Yazdır

Aplastik Anemide Güncel Tedavi

Harika ÇELEBİ, Osman İLHAN

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, ANKARA

Current Therapy in Aplastic Anemia

Key Words: Aplastik anemi, tedavi

Anahtar Kelimeler: Aplastic anemia, treatment

GİRİŞ

Aplastik anemi (AA) kemik iliği kök hücre ve/veya mikro-çevrenin hetorejen bir hastalığıdır. Klinik olarak pansitopeni ve hiposellüler kemik iliği ile karekterizedir. Etiyolojiden sorumlu tutulan üç mekanizma vardır (1-4):

1. Hematopoetik öncü hücrelerde intrensek bir proliferasyon defekti: Yapılan çalışmalarda kemik iliğinde öncü kök hücrenin proliferasyon kapasitesinin azaldığı gösterilmiştir.

2. Öncü kök hücrelere karşı immün bir reaksiyon: İmmün mekanizmanın etiyolojide rol oynadığının indirek göstergesi olarak aktive T lenfositleri veya sitotoksik T lenfositlerin arttığı gösterilmiştir. AA’lı hastalarda hematopoez fonksiyonlarını inhibe eden solubl faktörlerin kanda ve kemik iliğinde arttığı gösterilmiştir. Bunların sonucu olarak kemik iliğinde CD34+ kök hücrelerin apopitozis yoluyla ölümü artmaktadır. İmmüniteye ilişkili AA; sitotoksik T lenfositlerin rol oynadığı direk sitolitik etkiyle veya indirek solubl moleküllerin etkisiyle oluşmaktadır.

3. Kemik iliği stroma defekti: Bu konuda çok fazla çalışma yoktur

KLİNİK

Aplastik anemide klinik belirtiler genel olarak anemi, trombositopeni ve lökopeniye bağlıdır. Hastalığın başlangıcı yavaş olmakla birlikte bazen ani ve şiddetli olabilir. Anemiye bağlı semptomlar arasında yorgunluk, halsizlik sayılabilir. Trombositopeniye bağlı peteşi-purpura, ekimoz ve mukozal tip kanamalar oluşabilir. Nötropeniye bağlı olarak çeşitli enfeksiyonlar, septisemi ve pnomoni görülebilir. Fizik muayede solukluk gözlenir. Dalak genel olarak ele gelmez. Organ büyüklüğü ve lenfadenopati yoktur.

AA klinik olarak ağır olan ve olmayan olmak üzere iki grupta değerlendirilmektedir. Bu sınıflandırma özellikle transplantasyon seçeneği için önemlidir (5). Son zamanlarda nötrofil sayısının mortalite ve morbititite ile ilişkili olduğunun gösterilmesi üzerine EBMT Severe Aplastic Anaemia Working Party (SAA WP) çok ağır AA sınıflandırmasını getirmiştir.

TEDAVİ

AA'nın standart tedavisi;

1. İmmünsüpresif tedavi (IST)

2. Allogeneik kök hücre transplantasyonu (AKHT)

AKHT

Yapılan çalışmalar göstermiştir ki ağır AA (AAA)’da HLA-uygun vericisi olan kişilerde seçilecek birinci tedavi seçeneği AKHT. EBMT SAA WP kayıtlarına göre 2485 hastaya AKHT, 1492 hastaya ise İST uygulanmıştır. Türkiye’de ise 1998 yılına kadar yetişkin 40 hastaya AKHT yapılmıştır (6). AA’lı hastalarda daha önce kök hücre kaynağı olarak kemik iliği kullanılırken son zamanlarda periferik kök hücre nakli de yapılmaya başlanılmıştır. Periferik kök hücre transplantasyonunda engrfman daha hızlı olmakta bu da hastanede kalış süresini ve enfeksiyon riskini azaltmaktadır. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbn-i Sina Hastanesinde 13 AAA’lı hastaya allogeneik kemik iliği, 3 hastaya ise allogeneik periferik kök hücre transplantasyonu yapılmıştır.

AKHT‘nin başarısını etkileyen en önemli faktörler hastanın yaşı, transplant öncesi kan transfüzyon miktarı, transplant sonrası graft rejeksiyonu ve graft versus host hastalığıdır (GVHH) (7).

AKHT öncesi hazırlama rejimi olarak siklofosfamid (CY)+antitimositik globulin (ATG), CY+total vücut ışınlaması (TVI) birlikte veya CY tek başına kullanılmaktadır. Hazırlama rejimine TVI eklenmesi nakil sonrası graft rejeksiyonunu azaltmakla birlikte GVHH, intertisyel pnomoni ve sekonder maling tümör gelişme riskini artırmaktadır (7-9). Bu nedenle daha önce sık olarak kullanılan TVI tercih edilmemektedir. CY+ATG hazırlama rejimi daha az toksiteyle graft rejeksiyonunu azaltmaktadır (9,10).

HLA-uygun vericisi olan kişilerde AKHT sonrası uzun süreli sağ kalımı belirleyen en önemli prognostik faktör hastanın AKHT öncesi kan transfüzyon sayısıdır. Transfüzyon sayısı az olanlarda sağ kalım süresinin daha uzun olduğu gösterilmiştir (11). Fazla transfüzyon öyküsünün olması (>20), az sayıda çekirdekli kemik iliği hücresi verilmesi ve vericinin erkek olması graft rejeksiyon riskini arttırmaktadır (7,11). Graft rejeksiyonu yüksek mortaliteye sahiptir. Graft rejeksiyonu olan hastalarda ikinci transplant hastaların 2/3 de başarıyla uygulanmaktadır. İlk olarak Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbn-i Sina Hastanesinde kemik iliği transplantasyonu yapılan ve graft rejeksiyonu gelişen AAA’lı bir hastaya allogeneik periferik kök hücre transplantasyonu yapılmıştır (13).

Transplant sırasında hasta yaşı büyük önem taşımaktadır. IBMTR 1998 sonuçlarına göre <20 yaş olanlarda HLA uygun kardeşten yapılan transplant sonrası 5 yıllık yaşam olasılığı %80 iken, >20 yaşta % 60 düşmektedir. Akraba olmayan HLA uyumlu gönüllü vericilerden yapılan AKHT ise <20 yaş olanlarda 5 yıllık yaşam olasılığı %50 civarındayken >20 yaş ise %30’lara düşmektedir.

GVHH AKHT sonrası en önemli morbite ve mortalite nedenidir. GVHH için risk faktörleri ileri hasta yaşı (>20 ) ve gebelik sayısı fazla olan kadın vericidir. HLA-uygun kardeşten yapılan nakil sonrası ilk 3 ayda akut GVHH %80 görülürken, hastaların yaklaşık %10’nu ölmektedir. Kronik GVHH hastaların %50’sinde görülmekte, bunların %20’si ciddi komplikasyonla seyrederken %5’i ölümle sonuçlanmaktadır (7,9). AAA'da KHT sonuçları son zamanlardaki destek tedavilerindeki gelişme, antibiyotik rejimlerindeki düzelme ve lökositten fakir kan ürünlerinin kullanılmaya başlanması nedeniyle daha iyidir.

HLA uygun kardeş vericisi olmayan AAA'lı hastalarda HLA tam uyumlu akraba olmayan vericilerden yapılan kemik iliği nakil sonuçları HLA uygun kardeşten yapılan KHT sonuçları ile karşılaştırıldığında 3 yıllık yaşam süresinin daha kısa olduğu, graft rejeksiyonunda, GVHH ve intersisyel pnomoni sıklığında belirgin artış olduğu görülmüştür (14)

Sonuç olarak AAA'da önerilen, aile içi HLA-uygun vericisi olan genç hastalarda (<20 yaş) ilk tedavi olarak seçilmelidir. Aile içi uygun vericisi olmayan AAA'lı hastalarda akraba olmayan gönüllü vericilerden KHT birincil tedavi olarak önerilmemektedir. Bunlara başlangıç tedavisi olarak immunsüpresif tedavi önerilmektedir. Hastaların %35 ikinci kür immünsüpresif tedaviye yanıt vermektedir. Eğer bu hastalarda iki kür immünsüpresif tedaviye yanıt alınmıyorsa akraba olmayan gönüllü vericilerden KHT önerilmektedir.

İmmusüpresif Tedavi

Tedavinin seçiminde HLA-uygun vericinin bulunması, hastanın yaşı ve hastalığın ciddiyeti belirleyici faktörlerdir. Uygun vericisi olmayan AAA veya 20 yaşın üzerindeki hastalarda seçilecek ilk tedavi seçeneği immünsüpresif tedavidir (IST). Antitimosit globulin (ATG) veya antitimosit globulin (ALG) AA'nın tedavisinde hala seçilen altın immünsüpresif tedavidir. ATG tek başına veya diğer ilaçlar ile birlikte kullanıldığında klinik cevap oranı %40-75 arasında değişmektedir. ALG veya ATG T lenfositleri üzerinde sitolitik etkiye sahipken, siklosporin A (CsA) T hücre fonksiyonlarını inhibe etmektedir. In vitro olarak ATG ve ALG arasında majör bir farklılık gösterilememiştir (9). Ağır olmayan AA tedavisinde İST olarak ATG ve/veya ALG+CsA veya tek başına CsA kullanılmaktadır (9,15).

AA’nın tedavisinde ATG veya ALG'ye CsA eklenmesi hematolojik yanıt oranını ve yaşam süresini belirgin olarak artırdığı gösterilmiştir. EBMT SAA WP’nin yaptığı prospektif randomize ilk çalışmada ağır olmayan AA’lı hastalarda yanlız CsA alan grupta hematolojik yanıt oranı %46 bulunurken ATG+CsA alan grupta yanıt oranı %74 bulunmuştur (p<0.02). Ayrıca Bu çalışmada ATG+CsA alan grupta CsA alan gruba göre erken mortalite ve ikinci kür İST alma oranı daha düşük bulunmuştur (16). Türkiye’de bu konuda ilk olarak İlhan ve ark. tarafından çalışma yapılmış ve 15 AA’lı hastaya ALG+CsA+MP verilmiş ve 10 hastada kısmi veya tam yanıt elde edilmiştir. Sonuç olarak kombine İST daha etkili bulunmuştur (17). Yapılan çalışmalarda ATG’ ye yüksek doz (20 mg/kg/gün) steroid eklenmesinin cevap oranını veya daha iyi yaşam süresi üzerine etkisi olmadığını göstermekle birlikte, düşük doz steroidin (1-5 mg/kg/gün) ATG tedavisine toleransı arttırdığı ve ATG'ye bağlı alerjik reaksiyonları azalttığı gösterilmiştir (9). Androjenlerin ATG’ye eklenmesi konusunda yapılan çalışma sayısı az olmakla birlikte özellikle kadın ve nötrofil sayısı <0.5x109/L olan hastalarda ilk 4 ayda cevap oranında artış görülürken kısa dönem yaşam süresi üzerine anlamlı bir etkisi görülmemiştir (18 ).

İlk kür immünsüpresif tedaviye cevap alınamayan hastalarda tek başına destek tedavisi önerilmez. Eğer hasta <20 yaş ise ve HLA uygun vericisi varsa kemik iliği nakli önerilmelidir. >20 yaş ise ve/veya HLA uygun vericisi yoksa en az ATG+CsA içeren ikinci kür IST önerilmelidir. Tekrarlayan veya iki kür IST’si başarısız olan hastalarda ALG ile yeniden tedavi güvenilirdir. İlk tedavide ATG kullanılan hastalarda yan etki riskinde artış olmaksızın ikinci defa tedavide kullanılabilir (18). Klasik olarak bir hastada IST yanıt için en az 3 ay beklenmelidir. Hatta erken dönemde yanıt alınması prognozu kötü etkilemekte ve relapsları artırmaktadır (5).

Nüks AA’nın tedavisindeki en önemli problemdir. Uzun süreli takiplerde nüks oranı %30 bulunmuştur. Erken yanıt alınanlarda nüks daha sık görülmektedir. Nüks olan hastalarda çeşitli tedavi yöntemleri denenmektedir. Bu tedavilerden birisi yüksek doz CY tedavisi olup yapılan bir pilot çalışmalarda 45 mg/kg/gün, 4 gün dozunda nüks ve geç klonol hastalık olmaksızın çok iyi cevaplar alınmıştır (19). Bu konudaki çalışmalar devam etmektedir.

İlhan ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada IST alan 40 ve AKHT yapılan 12 AA’lı hasta sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında HLA DR positivliği anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Ayrıca HLA DR2+ hastalarda IST cevap oranı %73.3 bulunurken negatif olanlarda %30 bulunmuştur (20).

G-CSF, GM-CSF, eritropoetin gibi pek çok hemapoetik büyüme faktörü tek başına veya IST birlikte AA tedavisinde kullanılmıştır. AA'da tek başına büyüme faktörü kullanmanın kür sağlamadığı gösterilmiştir. Yine Türkiye’de yapılan pilot bir çalışmada GM-CSF tek başına faydalı olmamış hatta bir hastada trombositopeninin derinleşmesine neden olmuştur (21). Bacigalupo ve ark. yaptığı bir çalışmada ALG+CsA ya G-CSF eklenmesinin nötrofil sayısı <500/mm3 olan hastalarda mortaliteyi azalttığı ve daha iyi hematolojik yanıt alındığını gösterilmiştir. Median takip süresi 428 gün olup, yaşam %91 bulunmuştur (22) Tablo 1  Tablo 2  Tablo 3  Tablo 4.

KAYNAKLAR

  1. Young NS. Immune pathophysiology of acquired aplastic anaemia. Eur J Heamatol 1996; 57: 55-59.
  2. Socie G. Could aplastic anaemia be considered a pre-preleukemia disorder? Eur J Heamatol 1996; 57: 60-63.
  3. Socie G. Pathophysiology of aquired aplastic anaemia. 25th Annual Meeting European Group for Blood and Transplantation and 15 th Meeting of the Nurses Group. Educational Book. Hamburg, March 21-24, 1999: 117-121.
  4. Marsh J, Change J, Testa NG, et al. The hematopoietic defect in aplastic anaemia assessed by long term marrow culture. Blood 1990; 76: 1748-1757.
  5. Katsanis E, Ramsay NKC. Treatment of acquired severe aplastic anaemia. Am J Pediatr Hematol Oncol 1989; 11:360-367.
  6. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation activity in Turkey untıl 1998: A report of adults cases. Turk J Heamatol 1999; 16: (Suppl): 139.
  7. Storb R, Longton G, Anasetti C, et al. Changing trends in marrow transplantation for severe aplastic anaemia. Bone Marrow Transplant 1992; 10 (Suppl) 45-52.
  8. Bacigalupo A. For the working party on severe aplastic anaemia (WPSAA) of the European Group of Bone Marrow Transplantation (EBMT). Guidelines for the treatment of severe aplastic anaemia. Haematologica 1994; 79: 438-444.
  9. Young NS, Barrett AJ. The treatment of severe aquired aplastic anemia. Blood 1995; 85: 3367-3377
  10. Atkinson K. Therapeutic decision making in marrow transplantation for severe aplastic anaemia. The EBMT Data Book. A Manual for Bone Marrow and Blood Stem Cell Transplantation. Cambridge University Press. 1998: 174-179.
  11. Anasetti C, Doney KC, Storb R, et al. Marrow transplantation for severe aplastic anaemia. Ann Intern Medicine. 1986; 104: 461-466.
  12. Nederwıeser D, Pepı M, Storb R, et al. Improvement in rejection, engrafman rate, and survival without increase in graft-versus-host disease by high marrow cells in patients transplanted for aplastic anaemia. Brit J Haematol 1988; 69: 23-28.
  13. Gürman G, Kahveci G, Akan H, İlhan O, et al. Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation as a second transplant for severe aplastic anemia. BMT 1995; 15: 485-488.
  14. Hows JM. Bone Marrow transplantation for severe acquired aplastic anaemia. 25th Annual Meeting European Group for Blood and Transplantation and 15 th Meeting of the Nurses Group. Educational Book. Hamburg, March 21-24, 1999: 133-144.
  15. İlhan O, Beksaç M, İsmet A, ve ark. Aplastic anemide siklosporin-A (CsA)+metil prednisolon (MP) ve antilenfosit globulin /ALG)+metilprednisolone (MP) tedavisi: İbn-i Sina Sonuçları. GATA Bülteni 1993; 35: 893-897.
  16. Marsh J, Schrezenmeier H, Marin P, İlhan O, et al. on behalf of the EBMT Severe Aplastic Anaemia Working Party. Prospective randomised multicenter study comparing cyclosporin alone versus the combination of antithymocyte globulin and cyclosporin for treatment of patients with nonsevere aplastic anaemia working party. Blood 1999; 93: 2191-2195.
  17. İlhan O, Koç H, İsmet A, et al. Combined immunsupressive therapy in aplastic anaemia. Indian J Med Res 1995; 102: 143-1146.
  18. Schrezenmeier H. Treatment of aplastic anaemia with immunosupressio and hematopoietic graft factors. 25th Annual Meeting European Group for Blood and Transplantation and 15 th Meeting of the Nurses Group. Educational Book. Hamburg, March 21-24, 1999: 123-132.
  19. Brodsky RA, Sensenbrenner LL, Jones RJ. Complete remission in severe aplastic anaemia after high-dose cycophosphamide without bone marrow transplantation. Blood 1996; 87: 491-494.
  20. İlhan O, Beksaç M, Arslan Ö, et al. HLA DR2: A predictive marker in response to cyclosporine therapy in aplastic anemia. International Journal of Hematology 1997; 66: 291-295.
  21. İlhan O, Beksaç M, Koç H, Akan H, Gürman G, Konuk N, Uysal A. Granulocyte-macrophage colony stimulating factor in the treatment of aplastic anemia. 25th Congress of International Society of Haematology 1994 Concur, Mexico.
  22. Bacigalupo A, Broccia G, Corda G, et al. European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Working Party on SAA. Antilymphocyte globulin cyclosporin, and granulocyte colony-stimulating factor in patients with aquired severe aplastic anaemia (SAA): A Pilot Study of the EBMT SAA Working Party. Blood 1995; 85: 1348-1353.

YAZIŞMA ADRESİ:

Prof. Dr. Osman İLHAN

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

İbn-i Sina Hastanesi, Hematoloji Bilim Dalı

Sıhhiye ANKARA

Yazdır