Kronik Karaciğer Hastalarında Anemi
Düzgün ÖZATLI*, İbrahim Celalettin HAZNEDAROĞLU*, Yahya BÜYÜKAŞIK*, Halis ŞİMŞEK**
* Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı,
** Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dalı, ANKARA
Anemia in Chronic Liver Disease
Key Words: Anemia, chronic liver disease
Anahtar Kelimeler: Anemi, kronik karaciğer hastalığı
GİRİŞ
Kronik karaciğer hastalıkları, çok çeşitli etiyolojik nedenlerden oluşan ve kronik hepatitlerden siroza kadar uzanan geniş bir hastalık grubudur (1). Karaciğer vücutta pek çok kimyasal olayın düzenleyicisi olduğu için bu hasta grubunda hastalığın seyri sırasında karaciğer fonksiyonlarının bozulmasına bağlı olarak bütün sistemleri ilgilendirebilecek metabolik değişiklikler meydana gelmektedir. Yapılan çeşitli çalışmalarda, bu hasta grubunun yaklaşık %75’inde anemi geliştiği tespit edilmiştir (2-6). Kronik karaciğer hastalarında aneminin bu kadar sıklıkla görülmesi bu hasta grubunda anemi oluşturan mekanizmalar üzerinde çeşitli araştırmalar yapılmasına neden olmuştur.
Karaciğer hastalarında anemiye yol açabilecek pek çok neden mevcuttur. Anemi nedenlerinin çok yönlü olması, karaciğer ile hematopoietik sistemin yapısal ilişkisine, enterohepatik siklusun hematopoiezis için gerekli vitamin ve elementlerin sağlanmasındaki rolüne ve hepatosit fonksiyonlarının eritrosit üretimi ile yaşam süresi üzerindeki etkisine bağlanabilir. Bununla birlikte, bir hastada anemiye sebep olabilecek birden fazla nedenin sıklıkla bir arada bulunabilmesi aneminin, klinik ve laboratuvar incelemeleri açısından, komplike bir hal almasına neden olur.
KARACİĞER ve HEMATOPOİETİK SİSTEM
Karaciğer ve hematopoietik sistem yapısal ve fonksiyonel bakımdan önemli ortak özellikler taşırlar. Bu bakımdan bu fonksiyonel ve yapısal özellikler ortaya konulursa, bu hastaların tanı ve tedavisi daha iyi bir şekilde yapılabilir. Bu ilişki üç başlık altında toplanabilir.
a. Yapısal ilişki
b. Karaciğer ve enterohepatik siklusun hematopoiezis için gerekli vitamin ve elementlerin sağlanmasındaki rolü
c. Hepatosit fonksiyonlarının eritrosit üretimi ve yaşamı üzerindeki etkisi
Karaciğer ve Hematopoietik Sistem Arasında Yapısal İlişki
Gestasyonun altıncı haftasından başlayarak doğumdan sonra ikinci aya kadar hematopoiezis karaciğerde olur (7). Kemik iliği gelişmesiyle, hematopoietik hücreler karaciğerde kaybolmasına rağmen, yine de portal traktusta birkaç lenfosit veya lenf noduna rastlanır (7). Konjenital veya edinsel hemolitik anemisi olan bebeklerde birkaç ay hepatik eritropoiezis devam edebilir.
Extramedullar hematopoiezis: Birtakım hematolojik hastalıklarda (miyeloproliferatif veya kemik iliğinin infiltrasyonu durumunda) karaciğer extrameduller hematopoiezisin sık görüldüğü yerlerden biridir (8-11).
Doku makrofaj sistemi: Karaciğerdeki kupfer hücreleri, dalaktaki retikuloendotelial hücreler ve kemik iliğindeki makrofaj hücreleri aynı ana hücreden köken alırlar (12). Bu hücreler yaşlı eritrositlerin yok edilmesinde görev aldıkları gibi ayrıca immun hemolitik anemilerde de rol alırlar (13-15).
Hemodinamik staz (portal hipertansiyon) retikuloendotelial hücre fonksiyonlarının arttırır. Retiküloendotelial hücre fonksiyon artışı hipersplenizme neden olur. Dalak yapısının bozulması kan hücrelerinin anormal birikimine ve yaşam süresinin azalmasına neden olur. Ayrıca kan hücrelerinde bir takım morfolojik değişikler ortaya çıkar. Konjenital yapısal eritrosit bozukluğu olan hastalarda hipersplenizm tablosu çok daha ağır seyretmektedir.
Portal hipertansiyon ve splenomegali olan kronik karaciğer hastalarında genellikle hafif-orta dereceli bir pansitopeni olur. Bununla birlikte, trombositopeni ve granülositopeni çok derin değildir. Kinetik çalışmalarda dalakta platelet birikiminin arttığı gösterilmiştir. Fakat yarı ömründe önemli bir düşüş saptanmamıştır. Platelet sayısı genellikle 50.000/mm3’ün üzerindedir (16). Eritrositler splenik stazdan en çok etkilenen grup olup, eritrosit yarı ömrü 1/4 veya 1/2’ye kadar azalmaktadır. Genellikle bu durum kemik iliği tarafından kompanse edilir. Başka bir sebep olmadığı zaman, hipersplenizmli bir hastada hafif-orta derecede bir anemi saptanır. Hemotokrit değeri genellikle %35’in üzerindedir. Aneminin daha derin olduğu durumlarda buna sebep olabilecek diğer nedenler araştırılmalıdır (demir eksikliği, inflamasyon, kemik iliği depresyonu gibi). Eğer anemi, retikülositoz ile seyrediyorsa edinsel veya konjenital hemolitik anemi düşünülmelidir.
Hemodinamik ilişki: Hematopoietik sistem ve karaciğer hemodinamik değişimlerden etkilenir. Genellikle kronik karaciğer hastalarında total kan volümünde %10-20’lik artış saptanır. Bu artış, kronik karaciğer hastalarındaki total plazma volümündeki artışa sekonder olarak gerçekleşir. Klinikte, dolaşımdaki eritrosit kütlesi normal olmasına rağmen, hemotokrit değeri düşük bulunur. Bir çalışmada kronik karaciğer hastalarında düşük hemoglobin veya düşük hemotokrit değeri %70 bulunmuştur. Fakat yalnızca %40’ında gerçek anlamda eritrosit kitlesi azalmış bulunmuştur (17). Bu hastalarda hemotokrit değeri çok nadir olarak %35’in altındadır. Diğer yandan hematolojik hastalıklar da hepatik hemodinami üzerine etkilidir. Örnek olarak polisitemia vera ve paroksismal nokturnal hemoglobinüri hastalıkları hepatik ven trombozuna sebep olurlar (18,19). Bu hastalıkların progresyonu portal hipertansiyon, splenomegali, gastroesafajial varislerin ve sirozun ortaya çıkmasına neden olabilir.
Karaciğer ve Enteropepatik Siklusun Hematopoiezis İçin Gerekli Vitamin ve Elementlerin Sağlanmasındaki Rolü
Karaciğer, hematopoietik sistem için gerekli olan vitamin ve elementlerin hem metabolizmasında hem de depolanmasında önemli rol oynar. Bu bakımdan bunların eksikliğine bağlı olarak çeşitli anemi tipleriyle karşılaşılmaktadır.
Folik asit metabolizması: Özelikle alkolik karaciğer hastalıklarında yüksek insidansda folik asit eksikliği yıllardır bilinmektedir. Normal olarak diyetteki günlük folat miktarı 50-100 µg. Karaciğerde 5-10 mg folat depolanıp yaklaşık üç aylık ihtiyacı karşılamaktadır (20). Özelikle düşük ekonomik gelirli alkolik hastalarda yetersiz beslenme sonucu depo folat miktarı daha azdır (21,22). Ayrıca yetersiz diyetle beslenen alkolik kişilerde, folat absorbsiyonunda kısmi bozukluk saptanmıştır (23). Fakat yeterli oranda folat alan bireylerde folat malabsorbsiyonu gösterilmemiştir. Alkolik hastalarda folik asit eksikliğine neden olan mekanizmalardan biri de alkolün direk antogonist etkisinden kaynaklanmaktadır. Sullivan ve Herbert (24), folik asit eksikliği olanlarda oral veya parenteral verilen pteroilglutamik asidin alkol tarafından bloke edildiğini göstermişlerdir. Daha sonraki çalışmalarda da folatın karaciğere alınmasında, karaciğerde folat poliglutamat sentezinde, folatın enterohepatik siklusunda ve kemik iliğinin artmış hücre yıkımına cevabında, alkolün toksik etkisiyle çeşitli defektlere sebep olduğu gösterilmiştir. Kronik alkol alım öyküsü ve sirozu olan hastalarda folatın hepatik alım ve depolanması basitçe hepatosit kitlesindeki kayba bağlanabilir (25). Bununla birlikte, kişinin beslenme statüsüne, alkol kullanım süresine ve kronik karaciğer hastalığı olup olmamasına bağlı olarak çeşitli çalışmalarda değişik sonuçlar bulunmuştur. Hatta bir çalışmada izole hepatik sistemde alkolün folatı hücre içine transportunu stimule ettiğini göstermişlerdir (26).
Folik asit, karaciğere folat poliglutamat olarak alınır ve depolanır. Hepatik folat, basitçe sadece diyetle eksik alım durumunda kullanılan bir depo yeri değildir. Gerçekte periferik dokular için gerekli olan folatın transportunda da önemli rol alır. Karaciğer, aktif olarak folatı biliyer kanal içine salgılayarak, enterohepatik siklusun devamlığını sağlar. Bu önemli transport sistemi eksperimental çalışmalarla gösterilmiştir (27). Hayvanlarda yapılan bir çalışmada enterohepatik siklus inhibe edildiğinde bir kaç saat içinde serum folatında dramatik düşüş saptanmıştır. İnsanlarda benzer bir çalışma yapılmamıştır. Ancak insan safra yollarından alınan örneklerde folat konsantrasyonunun serum folat konsantrasyonundan 3-4 kat daha yüksek olması aynı mekanizmanın insanlarda da geçerli olduğunu gösterebilir (28). Oral ve intravenoz verilen alkolün insan ve hayvan safra yollarındaki folat konsantrasyonlarının dramatik bir şekilde düştüğü gösterilmiştir (29). Ayrıca farelerde de yapılan bir çalışmada 2-3 gün intragastrik alkol verilerek folatın biliyer kanal içine olan normal sekresyonunda bozukluk ortaya çıktığı gösterilmiştir. Nikotinamid adenin dinükleotidin (NAD) folatın hepatositten aktive transportunda önemli bir düzenleyici rolü olduğu için, intrasellüler NADH azalması buna neden olabileceği düşünülmüştür (30).
Hematopoietik sistem, folat eksikliğini gösteren duyarlı bir indikatördür. Bu durum hemotopoietik sistemde yüksek oranda hücre turnnoveri ve folat eksikliğinin karekteristik morfolojik değişikliklerinin bu sistemde görülmesinden kaynaklanmaktadır. Yine yüksek oranda hücre turnnoveri olan gastrointestinal sistemde bu durumun görülmemesi safra asitlerindeki yüksek folat konsantrasyonundan ve bu sistemin diyetle alınan folata yakınlığından kaynaklanmaktadır. Kemik iliğine gelen kan miktarının sabit olması hematopoietik sistemin serum folat değişimlerinden daha çabuk etkilenmesine sebep olur.
Folat eksikliği düşünülen hastada makrositik anemi ve megaloblastik eritropoiez ilk dikkat çeken bulgulardır (31). Bunun yanında trombosit ve granülositler de folat eksikliğinden etkilenmektedir. Miyeloid seride hiperlobulasyon, makrositozis ve lökopeni görülebilir. Özellikle alkolik karaciğer hastalarında trombositopeni daha sık görülür. Bu hastaların kemik iliğinde artmış sayıda makrositik poliploid megakaryositler vardır. Folat tedavisi verilmesiyle platelet sayısında hızlı bir artış görülür. Bu hızlı artış kemik iliği yetmezliği ve hipersplenizmi olan hastalarda görülmez.
Folat eksikliği hipersplenizm veya hücre yapımının arttığı durumlarda da görülür (32). Folat düşüklüğüne sebep olacak diğer bir olasılık da, serumda folat bağlayan maddelere bağlı olarak folat doku alımının azalmasıdır (33). Bu bağlayıcı maddelerin orijini bilinmemektedir. Hepatositlerde intrasellüler folat bağlayan proteinlerin karaciğer harabiyetine bağlı olarak seruma karışması doku alımının azalmasında rol oynayabilir.
İlerlemiş kronik karaciğer hastalığı olan hastalardaki hafif makrositoz genellikle folat eksikliğine ve enterohepatik folat siklusundaki bozukluğa bağlı değildir. Bu durumda diğer nitrisyonel eksiklikler araştırılmalıdır (34).
Vitamin B12 metabolizması: Vücuttaki total vitamin B12 miktarı 4-11 mg olup, bunun yarısı karaciğerde depolanmaktadır. Günlük vitamin kaybı %0.1 veya daha az olduğu için, birkaç yıl yetecek kadar depo vitamin B12 vardır. Folik asidin tersine, vitamin B12 karaciğerden salınması sürecinde ve kemik iliğine transferinde enterohepatik siklusa bağlı değildir. Vitamin B12-intrinsik faktör kompleksinin absorbsiyonu safra asitleriyle artar (35).
Kronik karaciğer hastalarında, karaciğer kitlesinin azalması, kronik malnütrisyon, gastritis veya alkole bağlı mukozal hücre transportunda bozulma olması depo vitamin B12 düzeyinin normalden daha düşük olmasına neden olur (36). Buna karşın akut hepatosellüler zedelenmeleri serum vitamin B12 düzeyinde ani yükselmelere sebep olur (37).
Diğer vitaminlerin metabolizması: Kronik alkol alımı olan kronik karaciğer hastalarında kemik iliğinde reversible ring sideroblastik anemi tespit edilmiştir. Bunun nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte alkolün mitokondri üzerindeki direkt toksik etkisi ile vitamin B6 ve folik asit eksikliğine bağlı olabileceği düşünülmüştür (38). Özellikle alkolün vitamin B6 üzerindeki etkileri araştırılmış ve çeşitli defektler rapor edilmiştir. Pirodoksinin, pirodoksal-5-fosfat dönüşümünde defekt bulunmuştur. Bunun muhtemelen pridoksin kinaz enzimindeki defekte bağlı olabileceği düşünülmüştür (39,40).
Ayrıca hematopoiezis için önemli olan vitamin C, E ve diğer vitaminlerde de eksiklik olduğu bildirilmiştir. Bunların hematopoiezis üzerine etkisi tam bilinmemekle birlikte, vitamin C eksikliği megaloblastik değişikliğe sebep olabilmektedir. Muhtemelen bu intrasellüler metil transfer reaksiyonundaki vitamin C ve folik asidin interaksiyonundan kaynaklanmaktadır.
Hepatosit Fonksiyonlarının Eritrosit Üretimi ve Yaşamı Üzerindeki Etkisi
Hepatosit disfonksiyonuna bağlı olarak birtakım hematolojik bozukluklar oluşur. Bu bozukluklar genellikle hücre üretiminde veya yaşam süresinde ortaya çıkıp lipid metabolizmasındaki değişikliklere bağlıdır.
Karaciğerin hematopoiezis üzerine olan etkisi: Kronik hepatosellüler hasar genellikle eritrosit üretiminde defektlere sebep olur. Majör inflamasyon, kronik karaciğer hastalığının bir bileşeni olduğu zaman hastalarda hafif-orta derecede anemi görülebilir. Bu durum kısmi olarak eritrosit yaşam süresinin kısalmasına bağlı olsa da, asıl olarak artan eritrosit yıkımını kemik iliğinin kompanse edememesinden kaynaklanmaktadır. Anemiye eritropoietik cevabın bozulması ve demirin retiküloendothelial sistemden kemik iliğine dönüşümündeki blokaj buna neden olmaktadır (41).
Klinikte standart hematolojik ölçümler (periferik yayma, serum demiri, demir bağlama kapasitesi ve ferritin) kullanılarak, inflamasyona bağlı anemi tipine rahatlıkla tanı konabilir. Direk olarak kemik iliği aspirasyonu yapılıp, Prussian mavisi ile boyanarak hastanın depo demir durumu tespit edilebilir. Orta derecede anemiye rağmen kemik iliği aspirasyon yayma morfolojisi normal olabilir. Retikülosit sayısı da normal veya düşük bulunabilir. Tanı, serum demiri, total demir bağlama kapasitesi ve serum ferritin düzeylerine bakılarak konur. İnflamasyona bağlı anemilerde serum demir düzeyi ile serum demir bağlama kapasitesi düşük ve serum ferritin düzeyi normal-yüksek olabilir (42,43). Ferritin aynı zamanda akut faz reaktanı olduğu için inflamasyonda yükselir. Kronik hastalığı ve anemisi olan hastalarla yapılan çalışmalarda 70-100 mg/L’den daha az ferritin düzeylerinde kemik iliği depo demir boyaması yapılmalıdır (44). Bu hastalarda depo demir boyaması pozitiftir. Depo demir boyanması, demir eksikliği anemisiyle kronik hastalık anemisini ayıran en güvenilir tanı aracıdır (42,44).
Ciddi irreversibel kemik iliği bozukluğu akut ve kronik hepatitte görülebilir (45). Çoğu vakada ciddi kemik iliği yetmezliği akut viral hepatiti takiben görülür. Fakat bazı kronik aktif hepatitlerde de kemik iliği yetmezliği olmaktadır (46,47). Klinikte dramatik bir tabloyla karşılaşılabilir. Kemik iliği yetmezliği hastalığın akut fazında oluşabildiği gibi, hepatit tablosunun gerilemesinden 2 yıl sonrasına kadar görülebilir. Tüm dünyada 200’den fazla vaka rapor edilmiş olup, bunun %80’ninden fazlasını non-A non-B hepatiti oluşturmaktadır (48).
Kemik iliği yetmezliğinin en sık klinik bulgusu pansitopenidir. Bununla birlikte bazı hastalarda hipoplazi veya seçici olarak bir serinin (özellikle eritroid serinin) kaybı ile karşılaşılabilir. Ciddi hipoplazi ve aplazisi olan hastaların prognozu kötüdür. Fakat bir çalışmada %80’inden fazlasının 12 yıl veya daha fazla yaşadığı gösterilmiştir (49). Bu hastalara tedavide enerjik yaklaşılması önerilip, gerektiğinde maksimum destekleyici tedavi ve uygun donör bulunursa kemik iliği transplantasyonu yapılması gerekir (50). Androjen, steroid veya her ikisinin birlikte kullanılmasının yaşam süresi üzerine etkisi yoktur.
Hepatik inflamasyonlarda kemik iliği supresyonunun mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Miyelotoksik maddelerin eliminasyonunun azalmasının buna sebep olabileceği düşünülmüşse de kanıtlanamamıştır. Kemik iliği ve karaciğer aynı antijenik özelliklere sahip olduğu için kemik iliği yetmezliği supressör veya sitotoksik T hücrelerinin aktivasyonuna bağlı olabilir. Kronik aktif hepatitlerdeki renal tübüler asidoz, hepatik ve renal tübüler hücre membranlarına karşı sensitize olmuş lenfositlerin bulunmasıyla birliktedir. Benzer mekanizmayla kemik iliği yetmezliği açıklanabilir. İn vitro kemik iliği kültürü ile yapılan çalışmalarda supressör T hücrelerinin kemik iliği stem hücrelerini inhibe ettiği aplastik anemisi olan bazı hastalarda tespit edilmiştir. Bazı hastaların immünosupresif tedaviden yarar gördüğü rapor edilmiştir (51).
Orta dereceli bir anemiyle birlikte viral hepatit geçiren hastalarda geçici granülositopeni ve trombositopeni de görülür (52). Tüm serideki hafif-orta dereceli depresyonun sebebi tam olarak bilinememektedir. Virüsün kemik iliğini direk olarak hafif suprese etmesi veya hücrelerin aktif olan retiküloendothelial hücreler tarafından tutulması buna sebep olabilir.
Hepatosellüler kanserde eritrositoz görülebilir. Eritropoietin benzeri maddeler buna sebep olabildiği gibi hepatik fonksiyonlarındaki bozukluğa bağlı olarak androjenik hormonlar ve renal eritropoietin birikimi de eritrositozu açıklayabilir (53).
Lipid metabolizmasındaki değişikliğin eritrosit yaşam süresi üzerindeki etkisi: Kronik hepatosellüler yetmezliği olan hastalarda lipid metabolizmasındaki değişikliklere sekonder eritrositlerde karakteristik morfolojik değişiklikler oluşur. Obstrüktif sarılıkta target veya kodosit formasyonu oluşur (54). Lesitin-kolesterolacil transferaz (LACT) aktivitesindeki azalma sonucu plazmadaki kolesterol:fosfolipit oranı artar. Bu da eritrositlerin hücre membranında kolesterol ve lesitin artışına sebep olur. Fakat bu değişiklik klinikte nadir olarak hemolitik anemiye sebep olur. Akut obstrüktif sarılıkta hemolitik anemiyle karşılaştığımızda hemolitik anemi yapabilecek diğer nedenlerin araştırılması gerekir. Alkolik hastalarda ‘Zieve sendromu’ olarak tanımladığımız (sarılık, karaciğer yağlanması, hipertrigliseridiemia ve hemolitik anemi) çok nadir olarak karşımıza çıkmaktadır (55).
Akantositozis veya spur hücreli anemi, ciddi hepatosellüler yetmezliği olan alkolik hastalarda nadir olarak hemolitik anemiye sebep olur (56). Akantositler, fosfolipit üzerinde büyük miktarlarda anesterifiye kolesterol birikimiyle hedef hücrelerinden ayrılır. Bu anormalitenin patofizyolojisi tam olarak açık değildir. Hücre duvarı üzerindeki kolesterol artışı hücre piliabilitesinin azalmasına ve hücre yüzeyinde başlangıçta reverzibl dikensi çıkıntılar oluşmasına sebep olur. Bu hücreler dalaktan geçerken retiküloendothelial hücreler tarafından kolesterolden zengin kısımlar hücre yüzeyinden uzaklaştırılarak akantosit şeklini alır. Akantositler oluştuktan sonra normal bikonkav şekline dönemezler. Bu konumda dalak, hem morfolojik formasyonda hem de hemolizin şiddetini belirlemede önemli bir rol oynar. Gerçekte aneminin şiddetini splenomegali ve hipersplenizm olup olmaması belirler.
KRONİK KARACİĞER HASTALARINDA ANEMİNİN SINIFLANDIRILMASI
Bundan önceki kısımda kronik karaciğer hastalığıyla meydana gelen değişikliklerin hematolojik sistemi nasıl etkilediği üzerinde durulmuştur. Bu bölümde karaciğer hastalarında oluşan anemi tiplerinin özelliklerine göre sınıflandırılmaları hakkında bilgi verilecektir.
Eritrosit Morfolojisine Göre Sınıflama
Eritrosit morfolojisine göre anemiyi sınıflandırırken gözönüne alınması gereken temel nokta; karaciğer hastalıklarında aneminin çok değişik faktörler altında gelişeceği ve bunların birlikte bulunabileceğidir. Morfolojik değişiklikler aneminin etiyolojisi hakkında ipucu verdiği gibi doğru bir tanı için altta yatabilecek diğer sık rastlanan nedenler de dikkate alınmalıdır. Kronik karaciğer hastalığı olan 132 kişide eritrosit morfolojisine göre yapılan sınıflamada yaklaşık olarak %23’ünde anemi saptanmamış, %33’ünde makrositik anemi, %30’unda normositik anemi ve %14’ünde mikrositik anemi saptanmıştır (57). Bununla birlikte değişik çalışmalarda farklı sonuçlar rapor edilmiştir.
Hipokromik mikrositer anemi: Kronik karaciğer hastalarında mikrositer anemi genellikle kronik kan kaybına bağlı olarak gelişen demir eksikliği anemisine bağlıdır. Kronik kan kaybı, portal hipertansiyondan dolayı gelişen gastro-özefajial varislerden, özellikle alkoliklerde oluşan gastrititten, trombositopeni ve pıhtılaşma bozuklukları sonucu oluşan kanamaya yatkınlıkla burun ve mukozal kanamalardan oluşur. Ayrıca bu hastalarda peptik ülser insidansı daha yüksektir. Peptik ülser kanamaları da bu hastalarda kan kaybına sebep olur.
İnflamasyona sekonder demir metabolizmasındaki bozukluklar hipokromik mikrositer anemiye yol açabilir.
Makrositer anemi: Makrositik anemi genellikle kronik karaciğer hastalığı uzun süredir olan hastalarda görülür. Etiyolojik olarak ve makrosit tipine göre üç gruba ayrılabilir. Kalın makrositik tipte, hücre volumündeki artış sadece yarıçapa bağlı olmayıp, aynı zamanda hücre kalınlığındaki artışa da bağlıdır. Genellikle, bu gruptaki hastaların kemik iliklerinde megaloblastik değişikler görülmez. Nadir olarak bu grupta vitamin B12 ve folik asit eksikliğine bağlı gerçek megaloblastik anemiler görülebilir. İnce makrositik tipte, eritrositler ince olup yarıçapları artmıştır. Ortalama hemoglobin konsantrasyon volümü normal sınırlardadır (58). Eritrositteki bu değişiklikler hepatoselüler zedelenmenin eritropoiez üzerindeki etkisinden kaynaklanmaktadır. Kemik iliğinde megaloblastik değişiklikler izlenir. Target makrositoz ise genellikle uzun süreli biliyer obstrüksiyonda oluşup, ince makrositozun bir formu olarak ortaya çıkar.
Vitamin B12 ve folik asit eksikliğine bağlı makrositik anemiler özellikle alkoliklerde görülür.
Normositer anemi: Bu tip anemi masif akut gastrointestinal kanamalarda, hemodilusyonel anemide hepatite bağlı aplastik anemide veya mikrositik ve makrositik aneminin birlikte görüldüğü dimorfik anemilerde görülebilir.
Etiyolojik Sınıflandırma
Morfolojik sınıflandırma daha basit bir sınıflandırma olmasına rağmen uygun tedavinin verilmesi açısından tam bir etiyolojik tanı gerekir.
Kanamaya ve demir eksikliğine bağlı anemiler: Kronik karaciğer hastalarının büyük bir çoğunluğunda deri, mukoza ve GIS orijinli kanamalar görülebilir. Masif kanamalarda tanıda zorlanılmaz. Genelde kronik kan kaybı olan hastalarda demir eksikliğine sık rastlanılır. Bu hastalarda kanama insidansı yüksek olduğu için anemisi olan her hastada gaitada gizli kan tayini yapılmalı, sonuca göre endoskopik ve girişimsel işlemler yapılmalıdır.
Folik asit eksikliğine bağlı anemi: Karaciğer folik asit metabolizmasında hem depo görevi görmesi, hem de enterohepatik döngüde rol almasıyla önemli bir yer tutar. Karaciğer hastalarında folat eksikliği, karaciğerde folat depolarının azalması, alkolizm diyetle alınımının azalması ve hemolitik anemi sonucu gelişebilir. Bu tip anemi makrositer tiptedir.
Vitamin B12 eksikliğine bağlı anemi: Bu tip anemi kronik karaciğer hastalarında nadir olarak görülür. Fakat uzun süreli malnütrisyon ve hepatoselüler yetmezlik bu anemi tipinin ortaya çıkmasına sebep olabilir.
Hemolitik anemi: Bazı kronik karaciğer hastalarında çeşitli derecelerde hemolitik anemi görülebilir. Bu hastalarda eritropoiezdeki defekte bağlı olarak hemolitik anemi belli bir döneme kadar kompanse edilebilir. Cr51 ile yapılan çalışmalarda, bu hastaların %50-90’ında eritrosit yaşam süresinde azalma olduğu gösterilmiştir. Fakat gerçek anlamda anemi ancak hastaların %40’ında saptanmıştır.
Dalak, karaciğer hastalarında da eritrositlerin önemli yıkım yeridir. Kronik karaciğer hastalığında eritrosit membranında oluşan değişiklikler sonucu eritrositlerin normal fleksibilitesi bozulur. Bu eritrositler küçük kılcal damarlardan geçerken özellikle dalakta yıkıma uğrarlar. Bu hastalarda portal hipertansiyon, konjesyon ve hiperplazi hipersplenizm tablosunun ortaya çıkışını kolaylaştırır. Aneminin yanında trombositopeni ve lökopeni ortaya çıkar. Klinikte sarılık, idrar renginde koyulaşma ve anemiyle karşılaşırız. Bir çok karaciğer hastalığında aynı tablo oluşur. Bu gibi durumlarda retikülosit sayısının artması, indirekt hiperbilirübinemi, periferik yayma, serum haptoglobin, hemopoetin ve methemalbumin düzeyleri ile idrarda hemoglobinüri ve hemosiderinürinin gösterilmesi karaciğer hastalıkları ile hemolitik anemilerin ayırt edilmesinde veya karaciğer hastalığı ile birlikte varolan hemolitik aneminin saptanmasında önemli laboratuvar tetkikleridir.
Ayrıca kronik aktif hepatitte (lupoid hepatit) ve primer biliyer sirozda otoimmün hemolitik anemi de görülebilir.
Aplastik anemi: Bu tip anemi nadir olarak özellikle non-A non-B hepatitte görülür. Tanıda kemik iliği aspirasyonu ve biyopsi gerekir.
Kronik hastalık anemisi: Kronik karaciğer hastalığında inflamasyona bağlı olarak kemik iliğinin demiri kullanmasında bozukluklar ortaya çıkar. Bu bozukluklara bağlı olarak özellikle majör inflamasyonu olan hastalarda bu tip anemiyle karşılaşmaktayız. Demir eksikliği anemisi ile ayırıcı tanısı önemlidir. Kuşkulu durumlarda kemik iliği depo demir boyaması yapılması gerekir.
Hemodilusyonel anemi: Kronik karaciğer hastalarında çeşitli faktörlere bağlı olarak plazma volümü artar. Eritrosit sayısı normal olmasına rağmen, plazma volümündeki artışa bağlı olarak hemoglobin değeri düşük bulunur. Özellikle, bu hastalarda anemi yapabilecek başka bir neden yok ise hemotokrit değeri %35 ve üzerinde olur.
Diğer tip anemiler de nadir olarak bu hastalarda görülebilir. Talesemi sendromlarında hastalığın seyri ve sık olarak yapılan kan transfüzyonları hemokromatozise sebep olarak, kronik karaciğer hastalığının oluşmasına yol açabilir. Bu hastalarda talessemi aynı zamanda bir anemi nedeni olarak karşımıza çıkmaktadır.
SONUÇ
Kronik karaciğer hastalığında anemi yapabilecek bir çok sebebin olması ve aynı zamanda birlikte bulunabilmeleri bu hastalardaki aneminin komplike bir hal almasına sebep olur. Bu hastalar kliniğe başvurdukları zaman hikaye ve fizik muayenedeki bir takım bulgular primer hastalığına bağlı olabileceği gibi, birlikte varolan bir aneminin bulguları da olabilir. Hatta bulguların daha da derinleşmesine sebep olabilir. Bu bakımdan hasta hikayesi alınırken ortak semptomlar ve anemiye yol açabilecek patolojiler, özellikle kanama iyice sorgulanmalıdır. Fizik muayenedeki bulguların bir kısmı anemi nedeni olarak alınabileceği gibi, anemiye ait bulgular da olabilir. Bu bulgular aneminin ayrıca tanısında klinisyene yardımcı olur.
Hastada anemi düşündüğümüzde aynı titizliği laboratuvar tetkiklerinin seçiminde de göstermeliyiz. Genel olarak, bir hastada anemi tespit edildiğinde tam kan sayımı ve periferik yayma ile aneminin derinliği ve morfolojik tipi tayin edilir. Sonra, o tip morfolojik anemi yapabilecek nedenler araştırılır. Lipid metabolizmasına sekonder makrositik değişiklikler ve bu hastalarda birden fazla anemi nedeninin sık olarak görülmesi gerçeklerinden hareketle bu genel yaklaşımın kronik karaciğer hastalığında eksik ve zaman kaybettiren bir metod olduğunu söyleyebiliriz. Bunun için, bu hastalarda anemi tespit edildiğinde bazal anemi tetkikleri olarak kabul edebileceğimiz; tam kan sayımı, periferik yayma, kan biyokimyasal incelemeleri, direk/indirek coombs, vitamin B12, folik asit, serum demir parametreleri, haptoglobin, gaitada gizli kan ve parazit araştırmaları hep birlikte yapılmalıdır. Bu sonuçlara göre gerekirse kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi, kemik iliği demir boyaması, eritrosit yarı ömrü, dalak sekestrasyon testi ve gastrointestinal endoskopi (tanı ve tedavi amaçlı) vb. ileri tetkikler için girişimler yapılmalıdır. Aynı yaklaşımı sonuçları değerlendirirken de sürdürmeliyiz.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ:
Dr. Düzgün ÖZATLI
İlkyerleşim Mah.
Güzelevler Blokları
B.13/3 Batıkent, ANKARA