi mümkün gibi görünmektedir (18).

Denosumab, RANKL'ye karşı geliştirilen bir monoklonal antikordur. RANKL'nin inhibe edilmesi osteoklastik aktiviteyi baskılamaktadır. 2006-2009 yılları arasında, 18 yaşından büyük, kemik metastazı olmayan, en az bir tür hormonal tedaviye yanıtsız, organ fonksiyonları yeterli olan prostat kanserli hastalarla, denosumab ile zolendronik asit karşılaştırılarak yapılmış olan bir faz 3 çalışmada, denosumabın zolendronik aside göre ilk iskelet ilişkili olay gelişene kadar ki süreyi daha fazla uzattığı bulunmuştur. Ayrıca, kemik döngüsü belirteçlerinin düzeyinde daha fazla azalma sağlamıştır. Nitekim EMA (Eurapean Medicines Agency) 60 mg, subkütan, altı ayda bir yapılan denosumabı prostat kanseri için onaylamıştır (19).

KAYNAKLAR

  1. Coleman RE. Management of bone metastases. The Oncologist 2000; 5: 463-70.
  2. Maccauro G, Spinelli MS, Mauro S, Perisano C, Graci C, Rosa MA. Physiopathology of spine metastasis. Int J Surg Oncol 2011; 2011: 107969.
  3. Coleman RE. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity. Clin Cancer Res 2006; 12: 6243-9.
  4. Güney Y, Yılmaz S, Özel Türkcü Ü, Kurtman C. Kemik metastazlarında tanı ve tedavi. Acta Oncologica Turcica 2008; 41: 1-6.
  5. Roodman GD. Mechanisms of bone metastasis. N Engl J Med 2004; 350: 1655-64.
  6. Shah LM, Salzman KL. Imaging of spinal metastatic disease. Int J Surg Oncol 2011; 2011: 769753.
  7. Kamholtz R, Sze G. Current imaging in spinal metastatic disease. Semin Oncol 1991; 18: 158-69.
  8. Daffner RH, Lupetin AR, Dash N, Deeb ZL, Sefczek RJ, Schapiro RL. MRI in the detection of malignant infiltration of bone marrow. Am J Roentgenol 1986; 146: 353-8.
  9. Hoskin PJ. Radiotherapy for bone pain. Pain 1995; 63: 137-9.
  10. Kaasa S, Brenne E, Lund JA, Fayers P, Falkmer U, Holmberg M, et al. Prospective randomised multicenter trial on single fraction radiotherapy (8 Gy x 1) versus multiple fractions (3 Gy x 10) in the treatment of painful bone metastases. Radiother Oncol 2006; 79: 278-84.
  11. Salazar OM, Rubin P, Hendrickson FR, Komaki R, Poulter C, Newall J, et al. Single-dose half-body irradiation for palliation of multiple bone metastases from solid tumors. Final Radiation Therapy Oncology Group report. Cancer 1986; 58: 29-36.
  12. Hillegonds DJ, Franklin S, Shelton DK, Vijayakumar S, Vijayakumar V. The management of painful bone metastases with an emphasis on radionuclide therapy. J Natl Med Assoc 2007; 99: 785-94.
  13. Soydan S, Şenel F, Araz K. Bifosfonata bağlı olarak çene kemiklerinde gelişen osteonekrozun patogenezi ve tedavisi. Hacettepe Diş Hekimliği Fakültesi Dergisi 2009; 33: 61-8.
  14. Makras P, Papapoulos S. Medical treatment of hypercalcemia. Hormones 2009; 8: 83-95.
  15. Costa L, Major P. Effect of bisphosphonates on pain and quality of life in patients with bone metastases. Nature Clinical Practice Oncology 2009; 6: 3.
  16. Aapro M, Saad F, Costa L. Optimizing clinical benefits of bisphosphonates in cancer patients with bone metastases. Oncologist 2010; 15: 1147-58.
  17. Biswas S, Nyman JS, Alvarez J, Chakrabarti A, Ayres A, Sterling J, et al. Anti-transforming growth factor ß antibody treatment rescues bone loss and prevents breast cancer metastasis to bone. PLoS One 2011; 6: e27090.
  18. Asanuma K, Wakabayashi H, Okamoto T, Asanuma Y, Akita N, Yoshikawa T, et al. The thrombin inhibitor, argatroban, inhibits breast cancer metastasis to bone. Breast Cancer 2012 Feb 23. [Epub ahead of print].
  19. Fizazi K. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011; 377: 813-22.

Yazışma Adresi:

Dr. Zeynep ÇETİN

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi,

İç Hastalıkları Anabilim Dalı, ANKARA

E-posta: drzeynepcetin@gmail.com

Yazdır