Diabetes Mellitusun Güncel Tedavisi-IV Tip 2 Diabet Tedavisinde Yeni İlaçlar
Miyase BAYRAKTAR
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji Bilim Dalı, ANKARA
New Drugs in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus
Key Words: Type 2 diabete, treatment
Anahtar Kelimeler: Tip 2 diabet, tedavi
Son yıllarda diabet tedavisi ile ilgili hızlı gelişmeler kaydedilmiştir. Özellikle son 10 yılda bu bakımdan oldukça başarılı olunmuş ve yıllardır önemini kaybetmeden kullanılan sulfonilürea ve biguanidelerin yanı sıra tip 2 diabetiklerin tedavisinde yeni ilaç alternatifleri tanıtılmaya başlanmıştır. Önümüzdeki 2000’li yılların çok daha verimli olması, özellikle diabetin önlenmesi yönünde başarılı adımların atılması beklenmektedir. Burada tip 2 diabet tedavisinde kullanılıma giren veya girmesi olası olan yeni ilaçlardan bahsedilecektir. Yeni bir ilacın kabul edilebilir olabilmesi için en az önceki ilaçlar kadar etkili, emniyetli, iyi tolere edilebilir, daha az yan etki profiline sahip olması gereklidir. Tip 2 diabetiklerdeki metabolik bozukluklar dikkate alındığında yeni ilaçların bunlardan en az birini düzeltme yeteneğinde olması beklenir. İnsülin rezistansında azalma, glukozun uyardığı insülin yapım ve sekresyonunda artma, karaciğer glukoz yapımının baskılanması, periferik dokularda glukoz tutulumunun ve kullanılımının artırılması hedeflerdir.
İNSULİN SEKRESYONUNU ARTIRAN İLAÇLAR
Glimepirid
Bilinen en eski insülin sekreyon artırıcılar sulfonilürealardır. Bu grupta en yeni tanıtılan ilaç glimepiriddir. Etki mekanizması diğer sulfonilürealarla aynıdır. Glimepirid beta hücre üzerinde sulfonilürea reseptörlerinin 65 kD protein kısmına bağlanarak reseptörü aktive eder. Glibenklamid ise 140 kD2luk kısma bağlanır. Her bir sulfonilürea aynı reseptöre farklı kısımlarda da bağlansa diğerinin bağlanmasını inhibe eder. Bu nedenle iki sulfonilüreanın birlikte kullanılımının hiç bir yararı yoktur. Hayvan çalışmalarında glimepiridin sulfonilürea reseptörüne bağlanma affinitesinin glibenklamidden farklı olmadığı gösterilmiştir.
Glimepirid beta hücrelerinde ve adipositlerde porin proteinlere gluko/heksokinaz bağlanmasını azaltır, glukokinaz mRNA ve beta hücredeki glukoz taşıyıcı GLUT2’nin ekspresyonunu artırır. Glimepiridin pankreas dışı etkileri diğer sulfonilürealara benzer. Glibenklamid ve diğer sulfonilürealardan farklı olarak kardiyovasküler sistemde daha az etkileri olduğu gösterilmiştir. İnsan çalışmalarında diazoksitin yaptığı K-ATP kanal açılması üzerinde etkisi olmadığı gösterilmiştir.
Glimepirid, oral alınımdan sonra hızla tama yakın emilir. Kısa zamanda kanda maksimum düzeye ulaşır. Birden fazla dozda kullanıldığı durumlarda da vücutta birikimi gösterilmemiştir. İlaç primer olarak karaciğerde CYP2C9 tarafından aktif ürün M1 ve inaktif ürün M2 metabolitlerine parçalanır. İlacın %37-52 kadarı kullanılımdan sonraki 48 saat içinde idrarda M1 ve M2 metaboliti şeklinde görülür. Farmakokinetikleri yaşlı ve genç hastalarda benzer olduğundan ileri yaşlarda kullanılımı diğer sulfonilürealara göre daha emniyetlidir.
Glimepiridin kan glukozu ve insülin seviyesi üzerindeki maksimum etkileri dozdan sonraki ilk 4 saat içinde ortaya çıkar. Minimum efektif dozu 0.5 mg/gün’dür ve bu dozda dahi plasebodan daha etkindir. Hem açlık, hem postprandial kan glukozu üzerinde oldukça etkilidir. Maksimum doz 8 mg/gündür. 6-8 mg’lık dozların dahi günde tek doz verilmesiyle iki doz halinde verilmesi arasında büyük bir fark yoktur. Glimepirid genellikle 1 mg/gün dozda başlanılarak her 1-2 haftada bir kan glukozu kontrolleriyle etkin doz bulunana kadar artırılmalıdır. Uygun idame dozu sıklıkla 1-4 mg/gün arasında değişir. Sekonder yetmezlikli hastalarda diğer sulfonilürealarla olduğu gibi metformin, akarbose ve insülinle kombine kullanılabilir. Kreatinin klirensi azalan veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yapılan çalışmalar ilacın bu hastalar için emniyetli olduğunu göstermiştir. Glimepirid genede bu hastalarda tercih edilmemeli, kullanılacaksa da çok dikkatli olunmalıdır. Glimepirid ülkemizde de Amaryl ismiyle kullanılmaktadır.
Yan etki profili diğer sulfonilürealardan daha azdır. Hipoglisemi sıklığı glimepirid kullananlarda daha az sıklıkla ortaya çıkar. Glimepirid yeni bir ilaç olması ve klinik kullanılımının halen fazla olmaması dikkate alındığında, diğer ilaçlardan simetidin, ranitidin, propranolol gibi diğer sulfonilürealarla etkileşim gösteren ilaçlarla kullanıldığında etkileşim rapor edilmemesine rağmen, protein bağlayan ilaçlar, kalsiyum kanal blokörleri, estrojen, fibrat, statinler, tiroid hormonlar, sulfonamidler, varfarin ile birlikte kullanılınırken dikkatli olunmalıdır.
Benzoik Asit Deriveleri
İnsülin sekresyonunun uyaran bir diğer grup ilaçta benzoik asit deriveleridir. Bunlar repaglinid ve KAD-1229’dir. Repaglinid 2000’e bir kala FDA onayı alarak Prandin ismiyle ABD’de klinikte kullanılmağa başlanmıştır. Bunlar ATP’ye hassas potasyum kanallarına bağlanarak etkili olurlar.
Repaglinid (NN-623): Son yıllarda geliştirilen yeni bir insülin sekretokokudur. Meglitinid ailesindendir. Sulfonilürea reseptörlerinden farklı bağlanma ile ATP’ye hassas potasyum kanallarını düzenler.
Gastrointestinal sistemden tam olarak ve hızla emilir. Plazma yarı ömrü 1 saatten azdır. Karaciğerde metabolize edilir ve safra yoluyla atılır. Bilinen metabolitlerinin hiçbirinin hipoglisemik etkisi yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyonu bozulan hastalarda bazı avantajlar sağlayabilir. Karaciğer ve böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilmemelidir.
Faz II çalışmaları metabolik kontrol üzerinde repaglinidin glibenklamid benzer bir etki potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir. Günlük doz genellikle 2-4 defa bölünmüş dozlarda yemeklerden 15-30 dakika önce verilmelidir. Sulfonilürealar gibi doz hastanın glisemik durumuna göre takip sırasında artırılmalıdır. En küçük günlük doz 1-1.5 mg’dır. Çok yüksek dozlarda (80 mg/gün) yan etkisi azdır. Halen sadece ABD’de klinik kullanılımı olan bu ajanın 0.5, 1 ve 2 mg’lık tabletleri piyasaya verilmiştir.
Diğer oral hipoglisemik ajanlar gibi repaglinid ile hipoglisemi riski vardır. Yapılan çalışmalarda hipoglisemi sıklığı %7 olarak saptanmıştır. Yaşlılarda, alkol alanlarda, beslenme bozukluğu, karaciğer ve böbrek hastalığı olanlarda hipoglisemi riski artar. Hipoglisemi dışında yan etki olarak bulantı, kusma, kabızlık ve ishal gibi gastrointestinal bozukluklara seyrek neden olur. Kardiyovasküler sistemde sulfonilürealara benzer sıklıkta iskemik bulgulara neden olabilir. Çok seyrek olarak karaciğer enzimlerinde yükselme, trombositopeni, lökopeni, anaflaktoid reaksiyon tariflenmiştir.
Repaglinid in vitro koşullarda ketakonazol, mikonazol ve eritromisin ile etkileşim gösterir ve bu ilaçlar repaglinid metabolizmasını inhibe edebilir. Troglitazon, rifampisin, barbitürat ve karbamazepin gibi sitokrom P-450 enzim sisteminde etkili olan ilaçlar repaglinid metabolizmasını hızlandırırlar. Digoksin, teofilin, simetidin ve varfarin ile etkileşim gösterilmemiştir.
Diğer İnsülin Salgılatıcıları
Bir fenillalanin derivesi olan YM-026 bir diğer insülin salgılatıcısıdır. Repaglinid benzeri hızlı bir hipoglisemik etkiye sahiptir. BTS-67582 diğer bir sekretokoktur. Kimyasal yapı olarak morfolinoguanidin kimyasal yapısına sahiptir. Tip 2 diabetiklerde doza bağlı olarak açlık ve postprandial hiperglisemiyi azaltır. Bunların hepsi henüz deneysel aşamadadır.
Glukagon Benzeri Peptid-1 ve Gastrik İnhibitör Polipeptid: İnsülin sekresyonu enteroinsular aksın çeşitli hormonları tarafından uyarılabilir. Bunlar içinde gastrik inhibitör polipeptid (GİP) ve glukagon benzeri peptid-1 (7-36) amid (GLP-1) önemli insülin salgılatıcılardır. GİP, glukoza bağımlı insülin salgılatıcı peptid olarak bilinir. Tip 2 diabet tedavisinde GLP-1 ve benzer etkideki analogları önemli bir yer alabilir. Bu peptid proglukagon molekülünün bir parçasıdır. GLP-1 amid intestinin alt kısımlarından salgılanan ve inkretin olarak fonksiyon yapan bir hormondur. GLP-1 yemeklerden hemen sonra barsaktan salgılanır, beta hücre zarı üzerindeki reseptörlerine bağlanır ve postprandial sürede insülin sekresyonunu artırır. Bu etkileri kısmen beta hücre içindeki G-proteinin ile ilgili cAMP yapımında artma ile sağlanır. Aynı zamanda mide boşalma hızını yavaşlatır. Sulfonilürealara benzemeksizin normal glukoz düzeylerini daha fazla düşürmezler. GLP-1 hem tip 2 diabetiklerde hemde sağlıklı kişilerde güçlü bir insülin salgılatıcısıdır. Yemeklerden önce enjekte edildiğinde postprandial kan glukozundaki yükselmeleri engeller. GLP-1’in periferik dokular üzerinde de insüline benzer bazı etkileri vardır. GLP-1 çok kısa etkili olması ve parenteral kullanılım gerektirmesi nedeniyle uzun süreli tedavide fazla taraftar toplayamamıştır. GLP-1’in oral nonpeptid agonistlerinin geliştirilmesi ümit vaat etmektedir.
Alfa-2 Adrenerjik Antagonistler: Fizyolojik olarak insülin sekresyonunu uyarmanın bir diğer yolu da, beta hücre zarı üzerinde lokalize olan ve insülin sekresyonunun tonik süpresyonunu sağlayan alfa 2 adrenoreseptörlerin antagonize edilmesidir. İmidazol deriveleri, midaglizol, MK-912 bu etkiye sahiptirler. Fakat bu reseptörlerde selektivite sağlamak zordur. İmidazol deriveleri beta hücre zarı üzerindeki spesifik reseptörlere bağlanırlar, bunların aktivasyonu ATP’ye hassas potasyum kanallarının kapanmasını sağlar.
İnsülin Mimetik İlaçlar
Çeşitli dokularda insülin etkisini taklit ederek kan glukozunu düşüren ilaçlardır. Periferik hiperinsülineminin yan etkileri göz önüne alındığında tip 2 diabetiklerde daha yararlı gibi gözükmektedirler. Metformin bu grubun en eski ilacı olarak bilinmektedir.
Vanadium: Çeşitli eser elementlerin insülinden bağımsız olarak glukoz metabolizmasında etkili olabildikleri eskiden beri bilinmektedir. Bunlar içinde en önemlileri çinko, magnezyum, manganez, selenyum, kadmium, vanadiumdur. Vanadium tuzları en fazla dikkat çeken olmuştur. Son yıllarda vanadium kullanılımı ile ilgili hayvan çalışmalarından sonra insan çalışmalarıda yayınlanmaktadır. Metavanadat, orthovanadat, peroksovanadium ve vanadium tuzlarının kas, yağ ve karaciğer dokusunda insülin benzeri etkiler gösterdikleri saptanmıştır. Bu etkileri, glukoz tutulumunun ve glukoz oksidasyonunun artması, glikogenezis ve lipogenezisin artması, lipolizisin baskılanması şeklinde özetlenebilir. Vanadium peroksid hücre içinde fosfotirozin fosfataz aktivitesinin inhibe ederek tirozin kinaz aktivitesini artırıp, fosforilasyonu uzatarak etki eder. Vanadat ve vanadil ise insülin reseptörünün distalinde etkili olur. Vanadium iştahı baskıladığı için bu nedenlede kan glukozunun kontrolunde kısmi bir etki gösterebilir.
Tip 2 diabetlilerde erken çalışmalar yararlı etkilerini göstermiştir. Obez insülin rezistan tip 2 diabetiklerde günde 2 kez 50 mg oral vanadil sulfatın 3-4 hafta süreyle kullanılmasının hepatik ve periferal insülin sensitivitesinin düzelttiği ve açlık plazma glukozunun düşürdüğü gözlenmiştir. Ciddi gastrointestinal sistem bozukluklarına neden olabilirler. Vanadium tuzlarının böbrekte biriktikleri, sitozol ve de zara bağlı bazı enzimlerin aktivitesini bozdukları da gösterildiğinden bu grup ilaçlar için uzun süreli geniş çalışmalara gereksinim vardır.
İNSÜLİN REZİSTANSINI AZALTAN İLAÇLAR
Halen tip 2 diabetin patogenezinde primer bozukluk insülin rezistansı olarak kabul edilmektedir. Dolayısıyle tedavinin ilk basamağında insülin sensitivitesini artıran ilaçların kullanılması teorik olarak en doğru tedavi yaklaşımı gibi gelmektedir. Çeşitli guanidin derivelerinin böyle bir etki potansiyeli olduğunun farkedilmesinden sonra antidiabetik ilaç geliştirme çalışmalarında bu grup moleküller çok fazla önem kazanmış ve bu çalışmaların ürünü olarak tiazolidinedionlar geliştirilmiştir.
Tiazolidinedionlar
Bu grup ilaçlar insülin etkisini artırarak ve periferal dokularda glukoz kullanılımını sağlayarak (kasta nonoksidatif glukoz metabolizmasını uyararak, karaciğerde ise glukoneogenezisi inhibe ederek) etkili olurlar. İnsülin sekresyonu üzerinde etkileri yoktur.
Bu grupta iyi bilinen ajanlar pioglitazon, siglitazon, englitazon, troglitazon ve BRL 49653’dür. Bunların hepsindeki ortak yapı tiazolidin-2-4-dion’dur. Etki gücünü, yan etki profillerini belirleyen yan zincirleri farklıdır. Troglitazon bu grup içinde klinikte deneyimli olunan tek ajandır ve yan zincirinde alfa-tokoferol kapsar.
Bu grup ilaçların adipositlerde eksprese edilen bir nükleer reseptör olan peroksisom proliferatör aktivatör reseptörleri (PPAR) aktive ettikleri düşünülmektedir. Bu reseptörlerin 3 alt tipi tariflenmiştir, alfa, gama ve teta olarak. Bu reseptörler lipid homeostazının, adiposit diferansiyasyonunun ve insülin etkisinin düzenlenmesinde önemli rol oynarlar. Tiazolidinedionların özellikle gama alt grubu üzerinde etkili oldukları ve antidiabetik etkileri ile PPAR gama uyarılımı arasında iyi bir korelasyon olduğu gösterilmiştir. Bu grup ilaçlar, PPAR gama’yı aktive ederek GLUT 1 ve GLUT 4 ekspresyonunu uyarırlar, tümör nekrozis alfa, hepatik glukokinaz ekspresyonunu azaltırlar. PPAR-gama yağ asidi metabolizmasına katılan enzimlerin ekspresyonunu kontrol eden lipidlerin aktive ettiği transkripsiyon faktörlerin regulasyonunda rol oynar.
Hayvan çalışmalarında troglitazonun karaciğer glukoz outputu üzerinde insülinin süpresif etkilerini artırarak hepatik sensiviteyi artırdığı gösterilmiştir. Troglitazon muhtemelen uzun zincirli yağ asidi oksidasyonunu inhibe ederek karaciğerde glukoneogenezisi baskılar. Tiazolidinedionların etkili olabilmesi için ortamda insülin varlığı gereklidir. İlaçlar glukoz konsantrasyonunu düşürürken buna plazma insülin konsantrasyonunda azalma eşlik eder. Genelde aşikar bir hipoglisemiye neden olmazlar. Tip 2 diabet modelli hayvanlarda insülinin uyardığı glukoz kullanılımını artırırlar ve glukoz yapımını inhibe ederler. Hücre seviyesinde etki mekanizmaları tam olarak bilinmemektedir. Kasta glukogenezisi ve glukoz kullanılımını artırırlar, yağ dokusunda glukoz oksidasyonunu ve lipogenezisi uyarırlar. Karaciğerde ise glukoneogenezisi inhibe ederler. Bazı tiazolidinedionlar yağ dokusunda glukoz taşıyıcı GLUT 4’ün ekspresyonunun uyarırlar. Karaciğer de glukoneogenezisde hız belirleyen basamakta etkili olan fosfoenolpiruvat karboksikinazın ekspresyonunu baskılamak için insülin etkinliğini artırırlar. İnsülin reseptörün tirozin kinaz aktivitesini uyardıkları öne sürülmektedir.
Tiazolidinedionlar trigliserid ve nonesterifiye yağ asitlerinin plazma seviyelerini azaltırlar. Kolesterol seviyesini düşürebilirler.
Troglitazon ile yapılan çalışmalar günde 2 kez 200 mg’lık dozun insülin direncini ve glukoz toleransını düzeltebildiğini göstermiştir. Monoterapi ile çalışmalar olmasına rağmen en fazla insülin ve sulfonilürea ile kombinasyonları çalışılmış ve insülin gereksinimin hızla azaldığı gösterilmiştir. Bu tablo tip 2 diabetiklerde hiperinsülineminin yapabileceği bozuklukları ortadan kaldırması nedeniyle çok fazla ilgi çekicidir. Fakat tablonun diğer yüzündeki ciddi yan etkileri nedeniyle troglitazonun geleceği tartışmalıdır. Ancak daha az yan etki profiline sahip geliştirilecek tiazolidinedionlar tip 2 diabet tedavisinde ve diğer insülin rezistans durumlarında bir çığır açabilir.
Troglitazon ile ilgili ciddi hepatotoksisite ve buna bağlı ölüm raporları vardır. Anemi, kardiyak hipertrofiye neden olabilirler. Bu yan etkilerinden dolayı kullanılımlarında hastaların çok iyi takip edilmesi gerekir.
Bu günlerde yeni bir tiazolidinedion klinik kullanılım için piyasaya verilmiştir. Rosiglitazonun (Avandia) troglitazona göre daha az yan etki profiline sahip olduğu kabul edilmekle beraber kullanılım sırasında yakın takiple ortaya çıkacak yan etkilerin değerlendirilmesi gerekmektedir.
Karşıt Düzenleyici Hormon İnhibitörleri
Glukagon, adrenalin, glukokortikoidler, büyüme hormonu bilinen önemli karşıt düzenleyici hormonlardır. Bunlar glukojenolizisi uyararak ve glukoneogenezis yaparak hiperglisemiye neden olurlar. Tip 2 diabetiklerde glukagon düzeyleri yüksektir. Bu yüksekliğin hepatik glukoz yapımını uyararak hem açlıkta hem de postprandial durumlarda hiperglisemiyi artırıcı bir faktör olabileceğine dair bulgular vardır. Glukagon antagonistleri veya glukagon yıkımını yada yapımını bozan ilaçlar hipergliseminin önlenmesinde etkili olabilir. Glukagon reseptörüne bağlanarak glukagon etkisini inhibe eden glukagon peptid analoglarının geliştirilmesi hedefler arasındadır. Bu yöndeki preklinik çalışmalar henüz yetersizdir.
Somatostatain analogları intestinal glukoz emilimini geciktirdiklerinden ve büyüme hormonu sekresyonunu inhibe ettiklerinden diabetik hastalarda etkili olabilecek bir diğer ilaç grubu gibi görünmektedir. Doğal somatostatin insülin sekresyonunu da inhibe eder. Endojen hipoglisemi tedavisinde en yararlı ilaçlardan birisidir. İnsülin sekresyonunu inhibe etmesi nedeniyle sadece büyüme hormonunu inhibe etmek amacıyla tip 2 diabetiklerde kullanılımı uygun olmayabilir. Fakat somatostatinin uzun etkili analogu oktreotidin yemeklerden önce cilt altı kullanılımı tip 1 diabetiklerde postprandial hiperglisemiyi azaltır ve metabolik kontrolun düzenlenmesini sağlayabilir. Sabahın erken saatlerinde hızla yükselen büyüme hormonunun neden olduğu şafak fenomeninin kontrolunde gece kullanılan oktreotid oldukça etkilidir. Oktreotid büyüme hormonu ve IGF-1 yapımını baskılayarak proliferatif retinopati ve nefropati gelişimini yavaşlatabilir. Fakat bu ilaçlar pahalı olduklarından ve parenteral kullanılım gerektirdiklerinden yeterli ilgi görememişlerdir.
KARBONHİDRAT EMİLİMİNİ YAVAŞLATANLAR
Bu grubun prototipi alfa-glukozidaz enzim inhibitörleridir. Bunlardan daha önce detaylı bir şekilde bahsedilmiştir. Akarboz bu grubun klinikte rutin kullanılan tek ilacı olma özelliğini korumaktadır. Miglitol bir diğer alfa glukozidaz enzim inhibitörüdür. Deoksinojirimisin derivesidir. Miglitol, akarbozdan farklı olarak alındığında tam olarak emilen bir ilaçtır. Fakat pankreas yada pankreas dışı etkileri ile ilgili veri yoktur. Akarboza üstünlüğü yan etki profilinin daha az olması şeklindedir. Klinik kullanılımına başlanmıştır.
Amilin analogları: Amilin 37 amino asitli beta hücreden sentezlenen bir polipeptiddir. İnsülinle birlikte açığa çıkar. İnsanlarda suda erimeyen amiloid fibrillerine polimerize olur. Fizyopatolojik önemi tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. Son yıllarda geliştirilen sentetik insan amilin anologu pramlintidin mide boşalmasını yavaşlattığı, gıdaların emilminide buna paralel olarak yavaşlattığı gösterilmiştir. İntravenöz veya subkütan kullanılımdan sonra postprandial glukoz düzeylerini düşürebilir. Parenteral kullanılan glukoz üzerinde etkisi olmaması nedeniyle kan glukozunu düşürücü etkisi sadece gıda emiliminin gecikmesine bağlı gibi görünmektedir. Gastrointestinal sistemde fazla yan etkiye neden olur.
DİĞER İLAÇLAR
Beta 3 Adrenoreseptör Agonistleri
Beyaz ve kahverengi adipoz dokuda diğer adrenoreseptörlerden farklı olarak yeni bir adrenoreseptör tariflenmiştir. Bu reseptörlerin uyarımı beyaz adipoz dokuda lipolizis, kahverengi adipoz dokuda termogenezis yapar. Beta 3 adrenoresptör agonistleri gıda alınımını değiştirmeksizin termogenezisi artırarak ve yağ kitlesini azaltarak kilo alınımını engellerler. Tip 2 diabetik hastaların büyük çoğunluğu obez olduğundan ve obeziteye bağlı insülin rezistansıda bu hastalarda glukoz toleransının bozulmasında rol oynayan bir diğer faktör olduğundan bu etki mekanizmalarıyla beta 3 adrenoreseptör antagonistleri tip 2 diabetin bakımında önemli bir yer alabilirler gibi gözükmektedir. İnsanlardaki çalışmalar hayvanlardaki kadar çok net bir etkinlik göstermemiştir. Obez hastalarda bu grup ilaçlar diyet süresince kilo kaybına neden olabilirler. Taşikardi, terleme gibi diğer adrenoreseptörlerle ilgili yan etkile ortaya çıkarabilirler. Henüz çok selektif bir beta-3 adrenoreseptör antagonisti ajan geliştirilememişitr.
Lipid Metabolizması Üzerinde Etkili Olan Ajanlar
Diabette lipid bozuklukları sık görülen bir durumdur ve en sık karşılaşılan dislipidemide trigliserid, VLDL ve esterifiye olmamış yağ asitlerinde (NEFA) artmadır. Bu bozukluklar insülin rezistansının daha da bozulmasına neden olarak metabolik kontrolun sağlanmasını zorlaştırırlar. Bu nedenle dislipidemisi olan hastalarda iyi bir metabolik kontrol sağlayabilmek için bu bozukluklarında düzeltilmesi gerekir. Yaygın olan görüş ise bu bozuklukların kötü metabolik kontrolden kaynaklanması nedeniyle önce metabolik kontrolu sağlayıp ondan sonra bu bozukluklara yönelik tedavilerin başlatılması şeklindedir.
Antilipolitik ajanlar: Bu ilaçlar NEFA konsantrasyonlarında hızlı bir düşmeye neden olarak trigliserit yıkımını inhibe ederler. Nikotinik asit ve asipimoks deriveleri tip 2 diabetiklerde glukoz toleransını hızlı bir şekilde düzeltebilirler. Fakat etki devamlı değildir, bir süre sonra tam tersi işleyerek yeniden bozulmalar olur. Uzun süreli kullanılımda metabolik kontrolde düzelme yapmazlar. Hatta nikotinik asit tüm glukoz dengelerini bozabilir.
Bezafibrat, gemfibrozil gibi fibrik asit deriveleri trigliserit ve NEFA seviyelerini düşürebilir. En azından lipoprotein lipaz aktivitesini inhibe ederek ve VLDL katabolizmasını artırarak etkili olabilirler. Bu ilaçların bazı çalışmalarda metabolik kontrolun düzelmesinde rol oynadıkları rapor edilmiştir.
Trigliserit düşüren benfluoreks, fenfluraminin bir analogudur. Tip 2 diabetiklerde glisemik kontrolu düzeltir. Bu etkisi kilo kaybettirici etkisinden bağımsızdır. Muhtemelen trigliserit seviyelerinde yaptığı etkiyle indirekt olarak etkili olabilir. Hiperinsülinemik hastalarda insülin düzeyini azaltır ve karaciğer, kas dokusunda insülin rezistansında düzelmeler yapabilir. Benzer bir ürün olan S15261 de insülin seviyelerini azaltır, trigliseridi düşürür, insülinle ilgili glukoz kullanılımını arıtırır. Benzer şekilde fenfluramine ve fluoksetinnin de tip 2 diabetiklerde insülin salınımını artırmaksızın glisemik kontrolu düzeltebildikleri rapor edilmişitir.
Yağ Asit Oksidasyonunu İnhibe Edenler
Diabette yağ asitlerinin oksidasyonu artmıştır. Bu glukoz kullanılımının azalmasına ve artan glukoneogeneze bağlıdır. Hepatosit mitokondrisinde uzun zincirli yağ acyl-CoA deriveleri için hız kısıtlayan enzim olan karnitin palmitol-transferaz 1 (CPT 1)’in inhibitörleri geliştirilmiştir. Bunlardan enzimin spesifik irreversible inhibitörü olan oksiran karboksilat ve alkilglisadler ile ilgili çalışmalar vardır. Bir oksiran karboksilat olan etomoksir ile klinik çalışmalarda yapılmıştır. Etomoksir glukoneogenezi ve ketogenezi belirgin olarak inhibe eder. Kan glukoz konsantrasyonunu düşürür. Erken çalışmalar tip 2 diabetiklerde etomoksirin insülin konsantrasyonunu değiştirmeksizin, trigliserit düzeylerini düşürdüğünü, hepatik glukoz yapımını azaltarak kan glukozunun düşmesinde etkili olduğunu göstermiştir. Fakat ciddi yan etkileri nedeniyle klinik kullanılımı halen tartışmalıdır. Bir alkilglisad olan metilpalmoksirat, etomoksirden daha güçlü antiketojenik aktivite ve glukoz düşürücü etkiye sahip olmasına rağmen miyokard metabolizmasını bozduğundan kabul görmemiştir.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ:
Prof. Dr. Miyase BAYRAKTAR
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
Endokrinoloji Bilim Dalı, ANKARA