Aktif
Akciğer Tüberkülozlu Hastalarda Antitüberküloz Tedavinin
Serum Akut Faz Reaktanlarının Konsantrasyonu Üzerine Etkisi
Zeki
YILDIRIM*, Aynur ŞAHİN**, Nuray BÜYÜKBERBER*, Münire GÖKIRMAK*,
Süleyman
HACIEVLİYAGİL*
* İnönü Üniversitesi Turgut Özal Tıp Merkezi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı
** İnönü Üniversitesi Turgut Özal Tıp Merkezi, Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, MALATYA
ÖZET
Tüberkülozlu hastalarda akut faz reaktanlarının, tedaviye cevabı ve hastalığın aktivitesini belirlemede muhtemel marker olabileceği öne sürülmektedir. Aktif akciğer tüberkülozu olan 30 hastada akut faz reaktanları üzerine tüberküloz tedavisinin etkisini değerlendirmek için, tedaviden önce ve tedavinin 6. ayında serum transferrin, albümin ve kompleman C3 ve C4 gibi akut faz reaktanlarının seviyelerini ve eritrosit sedimantasyon hızını (ESH) ölçtük. Tüm akut faz reaktanlarının serum seviyeleri normal sınırlar içinde olasına rağmen, tedavi sırasında düzeylerinde değişiklikler meydana geldi. Transferrin (190,6 ± 55,9 dan 222,8 ± 76,3 mg/dL’ye) (p<0.007) ve albümin (4,0 ± 0,7 dan 4,7 ± 0,4 g/dL’ye) (p<0.0001), seviyeleri tüberküloz tedavisiyle artarken, kompleman C3 (173,7 ± 5,8 dan 121,2 ± 31,5 mg/dL’ye) düzeyinde azalma görüldü (p<0.0001). Kompleman C4 düzeyinde önemli değişiklik görülmedi. ESH başlangıçta yüksek (50 ± 20 mm/saat) olarak ölçüldü ve tedaviyle normale (10 ± 3 mm/saat) döndü (p<0.0001). Sonuçta ESH yanında transferrin, albümin ve kompleman C3 düzeylerinin tüberkülozda tedavi cevabının izlenmesinde kullanışlı bir marker olarak değerlendirilebileceği düşünüldü.
Anahtar Kelimeler: Tüberküloz, transferrin, albümin, kompleman C3, kompleman C4, eritrosit sedimantasyon hızı
SUMMARY
Influence of Antimicrobial Chemotherapy on the Serum Concentrations of Acute Phase Reactants in Patients with Active Pulmonary Tuberculosis
Several acute phase reactant levels have been proposed as possible markers to monitor disease activity and response to the treatment in patients with tuberculosis. In order to evaluate the effect of anti-tuberculous chemotherapy on acute phase reactants, we measured the serum levels such of acute phase reactants as transferrin, albumin, complement C3 and C4 and erytrocyte sedimentation rate (ESR) in 30 patients with active pulmonary tuberculosis before and after anti-tuberculous chemotherapy. Although all acute phase reactant levels were within normal limits, before and after the treatment their levels changed during treatment. While there were an increase in the concentrations of transferrin (190,6 ± 55,9 versus 222,8 ± 76,3 mg/dL) (p<0.007) and albumin (4,0 ± 0,7 versus 4,7 ± 0,4 g/dL) (p<0.0001), there was a significant decrease in complement C3 level (173,7 ± 5,8 versus 121,2 ± 31,5 mg/dL) (p<0.0001) in patients with pulmonary tuberculosis. The ESR before treatment significantly increased (50 ± 20 mm/h) and returned to the normal levels ( 10 ± 3 mm/h) after 6 months of anti-tuberculous treatment (p< 0.0001). No significant decrease was observed in the level of complement C4. In conclusion, transferrin, complement C3 and albumin are considered to be the biochemical markers capable of being used to predict and monitor the clinical response to the chemotherapy.
Key Words: Tuberculosis, transferrin, albumin, compleman C3, compleman C4, erytrocyte sedimentation rate, tuberculosis
GİRİŞ
Akut faz cevabı, nonspesifik olarak inflamasyonun varlığını ve şiddetini yansıtan lokal veya sistemik bazı değişikliklerden oluşur (1). Doku makrofajlarından salgılanan interlökin-6, interlökin-1 ve tümör nekröz faktörü gibi sitokinlerin etkisiyle karaciğerde akut faz proteinleri olarak isimlendirilen 30 kadar protein sentezlenir (2). İnflamasyon sırasında negatif akut faz proteinleri olarak bilinen albümin, prealbümin, retinol, bağlayıcı protein ve transferrin gibi proteinlerin serum konsantrasyonları azalırken diğer akut faz proteinlerinin serum düzeyleri artmaktadır (1).
Tüberkülozda tedaviye cevabın izlenmesi bakteriolojik olarak yapılamadığı durumlarda radyolojik takibin yanı sıra akut faz reaktanları yol gösterici olabilir. Özellikle önceden tüberküloz geçirmiş ve fibrotik sekelleri olan hastalarda radyolojik takipte güçlükler yaşanabilmektedir. Bu amaçla yaygın olarak basit ve ucuz bir yöntem olan eritrosit sedimantasyon hızı (ESH) kullanılmaktadır (3). Ancak orak hücreli anemi, polisitemi, karaciğer ve kalp yetmezliğinde hatalı olarak düşük sonuçlar verebilir (1). Sunulan çalışmada tüberkülozda tedaviye cevabın izlenmesinde serum transferrin, albümin, ESH ve kompleman C3 ve C4 düzeylerinin klinik önemi ve bu parametrelerin hastalığın radyolojik olarak yaygınlığı ile ilişkisi incelendi.
HASTALAR ve YÖNTEM
Hasta Seçimi
Çalışmaya yeni tanı konmuş, önceden tüberküloz geçirme hikayesi olmayan ve tüberküloz tedavisi almamış, yaşları 15-60 arasında (31 ± 13) değişen 30 hasta alındı. Hastalardan 16’sı erkek 14’ü kadındı. Çalışmaya alınan hastaların tümünde tanı klinik ve radyolojik olarak hastalıkla ilgili bulguları olmasının yanı sıra bakteriyolojik (mikroskopi ve kültür) olarak doğrulandı. Standart tüberküloz tedavisine cevap vermeyen hastalar da çalışmaya alınmadı. Bütün hastalara akciğer grafisi çekildi. Göğüs Hastalıkları uzmanı tarafından Amerikan Tüberküloz ve Solunum Derneği’nin kriterlerine göre radyolojik olarak derecelendirildi. Kavitesi olmayanlar hafif, kavitesi olan ve kavitelerin çapı 4 cm’den küçük olanlar orta ve ortadan daha yaygın olanlar ise ileri derecede yaygın lezyonlar olarak gruplandırıldı (4). Bütün hastalara PPD testi yapıldı ve sonuçlar değerlendirildi. Hastalardan tedavinin başlangıcında ve tedavinin altıncı ayında venöz kan alınarak transferrin, albümin, kompleman C3 ve C4 analizi yapıldı. Karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, tam kan sayımı ve sedimantasyon bakıldı. Hastalara verilen tüberküloz tedavi rejimi Sağlık Bakanlığı’nın önerdiği, izoniazid, rifampisin, prazinamid ve streptomisin içeren dört ilaçtan oluşuyordu.
Analiz
Tüm hastalardan tedaviye başlamadan önce ve tedavinin altıncı ayında 10 ml venöz kan alındı. Bir saat bekledikten sonra 3000 devirde 5 dakika santrifüj edilerek serumları ayrıldı. Analiz yapılacağı güne kadar - 40°C’da bekletildi. Transferrin, albümin, kompleman 3 ve 4 analizi otoanalizörle yapıldı (Olympus AU-600).
İstatistik
Ortalamalar ± standart sapma olarak verildi. Tedavi başlangıcında ve tedavinin 6. ayında ölçülen akut faz reaktanları düzeylerinin farkları paired-t testi ile karşılaştırıldı. Akut faz reaktanlarının düzeylerinin radyolojik olarak sınıflandırılan lezyonların yaygınlığıyla ilişkili olup olmadıkları tek yönlü varyans analizi ve Mann-Whitney U testi ile araştırıldı. İstatistiksel anlamlılık düzeyi olarak p<0.05 düzey kabul edildi. İstatistik analizinde SPPS paket istatistik programı kullanıldı
BULGULAR
Klinik ve laboratuvar bulgularına göre hastaların hiç birinde karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu yoktu. Hastaların tamamında PPD pozitif olarak bulundu. PPD’nin çapı en az 18 mm en fazla ise 36 mm idi (ortalama 26 mm). Hastaların 14’ünde minimal lezyonlar, 9’ında orta derecede ilerlemiş lezyonlar ve 7 hastada çok ilerlemiş lezyonlar vardı. Lezyonların yaygınlığı ile akut faz rektanları arasında bir ilişki yoktu (p>0.05) (Tablo 1). Tüm akut faz reaktanları seviyeleri tedavi başlangıcı ve 6. ayında normal sınırlar arasında bulunmasına rağmen, tedavi sırasında değişiklikler gözlendi. Tedavi öncesi ölçülen transferrin ve albümin düzeyleri, tedavinin 6. ayında ölçülen değerlerden anlamlı olarak düşük bulundu. Kompleman C3 ve sedimantasyon düzeylerinde ise tüberküloz tedavisiyle anlamlı azalma izlendi. Kompleman C4 düzeyinde de tedaviyle istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir azalma görüldü (Tablo 2).
TARTIŞMA
Son yıllarda HIV enfeksiyonu, alkol ve uyuşturucu bağımlılığında artma ve kötü ekonomik koşullar gibi pek çok nedenden dolayı tüm dünyada tüberküloz sıklığında görülen artma araştırıcıları daha hızlı ve güvenli tanısal yöntemler ve yeni tüberküloz ilacı araştırmalarına yöneltmektedir (5). Tüberküloz tanısında ve tedavi cevabının izlenmesinde altın standart kültürde tüberküloz basilinin üretilmesidir. Ancak bu yöntemin çok uzun zaman gerektirmesi ve gelişmekte olan ülkelerde yaygın olarak kullanılamaması gibi dezavantajları vardır (6). Ayrıca teknik olarak şartlar uygun olsa bile aktif akciğer tüberkülozu olan hastaların hepsinde kültürde basil üretilememektedir. Bu durumlarda teşhis ve tedavi cevabı klinik ve radyolojik olarak yapılmak durumundadır. Ancak önceden geçirilmiş hastalık yada silikotüberküloz gibi bazı durumlarda radyolojik takip olanakları da sınırlı olabilir.
Yukarıda bahsedilen durumlarda akut faz reaktanları hastalığın aktivitesini belirleme ve tedavi cevabını izlemede kullanışlı bir yöntem olarak ele alınabilir. Akut faz reaktanlarından basit, ucuz ve sağlık ocağı şartlarında bile yapılabilen ESH yardımcı bir laboratuar yöntemi olarak kullanılmasına karşın, orak hücreli anemi, sferositoz, anizositoz, polisitemi, karaciğer ve kalp yetmezliğinde beklenen değerden farklı bulunabilir (1). Literatürde ESH‘nın tüberkülozda hastalığın aktivitesini göstermede ve tedavi cevabını izlemede kullanışlı bir yöntem olduğunu bildiren çalışmalarla (7-10) birlikte, kompleman, ferritin, C-reaktif protein, transferrin, albümin ve alfa-2 mikorglobülin gibi akut faz reaktanlarının da aynı amaçla kullanılabileceğini bildiren çalışmalar mevcuttur (7,11-15).
Çalışmazda negatif akut faz reaktanı olarak değerlendirilen serum transferrin ve albümin düzeyi tedavi başlangıcı ve sonunda ölçülen değerler normal sınırlar içinde olmasına rağmen, tüberküloz tedavisinin altıncı ayında anlamlı olarak artmıştır. Tüberkülozda serum transferrin seviyesiyle ilgili bulgularımız önceden yayınlanan çalışmaların sonuçlarıyla uyumlu bulunmuştur (11,12,14). Serum albümin seviyesi bazı çalışmalarda tüberküloz tedavisiyle değişmezken (12), diğer bazılarında bizim sonuçlarımıza benzer sonuçlar bildirilmektedir (16).
Kardjito ve ark.’nın çalışmasında mikroskopi pozitif hastada ESH, B ve C reaktif proteinlerin yanı sıra kompleman C3 aktivitesinde anlamlı artma bildirilmiş fakat tedavi sonrasındaki değişiklikler incelenmemiştir (9). Bu çalışmanın aksine Wong ve ark.’nın 57 hastada yaptıkları çalışmada tedavi öncesi değerlerine göre kompleman C3 aktivitesinde tedavinin 1, 2 ve 4. aylarında herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir (12)
Akut faz cevabı inlamasyonun varlığını yansıtmasıyla beraber enflamasyonun şiddetini de yansıtabileceği bildirilmektedir (9). Çalışmamızda, hastalığın radyolojik olarak yaygınlığı ile serum akut faz reaktanlarının seviyesi arasında bir ilişki gözlenmedi. Bunda hasta sayımızın her üç grupta yeterli olmamasının rolü olabileceğini düşünüyoruz.
Akut olaylarda monosit ve makrofajlardan salgılanan interlökin-6, interlökin-1 ve tümör nekroz faktör gibi sitokinlerin etkisiyle karaciğerden akut faz reaktanları salgılanmaktadır (17). Aktif tüberkülozda interlökin-6 aktivitesinin arttığı ve tüberküloz tedavisiyle azaldığı gösterilmiştir (18). Aktif tüberkülozda interlökin-6 ile ilgili olarak yaptığımız henüz yayınlanmamış çalışmamızda bizde benzer sonuçlar elde ettik. Bu çalışmada pozitif akut faz reaktanlarının başlangıçta laboratuarımızda bildirilen normal sınırlar içinde olsa bile tedavi sonrasındaki değerlerle karşılaştırıldığında yüksek olmasının bu mekanizmayla ilişkili olduğunu düşünüyoruz. Ölçülen parametrelerde tüberküloz tedavisiyle görülen azalmanın enflamasyonun baskılanması sonucunda sitokin sentezinin azalması ve buna bağlı olarak bu proteinlerin sentezindeki azalmayla ilgili olabileceğini akla getirmektedir.
Sonuç olarak çalışmamızın sonuçları tüberkülozda tedaviye cevabının belirlenmesinde, bakteriyolojik ve radyolojik olarak zorluklar yaşandığı durumlarda, serum transferrin, albümin, kompleman C3 ve ESH gibi akut faz reaktanlarının yardımcı olabileceğini göstermektedir.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ:
Dr. Zeki YILDIRIM
Turgut Özal Tıp Merkezi
Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı
44100, MALATYA