Kemiğin Paget Hastalığı
Zeliha HEKİMSOY
Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları, İZMİR
Paget’s Disease of the Bone
Anahtar Kelimeler: Kemiğin Paget hastalığı, bisfosfonatlar
Key Words: Paget’s disease of bone, bisphosphonates
GENEL BİLGİLER
Kemiğin Paget hastalığı osteoklast ve osteoblastlarda hücresel aktivitenin artmasına bağlı kemik dönüşümünün lokalize artmasıyla nitelenen, kemik hipertrofisi ve semptomatik hastalarda ağrı ve kemik deformitesine yol açan fokal bir kemik bozukluğudur (1-5). Tek bir kemik etkilendiğinde monostotik, iki veya daha fazla kemik aynı anda etkilendiğinde poliostotik Paget hastalığı olarak ikiye ayrılmaktadır. Poliostotik Paget hastalığı sıklıkla asimetriktir (3). Sir James Paget 1876 yılında 5 hastada hastalığı kemiklerin kronik inflamasyonu (osteitis deformans) olarak tanımlamıştır. Bu tanımlama klasik ilerlemiş Paget hastalığı ile uyumludur. Sonraki yıllarda radyolojik ve yeni laboratuvar yöntemlerinin gelişmesi ile Paget hastalığının erken evrelerini saptamak mümkün hale gelmiştir. Paget hastalığı yıllarca osteitis fibrosa sistikanın bir formu olarak değerlendirilmiştir. Mandl 1926 yılında osteitis fibrosa sistikanın parotiroid hastalığa sekonder sistemik bir kemik bozukluğu olduğunu bildirince her iki hastalık arasında ilişki olmadığı anlaşılmıştır (1,4).
İnsidans ve Epidemiyoloji
Paget hastalığının sıklığı hakkında kesin rakam bildirmek zordur. Olguların %80-90’nı asemptomatiktir ve hastalık rutin laboratuvar tetkiki sırasında veya başka bir hastalık nedeniyle araştırırken saptanır. Bu nedenle hastalığın prevalansı hakkında bilgi otopsi çalışmaları ve radyografilerin incelenmesi ile toplanabilir (1). Schmorl (1932) 4614 olgulık bir otopsi serisinde (40 yaşın üzeri) %3.3, Pygott (1957) 9775 olgunın (40 yaşın üzeri) kemik grafilerini gözden geçirmiş ve %3.5 olguda Paget hastalığı saptamıştır. Paget hastalığı yaşlıların hastalığı olup yaş ilerledikçe görülme sıklığı artar. Kadınlarda ve erkeklerde görülme sıklığı hemen hemen eşittir (erkek/kadın:7/6). Yeryüzünde dağılımı farklıdır. En sık olarak İngiltere, Avustralya, Yeni Zelanda, Amerika, Fransa nadir olarak Asya, Japonya ve İskandinav ülkelerinde görülmektedir (1,6).
Paget Hastalığının İskelet Dağılımı
Radyonüklid kemik taraması ile hastalığın iskeletteki dağılımı üzerine yapılan çalışmalar sonucu hastalığın aksiyel iskelet, uzun kemikler ve kafatasına gösterdiği bilinen afinitesi kesinleşmiştir. Monostotik Paget hastalığı sıklık sırasına göre daha çok tibia, ilium, femur, kafatası ve vertebra kemiklerini tutar. Aksine, poliostotik hastalıkta en sık omurga tutulurken (%70), bunu pelvis (%65) ve sırasıyla femur, sakrum ve tibia izler. Vücuttaki herhangi bir kemik tutulabilir. Meunier ve arkadaşlarının serisinde pelvis %72, lomber vertebra %58, femur %55, torakal vertebra %45, sakrum %43, kafatası %42, tibia %35, humerus %31, servikal vertebra %11 olarak major tutulum bölgeleridir (4).
Etyoloji
Paget hastalığının nedeni bilinmemektedir. Son yıllarda ultrastrüktürel ve immünohistokimyasal çalışmalar ile hastaların osteoklastlarında virüs nükleokapsidine benzer inklüzyon cisimcikleri saptanması ile Paget hastalığının yaşamın erken dönemlerinde bulaşan bir virüse bağlı olduğu öne sürülmüştür. Bu virüsler adenovirus, respiratuvar sinsisyel virus, kanin distemper virus, paramiksovirus ailesinden olduğu düşünülmektedir (1,5,7). Paget hastalığı yavaş virus infeksiyonu olarak kabul edilmektedir. Bu nedenle antiviral ajanlar ile tedavi denenmiş, fakat başarılı olmamıştır. Pagetli hastaların yaklaşık %20’sinin (%14-25) ailelerinde başka Paget olguları vardır. Otozomal resesif ve otozomal dominant geçiş düşündüren Paget aileleri bildirilmiştir (1,8). HLA sistemi ile ilişkisi yönünden HLA-DQW1 ve ilişkili DR antijenlerinin artmış olduğunu gösteren çalışmalar vardır (1).
Histopatoloji
Paget hastalığı hem patolojik, hem radyografik üç evreden geçer. Hastalığın değişik evreleri tüm iskelette veya tek bir kemikte saptanabilir (4). Üç evre sırasıyla osteolitik (sıcak), karışık (ara) ve statik (osteoblastik veya geç) evrelerdir (4).
Lezyonun en erken evresi osteolitik veya sıcak evredir. Hastaların küçük bir yüzdesinde saf litik tutulum görülür. Bu evre aktif kemik rezorbsiyonu, pajetik ve normal kemik sınırının kesin belirlenmesi ile karakterizedir. İri, bazıları yüze yakın çekirdek içeren ve son derece aktif görünümde olan osteoklastlar düzensiz ve yama tarzında kemik yıkımına neden olurlar. Fibrovasküler doku rezorbe kemiğin yerini alır ve ilik boşluğunu doldurur. Bu fibröz dokuda damar hipertrofi ve hiperplazisi ile venöz ektazi görülür. Histolojik olarak Paget hastalığının litik evresi hiperparatiroidideki osteitis fibrosa sistikaya benzerlik gösterir (4).
Mikst evrede hem osteoklastik hem osteoblastik aktivite sözkonusudur. Bir yandan rezorbsiyon alanları gözlenirken, öte yandan eski rezorbsiyon lakünleri atılmış pamuk görünümde düzensiz adalar şeklinde yeni kemik dokusuyla dolmaktadır. Aşırı yıkım ve yapım sürecinde kemik bir mozaik görünüm kazanır. Mozaik yapı Paget hastalığı için patognomoniktir (1,4). Bu süreçte kemik korteksi ve spongioz kemik trabekülleri kalınlaşır.
Paget hastalığının statik veya geç evresi kemikte hücresel aktivite eksikliği ve ilikte erken evrede görülen fibrovasküler dokunun yağ dokusu ile yer değiştirmesi ile karakterizedir. Kalınlaşmış trabeküller arasında yer kaplayan yağlı ilik ve hemoraji alanları radyografide kistik görünüm oluşturur. Hastada “gereğinden fazla kemik “olmasına rağmen kemik yumuşak ve dayanıksızdır. Vücüt ağırlığı altında tibia ve femurda öne doğru eğilme, yüz hatlarında kabalaşma, kranial sinirlerin geçtiği kanallarda daralma ve vertebralarda belirgin kifoza yol açan çökmeler ortaya çıkar. Statik evrede hücresel aktivite yokluğuna rağmen mozaik yapı varlığını korur ve kemikler ileri derecede sklerotik hale gelir. Yapısal olarak zayıf olduklarından son derece kırılgandırlar (1,4).
Klinik Belirti ve Bulguları
Pagetli olguların %80-90’ı semptomsuzdur. Semptomlar etkilenen kemiğe ve lezyonların aktivitesine bağlıdır. Semptomlu olgularda ağrı ve deformite Paget hastalığının iki büyük bulgusudur. Sinsi ve yavaş geliştiği için semptomlar yaşlılığa bağlanabilir. Ağrı hastaların %5’inde vardır. Sabit, derin, sürekli, rahatsız edici özellikte olup, genişleyen kemiğin gerilmiş periostuna, sinir basısına, mikrofraktürlere bağlıdır. Osteolitik lezyonlar osteoblastik lezyonlara göre daha sık ağrıya neden olur. Ağrı olguların 2/3’ünde Paget hastalığına veya komplikasyonlarına, 1/3’ünde ise birlikte bulunan osteoartrite bağlıdır. Osteosarkomatoz transformasyona bağlı olan ağrı çok şiddetli ve basit analjeziklere dirençlidir. Kafatası tutulumunda baş ağrısı, işitme kaybı gibi semptomlar da görülebilir. Bu olgularda özellikle mental zayıflama, idrar tutamama ve genel kas rijiditesi de varsa hidrosefaliden şüphelenilmelidir. Mental zayıflığın nedeni nispi anoksiye yol açan, kanın anastomoz kanalları ile internal karotisten eksternal karotise geçmesidir.
Deformiteler kemiğin genişlemesine ve mekanik olarak zayıflamasına ikincildir. Özellikle uzun kemikler ve kafatasının tutulumunda belirgindir. Uzun kemikler büyür ve kavislenir. Tibia öne, femur anterolateral yöne eğilir. Kafatası büyür ve yüzeyi düzensizleşir. Yüz üçgen şeklindedir ve tabanı alındadır. Mandibula etkilenmişse yüz dikdörtgen şekli alır. Deformiteleri erkeklerden çok kadınlar bildirmektedir. Bu kadınların deformite konusunda daha hassas olmalarına bağlı olabilir.
Etkilenmiş kemik üzerindeki cilt sağlıklı kemik üzerindekinden, özellikle hastalığın aktif döneminde daha sıcaktır. Bu artmış damarlanmaya ve kan akımına bağlıdır. Ciddi olgularda kan akımı bozulabilir ve iskemik ülserler oluşabilir.
Yaygın ve aktif Paget hastalığı olan hastalar çabuk yorulmadan şikayet edebilirler. Bu yüksek debili kalp yetmezliğine bağlı olabilir.
PAGET HASTALIĞININ KOMPLİKASYONLARI
Kırıklar
Kırıklar en sık görülen komplikasyon olup genellikle kemiğin uzun eksenine dik açı ile yerleşir. Femur, tibia ve ön kol en çok etkilenen kemiklerdir. Spontan veya minör travmadan sonra gelişebilir ve genelde fissür kırığını takip eder. Hasta daha önce ağrısız olan fissür kırık bölgesinde ağrı ve şişlikten yakınır. Pagetli hastalarda kırık insidansını gösteren prospektif çalışma yoktur. Kırıklar daha çok hastalığın osteolitik fazında görülür ve tek kemikte birden fazla kırık seyrek değildir. Mortalite riski yüksek (üç ayda %18) ve tedavisi zor olduğu bildirilmektedir (3). Birleşmeme %10’a kadar çıkabilir. Kırıklar sarkomatöz değişim ile birlikte olabileceğinden biyopsi önerilir.
Nörolojik Komplikasyonlar
Nörolojik komplikasyonlar seyrek değildir. Sinire yakın bir kemik etkilenmişse görülür ve genişlemiş kemiğin mekanik basısına bağlıdır. Kafatası tutulumunda 8, 5, 2 ve 7. sinirler etkilenebilir. Hastalarda işitme kaybı, tek gözde görme bozukluğu ve hatta körlük, trigeminal sinirin etkilenen dalına göre atipik trigeminal nöraljiler, fasiyal palsi veya parezi görülür. Bu komplikasyonların bazıları zamanında tedavi edilirse geçebilir. İşitme kaybının diğer nedenleri orta kulak kemikçiklerinin veya iç kulağın Paget hastalığından etkilenmesidir. Etkilenmiş kemikte artmış kan akımına bağlı olarak işitme kaybı ile birlikte uğultu da olabilir. Bazı olgularda antipagetik tedavi ile işitme kaybı düzelebilir (3).
Kafatası tabanı tutulumu servikal vertebra invajinasyonuna yol açabilir. Bu duruma platibazi denir ve genellikle spinal kordtaki uzun traktusların ve alt kranial sinirlerin tutulumu ile komplike olur. Platibaziyle birlikte üçüncü ve dördüncü ventrikülü bağlayan ve kolayca deforme olan Silvius kanalından boyun-omurilik sıvısı akımının tıkanması ile hidrosefali görülür. Vertebralar etkilendiğinde komşu sinirlere bası yapabilir veya sinirlerden hipervasküler kemiğe kan akımını şantlayıp sinirlerde iskemiye yol açabilir. Vertebra Paget hastalığına bağlı gelişen “kauda equina lezyonu”, paraparezis, parapleji ve zamanında spesifik antipagetik tedavi ile klinik iyileşme gösteren vakalar bildirilmiştir (1,3,9).
Osteosarkomatöz Değişim
Osteosarkom hastaların yaklaşık %0.15’ini etkileyen nadir, fakat ciddi bir komplikasyondur. Pelvis ve femurda en sık görülür. Bunları humerus, yüz kemikleri ve kafatası izler. Erkeklerde daha sık görülür. Osteosarkomatöz değişiklikler monostotik lezyonlardan çok polyostotik lezyonlarda gelişir. Osteosarkom, etkilenmiş kemikte şiddetli ağrı ve yumuşak dokuda şişliğe neden olur. Prognozu kötüdür. Hastaların yaklaşık %50’si ilk altı ayda ölür ve %10’u 5 yıl yaşar. Etkilenmiş kemiğin artmış vaskularitesi hematojen yayılım riskini artırır. Bazı osteosarkomlar radikal cerrahi yapılmayan bölgelerde oluşur. Kırıklar genellikle malign transformasyonla birliktedir ve genellikle prognozu kötüleştirir. Alkalen fosfataz düzeyinde ani ve aşırı artış olur. Tanı biyopsi ile konur. Histolojik olarak en sık osteosarkom, daha nadir fibrosarkom, kondrosarkom, malign fibroz histiositom, malign dev hücreli tümör görülebilir (1,3,4). Wick ve ark. 3964 olguluk bir seride (1927-1977) 38 Pagetli hastada primer malign kemik tümörü saptamış, sarkomatöz değişim oranı %0.95 olarak bulunmuştur (10). Altı hastada fibrosarkom, 32 hastada ise osteosakom rapor edilmiştir. En sık etkilenen kemiklerin pelvis, humerus ve femur olduğu bildirilmiştir. Beş yıllık yaşam süresi %7.9 ve tanıdan 36 ay sonra mortalite oranı %86.8 olarak bildirilmiştir.
Kardiyovasküler Komplikasyonlar
İskeletin üçte birinden fazlası tutulduğunda yüksek debili kalp yetmezliği gelişebilir.
Paget Hastalığı ile Birlikte Görülen Hastalıklar
Normal populasyona göre Pagetli hastalarda extraosseos kalsifikasyon daha fazla olduğu bildirilmektedir. Arterial kalsifikasyonlar (özellikle mediada), kalsifiye aterosklerotik plaklar, valvüler kalsifikasyonlar (mitral ve aort kapağında) görülmektedir. Yine nefrolitiazis, kondrokalsinoz, kutanöz kalsifikasyonlar, hiperparatiroidi, lenfoma, multiple myeloma, osteoporoz, osteogenesis imperfekta, hiperürisemi ve gut pagetli olgularda daha sık olduğu bildirilmiştir (1,3). Yetmiş olgulık bir seride (11) %24.3 katarakt ve makuler dejenerasyon, 1 hastada angioid streaks, 8 hastada peripapiller korioretinal atrofi görülmüştür.
LABORATUVAR BULGULARI
Paget hastalığının evresine bağlı olarak kemik yıkım ve/veya kemik yapım parametreleri artmış olabilir (1,2,4).
Kemik Yıkımını Gösteren Parametreler
1. Serum ve idrar kalsiyum düzeyleri: Aktif Paget hastalığında artmış kemik rezorbsiyonuna rağmen kırık ve immobilizasyon olmadıkça serum ve idrar kalsiyum düzeyleri normaldir (1).
2. İdrar hidroksiprolin düzeyleri: Hastalığın aktivitesi ile ilişkilidir. Hidroksiprolin bakılmadan önce hasta kolagenden fakir diyet uygulamalıdır. Kemiğin Paget hastalığı dışında birçok hastalıkta da artabileceğinden çok duyarlı bir parametre değildir.
3. İdrar piridinolin ve deoksipiridinolin kemik yıkımını göseteren hidroksiprolinden daha duyarlı parametredir.
4. İdrar glukosil-galaktosil-hidroksilisin/galaktosil-hidroksilin oranı
5. Serum tartrata dirençli asid fosfataz
Kemik Yapımını Gösteren Parametreler
1. Alkalen fosfataz (ALP), kemiğe özgü ALP: ALP hastalığın klinik gidişini ve tedaviye alınan yanıtı gösteren en iyi parametredir. Aktif Paget hastalığında ALP 10-25 kat artabilir.
2. Serum osteokalsin
3. Tip I prokolagen propeptidler (N-ve C- terminalleri)
Yeni biyokimyasal testler, geleneksel serum ALP ölçümlerinden üstün değildir.
Görüntüleme Yöntemleri
1. Direkt Radiyolojik Görüntüleme: Genellikle tanı koydurucudur. Aynı zamanda omurgadaki dejeneratif değişiklikleri, kalça osteoartriti bulunup bulunmadığını gösterir. Radyografide osteolitik ve osteoblastik kemik lezyonları görülebilir. Uzun kemiklerde Paget hastalığı kemiğin bir ucunda başlayıp diğer ucuna ilerler. Kafatasında başlangıç osteolitik evreye “osteoporosis sirkumskripta” denir. Kalvariumun dış ve iç sınırları belirginleşir. Hastalık ilerledikçe kalvariumda fokal skleroz adacıkları oluşur ve radyografide atılmış pamuk görünümünü alır. Vertebra tutulumunda Paget hastalığı vertebra cismini ve posterior elemanları etkiliyebilir. Radyografide genişlemiş vertebra cismi ve kalınlaşmış korteks ile “çerçeve” görüntüsü oluşur. Ağırlık taşıdığı için bikonkav veya çökme kırıkları görülebilir. Seyrek olarak, homojen şekilde skleroze olan vertebraya “fil dişi” vertebra denir. Lenfoma veya metastazla karışabilir (4).
Pelvis tutulumu asimetriktir. İliopubik ve ilioiskial hatlarda kalınlaşma “fincan bulgusu” sık ve erken görülen bir bulgudur. İliak kanatlar merkezde şeffaf, periferde kalın ve sklerotiktir. Pubis ve iskium görünür derecede genişler. Tutulan kemiğin yapısal zayıflığına sekonder olarak asetabulumun protrüzyonu oluşabilir.
Nadir olarak Paget hastalığı pelviste homojen bir skleroz gösterebilir. Bu durumda metastaz veya lenfomadan ayırımı zordur (4).
Olguların yaklaşık %10-20’sinde skapula ve klavikula %3’ünde kosta ve sternum tutulur. Radyografide genelde karışık bir görünüm, nadir olarak total skleroz görülebilir. Patella bile etkilenebilir.
2. Kemik Sintigrafisi: Paget hastalığı olan her olguda hastalığın yaygınlığını, dağılımını, aktivitesini belirlemek amacıyla kemik sintigrafisi yapılmalıdır. Kemik sintigrafisi lezyonları radyografiden önce gösterebilir. Bir çalışmada kemik sintigrafisinde radyografide saptanandan %8.2 daha fazla lezyon saptanmıştır (4). Paget hastalığının geç evresinde kafatası “osteoporosis sirkumskripta” görüntüsü vermeyebilir. Sarkomatöz değişim gösteren alanda radyonüklid tutulum azalmıştır ve soğuk alan oluşturur. Galyum tümör bölgesinde fazla tutulur (1,4).
3. Bilgisayarlı Tomografi (BT), Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG): Tanı ile ilgili bir kuşku bulunan olgularda (örneğin vertebrada skleroz, omurga kanalında stenoz, neoplastik değişme, artrit gibi komplikasyonların değerlendirilmesinde) gereklidir.
PAGET HASTALIĞININ TEDAVİSİ
Tedavinin amacı kısa dönemde kemik ağrısını hafifletmek, uzun dönemde ise hastalığın ilerlemesini yavaşlatmak veya önlemektir (1,3,5,12-14).
Paget hastalığının tedavi indikasyonları şunlardır:
1. Kemik ve/veya eklem ağrısı
2. Kemik deformitesi
3. Kemik ve eklem komplikasyonları ile nörolojik komplikasyonlar
4. Yüksek debili kalp yetmezliği varlığı
5. Hiperkalsemi ve hiperkalsiüri
6. Yerleşim bölgesi komplikasyon riski taşıyan asemptomatik hastalık - kafa tası (işitme kaybı ya da diğer nörolojik komplikasyonların gelişme riski), omurga (nörolojik komplikasyon riski) ve alt ekstremitelerin uzun kemikleri tutulumunda (kırık ve osteoartrit riski)
7. Ortopedik cerrahi hazırlığı
Kalsitonin
Tiroid bezindeki C hücrelerinden salgılanan 32 aminoasidli bir hormondur. Ticari olarak sağlanan ilk spesifik, efektif antipagetik ilaçtır. ABD’de 1975 yılında klinik kullanıma salmon kalsitonini girmiştir. Bunu 1987 yılında insan kalsitonini izlemiştir. Bu peptid hormon osteoklastlardaki kalsitonin reseptörlerine bağlanarak kemik yıkımını baskılamaktadır (1,5,15). Tedavi süresi ve optimum doz hakkında fikir birliği yoktur. Değişik tedavi rejimleri önerilmektedir. Sık kullanılan bir tedavi şeklinde bir ay boyunca hergün ve ardından bir kaç ay boyunca haftada üç kez subkutan veya intramüsküler injeksiyonlar uygulanır. Tedavinin toplam süresi hastalığının aktivitesinin düzeyine ve hastanın verdiği yanıta göre düzenlenir. Etkin doz salmon kalsitonin için 50-100 IU injeksiyon başınadır. İnsan kalsitonini için ise 0.5 mg/gün’dür (1,5). Nasal kalsitoninin biyoyararlanımı çok düşük olduğu için daha yüksek dozlarda (200-400 IU/gün) kullanılmalıdır. Kalsitonin tedavisi iki hafta içinde etkisini gösterir, ancak tedavi kesildikten sonra relaps erken gelişmektedir. Çok az hastada kalsitonin tedavisi ile serum ALP ve idrar hidroksiprolin normale döner, genelde %30-50 azalma görülür ve tedaviye devam edildiği sürece bu düzeyde kalır. Olguların %20’sinde nötralizan antikor veya reseptör down regülasyonu sonucu direnç gelişmektedir (1,5,15). Kalsitonin kullanımına bağlı olarak bulantı, kusma, yüzde kızarma, karın ağrısı görülebilr. Nasal kalsitonin daha az yan etkiye yol açar.
Bisfosfonatlar
Bisfosfanatlar kemik yapısında bulunan pirofosfatların analoglarıdır. Son 20 yılda çeşitli kemik ve kalsiyum metabolizması hastalıklarının tanı ve tedavisinde kullanılan yeni bir ilaç grubudur. Pirofosfattaki P-O-P bağları yerine bisfosfonatlarda P-C-P bağları vardır ve bu nedenle kemikte hidroksiapatite bağlandıktan sonra pirofosfatazlar tarafından parçalanmaya dirençlidir. Kemikte yarılanma ömrü aylar veya yıllar sürer. C atomuna muhtelif yan zincirler eklenerek, farmakolojik etkileri farklı bileşikler geliştirilmektedir. En önemli etkileri kemik yıkımını önlemeleridir. Bunu osteoklast prekürsörlerinin olgunlaşmasını, osteoklastların aktivitesini, kemik yüzeyine yapışmasını engelleyerek gerçekleştirir (16).
Tüm bisfosfonatların gösterdiği ortak bazı farmakokinetik özellikler vardır: Gastrointestinal kanaldan özellikle besin varlığında çok az emilir, invivo metabolize edilmezler, oral yoldan uygulanan dozun yarısı böbrekler yoluyla atılır, kemiklerde fazla ve uzun süre tutulur (5,16-17). Bisfosfonatların rezorpsiyon önleyici etkileri farklıdır (Tablo 1) (17). Remisyonun uzunluğu hastalık aktivitesinin yaygınlığından çok başta uygulanan supresyon derecesine bağlıdır.
Etidronat: Etidronat (ethane-1-hydroxy-1, 1-diphosphonate) birinci jenerasyon bisfosfonattır. Önerilen doz 6 ay boyunca 5 mg/kg’dır. Daha yüksek dozlar (10-20 mg/kg) yeni oluşan kemik matriksinde mineralizasyon defektine (osteomalasiye) neden olabilir. Etidronatın yan etkileri arasında abdominal kramplar, diyare, metalik tat, hiperfosfatemi, kemik ağrısının artması gibi semptomlar vardır (3,5,13,18). Pagetli hastaların 1/3’ü tedaviye dirençlidir (3,13). Etidronate böbrek yetersizliği, osteomalazi öyküsü, şiddetli litik lezyonları olan hastalarda kullanılmamalıdır (5).
Pamidronat: Pamidronat (3-amino-1, hydroxypropylidene-1, 1-bisphosphonate) ikinci jenerasyon bisfosfanattır ve etidronattan çok daha etkindir. Ülkemizde parenteral formu vardır. Daha uzun remisyon sağlar. Tedavinin süresi ve optimal doz hakkında görüş birliği yoktur. Değişik infüzyon rejimleri vardır. Dozlar günde 10 ile 90 mg arasında uygulanmış ve tek bir infüzyon veya ardarda üç gün yada haftalık veya aylık infüzyonlar şeklinde verilmiştir (3,5,19-26). Bizim serimizde tek doz 60 mg pamidronat tedavisi ile Paget hastalığının aktivitesinde hızlı azalma ve yaklaşık 1.5 yıl süren uzun bir remisyon sağlanmıştır (26). İntravenöz pamidronate tedavisinin ilk infüzyon sonrasında influenza benzeri semptomlar, geçici ateş ve geçici lökopeni görülebilir. Etidronatın aksine 180 mg’a kadar olan yüksek dozlarda mineralizasyon defektine yol açmadığı, ancak daha yüksek dozlarda açabileceği bildirilmektedir (5). Pamidronat tedavisine bağlı hipokalsemi gelişebilir.
Klodronat: Klodronat (dichloromethylene bisphosphonate) üç ile altı ay boyunca 400-3200 mg’lık oral dozlar ile kemik döngüsünü etidronattan daha güçlü bir şekilde inhibe etmektedir. İntravenöz klodronat ile hastalık aktivitesi aylar boyunca düşük kalabilir (27).
Alendronat: Alendronat selektif olarak kemik yıkımını inhibe eden bir aminobisfosfanattır. Oral veya intravenöz yolla verilebilir. Ülkemizde sadece oral formu vardır. Bir çalışmada (28) 55 pagetli hastanın oral 40 mg/günde altı ay boyunca alendronat ile tedavisi sonrası yaklaşık %50’sinde biyokimyasal değerler normale dönmüş ve ortalama serum ALP düzeyleri başlangıç değerinden %72 oranında düşmüştür (28). Alendronat etidronat ile karşılaştırıldığında Paget hastalığının tedavisinde daha etkili olduğu gösterilmiştir (29).
Diğer bisfosfonatlar (ülkemizde yoktur): Tiludronat (üç ay boyunca oral 400 mg/günde) ve risedronat (oral 30 mg/gün/8 hafta) Paget hastalığının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir (30,31).
Plikamisin
Plikamisin veya mitramisin RNA sentezini inhibe eden bir antibiyotiktir. On gün boyunca 15 ila 45 mg/kg intravenöz verilir, ancak hepatotoksisite, böbrek yetmezliği, trombositopeni gibi ciddi yan etkileri nedeniyle kullanılmamaktadır (3,5).
Galyum Nitrat
Galyum nitrat osteoklastların adenosintrifosfata bağımlı proton pompasını inhibe ederek kemik yıkımını inhibe ettiği ileri sürülmektedir. Sınırlı sayıda çalışmada bu ilaç Paget hastalarında ciddi yan etkilere neden olmadan kemik döngüsünü azaltığı gösterilmiştir (5,32).
Paget Hastalarında Cerrahi Tedavi
Spesifik, etkin ve güvenilir medikal tedavi yöntemleri ile cerrahi tedaviye gereksinim azalmıştır. Komplike olgularda kalça ve diz eklemlerinde şiddetli osteartriti olan hastalarda efektif eklem replasmanı önerilmektedir. Uzun kemiklerde deformitesi olanlarda osteotomi ile deformite düzeltilebilir. Omurilikte nörolojik sendrom sorunu olan ve medikal tedavi ile düzelmeyen hastalarda nöroşirurjik girişim gerekli olabilir. Hastalıklı kemiğin kanlanması arttığı için cerrahi girişim uygulamadan önce medikal tedavi verilmelidir (3,5).
Tedavinin İzlenmesi
Tedavi uygulanmış hastalarda uygun izleme süresi ve sıklığı hastalığın şiddetine göre değişir. Üç ayda bir serum ALP düzeyinin ölçülmesi genellikle tedaviye verilen yanıtın izlenmesi için yeterlidir.
Yeni, etkili terapotik ajanların kullanıma girmesi ile Paget hastalığının aktivitesini kontrol altına almak, remisyonu sağlamak, kemik histolojisini normale döndürmek mümkün olmuştur. Bu pagetli hastaların prognozunu iyileştirmiştir.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ:
Uzm. Dr. Zeliha HEKİMSOY
502/3 Sokak
İzzed Bey Apt. No: 17/2
Bahçelievler-İZMİR