Multipl Myelomda Serum Ferritin Düzeyi ile Kemik İliği Demir Depolarının İlişkisi
Münci YAĞCI, Gülsan TÜRKÖZ SUCAK, Rauf HAZNEDAR
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, ANKARA
ÖZET
Amaç: Bu çalışmanın amacı multipl myelomlu (MM) hastalarda serum ferritin düzeyi (SFD) ile kemik iliği demir depoları (KİDD) arasındaki ilişkinin değerlendirilmesidir.
Yöntem: Onaltı hasta ve 16 kontrolun SFD immünoradyometrik metodla ölçüldü. Kemik iliği aspirasyon materyalleri Prusya mavisi yöntemiyle boyandı.
Bulgular: Kontrol grubuna göre MM grubunda SFD ve KİDD anlamlı olarak artmış bulundu. MM grubunda 148 µg/l ve üzerindeki SFD değerlerinde, SFD ile KİDD’nin korelasyon gösterdiği saptandı, 85 µg/l’nin altındaki değerlerde SFD normal olmasına karşın kemik iliğinde Prusya mavisi ile boyanabilen depo demirin azaldığı gözlendi.
Yorum: MM ve akut faz reaksiyonu patogenezinde önemli rol oynayan IL-6 ve IL-1, bir akut faz proteini olan ferritin sentezini demirden bağımsız olarak uyarabilirler. Bu nedenle KİDD azalmış veya boş olmasına karşın SFD normal bulunabilir. Semikantitatif ve subjekif olmakla birlikte Prusya mavisi reaksiyonu, MM’lu olgularda tüm vücut depo demirini en iyi gösteren yöntemdir.Bu hasta grubunda kemik iliği demir boyasının olağan olarak yapılması ile demir eksikliği ve bunun olası diğer olumsuz etkilerinin önüne geçilebilir.
Anahtar Kelimeler: Multipl myelom, ferritin, demir eksikliği, demir depoları
SUMMARY
The Relationship Between Serum Ferritin Concentrations and Bone Marrow Iron Stores in Multiple Myeloma
Purpose: The aim of this study is to evaluate the relationship between serum ferritin concentrations (SFC) and bone marrow iron stores (BMIS) in multiple myeloma (MM).
Method: Serum ferritin level was assayed by an immunoradiometric method in 16 myeloma patient and 16 normal control. Bone marrow films were stained using Prussian blue stain.
Results: SFC and BMIS were significantly increased in MM group. There was a positive correlation between SFC and BMIS in MM group for SFL higher than 148 µg/l. Although SFC was normal, decreased BMIS were noted in ferritin levels lower than 85 µg/l.
Conclusion: IL-1 and IL-6 play a pivotal role in the pathogenesis of multiple myeloma and acute phase reaction. They induce ferritin synthesis independent of iron. Thus BMIS may be empty or decreased while ferritin levels are normal. Although it is subjective and semiquantitative, Prussian blue reaction is the gold standart for assessing whole body iron stores in MM. Iron deficiency in myeloma patients may easily be detected by routine staining of marrow films with Prussian blue method and deleterious effects of iron deficiency may also be prevented.
Key Words: Multiple myeloma, ferritin, iron deficiency, iron stores
GİRİŞ
Ferritin demir iyonu taşıyan, depolayan ve detoksifiye eden yüksek molekül ağırlıklı bir proteindir. Sağlıklı bireylerde tüm vücut demir depolarının güvenilir bir göstergesidir (1). İnsanda bir akut faz proteini olan ferritin (2) serum düzeyi inflamasyon; karaciğer hastalığı, malignite gibi doku hasarı ve akut faz reaksiyonunun rol oynadığı hastalıklarda vücut demir depoları ile orantısız derecede yükselebilir (3-5). Akut faz reaksiyonunun aracıları olan IL-6 ve IL-1’in multipl myelom (MM) patogenezinde rol oynadıkları bilinmektedir (6,7). MM’li hastalarda serum ferritin düzeyi (SFD) normal veya yüksek olarak bulunmuştur (4,5,8). Bu yayınlarda SFD’nin kemik iliği demir depolarını (KİDD) ne ölçüde yansıttığı incelenmemiştir. Bu çalışmada MM’li hastaların SFD ile KİDD arasındaki ilişkinin araştırılması amaçlanmıştır.
HASTALAR ve YÖNTEM
Bu çalışma 8’i erkek 8’i kadın toplam 16 hastada yapıldı. Hastaların çalışmada kullanılan verileri tanı anında ve demir tedavisi, kan transfüzyonu ve sitotoksik tedavi uygulanmadan elde edildi. MM tanısı ve evrelendirilmesinde uluslararası kriterlere uyuldu (9,10). Kontrol grubu 7’si erkek 9’u kadın 16 bireyden oluşturuldu. Tüm bireylerin hemoglobin (Hb) ve SFD normal sınırlar içerisindeydi. Demir tedavisi almıyorlardı, inflamatuvar veya malign hastalıkları yoktu.
Serum ferritin düzeyi immünoradyometrik metodla (OMNIA Ferritin IRMA, IDS Boldon UK) ölçüldü. Kemik iliği aspirasyonu posterior iliak krista veya sternumdan yapıldı. Aspirasyon materyali Prusya mavisi metoduyla boyandı. Boyalı preparatlar birbirinden bağımsız iki ayrı hematolog tarafından değerlendirildi. Kemik iliği demir depoları 0= boş; 1= azalmış; 2= normal; 3= artmış olarak değerlendirildi.
İstatiksel değerlendirmede iki ortalama arasındaki farkın önemlilik testi ve korelasyon testi kullanıldı.
BULGULAR
MM grubunu oluşturan 16 hastanın yaşları 48 ile 75 arasında değişmekteydi (60.68±1.93). Kontrol grubundaki 16 bireyin yaşları 22 ile 62 arasındaydı (44.94±2.95). Hastaların 4’ü IgG (%25), 4’ü Ig A (%25), 8’i hafif zincir (%50) myelomuydu (Tablo 1). Dört hasta evre II (%25), 12 hasta evre III (%75) olarak değerlendirildi. Beş hastanın (%31.25) renal fonksiyonları bozuk (serum kreatinini> 2.0 mg/dl), 11 hastanın (% 68.75) renal fonksiyonları normaldi (serum kreatinini <2.0 mg/dl). Üç hastada tanı anında enfeksiyon vardı. Bunlardan ikisinde üriner enfeksiyon, bir hastada pnömoni tespit edildi. MM grubundaki ortalama Hb değeri kontrol grubuna göre anlamlı olarak düşüktü. SFD ve KİDD ortalamaları ise anlamlı olarak artmış bulundu (Tablo 2). MM’li hastalarda renal fonksiyonları normal ve bozuk olan grup arasında ortalama Hb ve SFD arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. Ancak KİDD arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0.05). Evre II ve III MM’li hasta grupları arasında ortalama Hb değerleri arasındaki fark istatiksel olarak anlamlıyken SFD ve KİDD arasındaki fark istatiksel olarak anlamlı bulunmadı.
Hem kontrol grubu (r= 0.802) hem de MM grubunda (r= 0.823) SFD ile KİDD arasında pozitif korelasyon saptandı (p< 0.05). MM grubunda bu korelasyon 148 µg/l’nin üstündeki değerlerde gözlendi. 85 µg/l ve altındaki değerlerde SFD normal olmasına karşın kemik iliğinde Prusya mavisi reaksiyonu ile boyanabilen demirin azaldığı görüldü. 85-148 µg/l arasındaki değerlerin KİDD ile ilişkisi bu çalışmada değerlendirilememiştir.
TARTIŞMA
Akut faz reaksiyonun aracıları olan IL-1 ve özellikle IL-6 MM patogenezinde merkezi rol oynar. Çok fonksiyonlu bir sitokin olan IL-6, MM hücreleri için sadece parakrin büyüme faktörü değil, programlı hücre ölümünü engellediği için aynı zamanda sağkalım faktörüdür. Normal plazma hücreleri tarafından salınmayan IL-1ß, MM patogenezinde osteoklast aktive edici etkisi ve parakrin IL-6 salınımını uyarması nedeniyle önemli rol oynar (7). IL-1 ve IL-6 karaciğerde akut faz proteinlerinin sentezini uyarırlar (6). Elin ve ark. insanda etiokolanolon veya endotoksinle uyarılan ateş reaksiyonu sırasında SFD’nin yükseldiğini, bu nedenle ferritinin bir akut faz reaktanı olduğunu gösterdiler (3). Akut faz reaksiyonu sırasında IL-1 ve IL-6 aracılığıyla hepatosit içerisine demir girişi artar, serum demiri düşer. Hücre içinde artan demir hem hücre içi ferritin düzeyini hem de SFD’yi yükseltir. IL-1 ve IL-6 karaciğerden ferritin salınımını artırmasına karşın hücre içi ferritin konsantrasyonuna etkisizdir (11-13). Sağlıklı bireylerde SFD tüm vücut demir depolarının güvenilir bir göstergesidir (1). Demir eksikliği olan bireylerde inflamatuvar veya neoplastik bir hastalık gelişirse, akut faz proteini olan ferritinin serum düzeyi normal sınırlarda bulunabilir. Bu koşullarda sağlıklı bireylerde kullanılan referans SFD bu bireylere uygulanamaz (14,15). İnflamatuvar veya neoplastik hastalığı olan bireylerde depo demiri ve SFD arasındaki ilişkinin sağlam olduğu ancak normalin alt sınırı olarak alınması gereken SFD değerinin daha yüksek tutulması gerektiği öne sürdüler. Bu sınırı Milman ve ark. (15) 80 µg/l, Blake ve ark. (16) 55 µg/l, Coenen ve ark. (17) 70 µg/ml olarak bulmuşlardır. Sınır olarak kabul ettikleri değerin altında SFD normal olmasına karşın kemik iliğinde Prusya mavisi reaksiyonu ile gösterilebilen demirin azaldığını veya bulunmadığını bildirmişlerdir.
Cline ve ark. MM’li hastalarda serum demir ve serum demir bağlama kapasitesini düşük veya normal bulmuşlardır (18). Serum demiri ve serum demiri bağlama kapasitesi normal sınırlarda olmasına karşın KİDD boş veya azalmış hastalar olduğunu bildirdiler. MM’li hastalarda kemik iliğinde boyanabilir demirin görülmemesini, bu hastalarda demir eksikliğinin en önemli işareti olduğu sonucuna vardılar. Bu çalışmada SFD bakılmamış ve SFD ile KİDD arasındaki ilişki değerlendirilmemiştir. Hematolojik maligniteli hastaların SFD’yi inceleyen çalışmalarda MM’li hastaların SFD’si normal veya yüksek olarak bulunmuştur (4,5,8). SFD’nin yüksek bulunduğu çalışmalarda kemik iliği demir boyası yapılmamış, SFD ile KİDD arasındaki ilişki değerlendirilmemiştir. Patogenezinde akut faz reaksiyonunun aracılarının rol oynadığı MM’li hastalarda normalin alt sınırı olarak alınabilecek bir değer ortaya konulmamıştır. Bu çalışmada kontrol grubuna göre MM grubunda ortalama SFD ve KİDD’nin anlamlı olarak arttığı görülmüştür. Hasta grubunda, renal fonksiyonu bozuk ve normal olanlarda SFD arasındaki fark anlamlı olmamasına karşın renal fonksiyonu bozuk olan gruptaki KİDD artışı istatistiksel olarak anlamlıydı. Eritropoetin (EPO) sentezinin azalması ve üremik toksinlere bağlı olarak eritropoezin daha fazla baskılanması, demirin daha az kullanılmasına ve KİDD’nin renal fonksiyonları normal olan gruba göre daha fazla artmasına yol açabilir (19). Kontrol grubunda olduğu gibi MM’li hastalarda da SFD ile KİDD arasında korelasyon olduğu görüldü. Bu çalışma MM’li hastalarda normalin alt sınırı olarak alınması gereken SFD değerinin 85 µg/l olduğunu göstermektedir. Bunun altındaki değerlerde kemik iliğinde prusya mavisi reaksiyonu ile boyanabilen demirin azaldığı görüldü. 148 µg/l’nin üzerindeki değerlerde KİDD normal veya artmış olarak bulundu. 85-148 µg/l arasındaki değerlerde hasta bulunmadığı için, bu aradaki değerlerin KİDD ile ilişkisi değerlendirilememiştir.
MM’de anemiye sık rastlanır ve çok nedenlidir. Anemide demir eksikliğinin de rolü olabilir. Demir eksikliği olan MM’li hastalarda SFD’nin normal bulunması ile yanlış evrelendirme ve gereksiz sitoredüktif tedavi yapılabilir. Demir eksikliğine bağlı anemi hastanın yaşam kalitesinin daha fazla düşmesine ve rekombinant EPO tedavisine cevapsızlığa neden olabilir (20). MM’li hastalarda serum demiri, serum demir bağlama kapasitesi, SFD tüm vücut demir depolarının değerlendirilmesinde yanıltıcı olabilir. Tanı için zorunlu olarak yapılan kemik iliği aspirasyon preparatlarının Prusya mavisi reaksiyonu ile boyanarak KİDD değerlendirilmesi, semikantitatif ve subjektif bir yöntem olmakla birlikte MM’li hastaların demir depolarının değerlendirilmesinde en güvenilir yöntemdir ve olağan olarak yapılmalıdır. Demir boyası olağan olarak yapılamıyorsa 85 µg/l ve altındaki değerler demir boyası için mutlak bir endikasyon teşkil etmelidir. SFD normal bulunmasına karşın KİDD azalmış bulunan olgularda tek başına veya eritropoetinle birlikte demir tedavisi denenmelidir. Yanıt alınan olgularda yaşam kalitesinde düzelme ve transfüzyon ihtiyacında azalma beklenebilir.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ:
Dr. Gülsan TÜRKÖZ SUCAK
Kader Sokak No: 4/5
Gaziosmanpaşa, ANKARA