Yazdır

İnflamatuvar Bağırsak Hastalıklarının Etyopatogenezindeki Olası Mekanizmalar ve Mediyatörler

Berna K. OKTAR, İnci ALİCAN

Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fizyoloji Anabilim Dalı, İSTANBUL

Possible Mechanisms and Mediators in the Etiopathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases

Anahtar Kelimeler: İnflamatuvar bağırsak hastalıkları, kolit, reaktif oksijen metabolitleri, endotelin, sitokinler, araşidonik asit metabolitleri

Key Words: Inflammatory bowel diseases, colitis, reactive oxygen metabolites, endothelins, cytokines, arachidonate metabolites

İnflamatuvar bağırsak hastalığı (İBH), gastrointestinal sistemin akut ve kronik inflamasyonu ile karakterize, klinik, epidemiyolojik ve patolojik bulguları olan ancak kesin etiyolojisi bilinmeyen bir grup hastalığı içine alır. Bu hastalıklar arasında yer alan Crohn hastalığı ve ülseratif kolit gastrointestinal traktüsün çeşitli yerlerinde kronik iltihap ile kendini belli eder. Crohn hastalığı, en sık distal ileum ve kolonu tutan ancak ağızdan anüs ve perianal alana kadar tüm gastrointestinal traktüste görülebilen spesifik olmayan kronik bir hastalıktır. Etiyolojisi arasında enfeksiyöz ajanlar, çeşitli enterik bakteriler, virüsler, klamidyalar, son zamanlarda dikkat çeken mikobakteriler ve diyet faktörleri (kimyasal ve lifsiz diyet tüketen modern ve gelişmiş ülkeler dahil) yer almaktadır. Fokal, kronik granülomatöz, inflamatuvar bir hastalık olan Crohn hastalığında mukozada yama tarzında ülserasyonlar oluşur. Longitudinal ve transvers ülserlerin kombinasyonu ile araya giren mukozal ödem karakteristik “kaldırım taşı” görünümü yaratır. Ülseratif kolit ise, genellikle kanlı diyare ile kendini belli eden, kolon mukozasında ortaya çıkan kronik, spesifik olmayan iltihabi ve ülseratif bir hastalıktır. Hastalık genellikle rektosigmoid alanda başlar ve proksimale doğru yayılarak tüm kolonu tutar. Patolojik değişiklikler mukoza epitelinin altındaki retikülin liflerinin dejenerasyonu ile başlar ve sonuçta kript apseleri, epitel nekrozu ve mukozal ülserasyon gelişir. Ülseratif kolitte ince bağırsak tutulumu gözlenmez. Her iki hastalık ta gerek belirti ve bulguları, gerekse seyirleri açısından genel olarak birbirlerine benzerler. Bağırsak dışı organlarda oluşturabildikleri komplikasyonlar ve malignite potansiyelleri nedeniyle, kolon ve rektum hastalıkları arasında önemli bir yer tutarlar.

İBH’nın etyopatogenezinde yer alan mekanizmalar tam olarak açıklığa kavuşturulamamış olmakla birlikte, çeşitli çevresel faktörlerin (immünolojik, infeksiyöz, genetik ve allerjik) rolleri olduğuna dair bulgular mevcuttur. Patogenezde yer alan mekanizmaları araştırmak amacı ile deney hayvanlarında farklı ajanlar kullanılarak akut ve kronik inflamasyon modelleri geliştirilmiştir. Bunlar arasında en yaygın olarak kullanılanlar asetik asit, formalin, indometazin, trinitrobenzen sülfonik asit (TNBS), etanol gibi toksik kimyasalların, dekstran sülfat sodyum (DSS) gibi polisakkaritlerin veya immünkomplekslerin intrarektal uygulanması yolu ile oluşturulan inflamasyon modelleridir (1-4). Bunlara ek olarak, gen mühendisliği tekniklerinin gelişmesi ile HLA-B27 ve insan b-2 mikroglobulin genlerini eksprese eden transgenik sıçanlar ve IL-2 “knock out” fareler kullanarak deneysel kolit modelleri de geliştirilmiştir (5,6).

İNFLAMATUVAR BAĞIRSAK HASTALIĞININ ETYOPATOGENEZİ

1. Araşidonik Asit Metabolizması Ürünlerinin Rolü: İBH ve deneysel kolit modeli patogenezinde yer alan mediyatörler arasında araşidonik asit metabolizmasının siklooksijenaz ve lipooksijenaz yollarına ait çeşitli ürünlerin yer aldığını gösteren pek çok çalışma vardır. İBH olan hastaların rektal diyalizatlarında veya kolorektal mukozal biyopsi örneklerinde prostaglandin E2 (PGE2), prostasiklin (PGI2), lökotrien B4 (LTB4), LTC4, 12-HETE, 15-HETE, tromboksan A2 (TXA2), TXB2 ve trombosit aktive edici faktör (PAF) düzeylerinde oldukça anlamlı artışlar olduğu ve bu mediyatörlerin düzeyi ile inflamasyonun şiddeti arasında pozitif bir korelasyon olduğu bulunmuştur (Tablo 1) (7-11). Spesifik PAF antagonisti olan NS52021 tedavisi, TNBS kolit modelinde inflamasyonu azaltmıştır (12). Yapılan çalışmalarda, TNBS ile indüklenen sıçan kolit modelinde rektal diyalizatlarda ve kolon dokusu örneklerinde 6-keto-PGF1a, PGF2a, PGE2, TXB2 ve LTB4 düzeylerinde belirgin bir artış olduğu ortaya konulmuştur (13,14). LTB4 yapımını önleyen ajanlar uygulandığında ise, inflamasyona bağlı hasarda azalma olduğu saptanmıştır. Örneğin; kobayda asetik asit ile oluşturulan kolit modelinde LTB4 reseptör antagonisti olan SC-41930’un oral olarak uygulanması hasarı önemli ölçüde azaltmıştır (15). TNBS kolit modelinde, PGE2 analogu olan 16,16-dimetil PGE2’nin intralüminal olarak uygulanmasının, kolon mukozasındaki hasarı önlediği gösterilmiştir (16). Yine PGE1 analogu olan misoprostol ön tedavisinin de asetik asit ile kolit oluşturulan sıçanlarda kolon epitel hasarının derecesini azalttığı ortaya konulmuştur (17). Araşidonik asit metabolizma ürünlerinin kolit gelişim mekanizmasındaki rollerini ortaya koyan bir başka kanıt ise, sülfasalazin, mezalamin ve glukokortikoidlerin İBH tedavisinde yarar sağlamalarıdır (18,19). Siklooksijenaz yolunu inhibe ederek prostaglandinlerin yapımını önleyen nonsteroid anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİ) ise, İBH’nın alevlenmesine yol açmaktadır (20).

2. Reaktif Oksijen Metabolitleri (ROM) ve Sitokinlerin Rolü: Doku iskemisinin ülseratif kolit patogenezindeki rolü ilk defa Grisham ve ark., tarafından ortaya konulmuştur (21). Strese bağlı sempatik sinir sisteminin aktivasyonu sonucu kolon kan akımının azalması, intestinal ksantin oksidaz enziminin aktivasyonuna neden olmakta ve bu da ortama bir dizi ROM serbestlenmesine yol açmaktadır. ROM, (süperoksid radikali (O2-), hidroksil radikali (OH-), hidrojen peroksid (H2O2) ve hipoklorik asit (HOC1) hem mikrovasküler ve mukozal permeabiliteyi arttırmakta hem de kolon epitelinin apikal kısmında bulunan müsin tabakasını bozarak mukozal bariyeri ortadan kaldırmaktadırlar. Buna bağlı olarak, bakteri ürünleri ve fagositik lökositlerin lamina propriyaya diffüze olmaları kolaylaşmaktadır.  

Hasarlı kolon mukozasında ROM üretiminden sorumlu pek çok biyokimyasal kaynak vardır. Bunlar arasında mitokondriyal ve mikrozomal transfer zincirleri, ksantin oksidaz gibi oksidan enzimler ile siklooksijenaz ve lipooksijenaz enzimleri bulunmaktadır. Ülseratif kolitli hastaların kolon mukoza örneklerinde ve deneysel kolit oluşturulan sıçanlarda İBH patogenezinde rol alan siklooksijenaz ve lipooksijenaz metabolitlerinin fazla miktarlarda üretildiği gösterilmiştir (22).

İBH’da inflamatuvar reaksiyon, kolonda polimorfonüklear lökosit infiltrasyonu ile karakterizedir. Birçok deneysel kolit modelinde (23,24) ve İBH’nda (25) aktive olmuş nötrofillerin ve makrofajların varlığı gösterilmiştir. Kolonik inflamasyonda özellikle nötrofillerin bol miktarda ROM üretiminden sorumlu oldukları gösterilmiştir (26). Bu bulgu, farklı deneysel kolit modellerinde anti-ROM ajanlarına bağlı olarak hasar derecesindeki azalma ile de desteklenmiş (27) ve inflamasyonlu dokuda ROM’nin artışı ile inflamasyonun şiddeti arasında pozitif korelasyon olduğu saptanmıştır (28). Ülseratif kolitli hastalardan alınan biyopsi örneklerinde ROM kaynağının nötrofiller olduğu kemilüminisans yöntemi ile gösterilmiştir (29). TNBS ile kolit oluşturulan sıçanların kolon örneklerinde luminole bağlı kemilüminisans ölçümlerinin artmış olduğu ve antioksidan tedavi ile hem hasarın hem de ROM’lerindeki bu artışın engellendiği tarafımızdan gösterilmiştir (30). TNBS’in sistemik uygulanması ile oluşturulan reaktif kolit modelinde, nötrofil aktivasyonunun inhibitörü olan NPC-18915 tedavisi kolondaki hasarın derecesini ve granülosit infiltrasyonunu azaltmıştır (26). Tüm bu çalışmalara zıt olarak, nötrofil ve makrofajların inflamasyonlu alana infiltrasyonunun hastalığın nedeni değil sonucu olduğunu ve ortamdaki nötrofillerin uzaklaştırılmasının hasarı azaltmadığını gösteren çalışmalar da mevcuttur (31,32).

Bunlara ek olarak, kolonik inflamasyonda nötrofiller ile endotel hücreleri arasındaki interaksiyon da ortaya konulmuştur. Ülseratif kolit ve Crohn hastalığında endotel hücrelerinde intersellüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1) ekspresyonunda artış olduğu gözlenmiştir (33). İBH’da sitokinler (özellikle IL-1ß ve TNF-a), araşidonik asit metabolizması ürünleri ve ROM gibi inflamatuvar mediyatörler ICAM-1 ekspresyonunda artışa yol açmakta ve bu da inflamatuvar mediyatörlerin lokal üretiminde ve dolayısı ile doku hasarında artışa yol açmaktadır. Sıçanlarda asetik asit ile oluşturulan kolit modelinde, ICAM-1’e karşı geliştirilen MAk 1A29 tedavisi ile kolon hasarında, nötrofil infiltrasyonunda ve ROM’nin oluşumunda belirgin bir azalma olduğu saptanmıştır (34). Nötrofil ekstravazasyonunun ß2-integrin ailesine karşı geliştirilen immünonötralize edici antikorlar ile önlenmesi tavşanda oluşturulan akut kolit modelindeki permeabilite değişikliklerini azaltmıştır (35). İBH’da hastalardan alınan kolonik biyopsi örneklerinde endotel hücrelerinde eksprese edilen adezyon molekülü olan E-selektin konsantrasyonunda artış olduğu da gösterilmiştir (36). Ancak, İBH’nın patogenezinde lökositlerin yüzeyinde eksprese edilen adezyon molekülü olan L-selektinlerin rolünü gösteren bir çalışma mevcut olmamakla birlikte, Crohn hastalığında L-selektin ligandı olan CD34’ün ileumdaki endotel hücrelerinde eksprese edildiği gösterilmiştir (37). Benzer şekilde, farelerde ICAM-1 ekspresyonunu selektif olarak inhibe eden ISIS 3082 tedavisinin iyileştirici etki gösterdiği ortaya konulmuştur (38).

Hastalığın aktivitesi ile doku konsantrasyonları arasında korelasyon olduğu gösterilen diğer mediyatörler de proinflamatuvar sitokinlerdir. Ülseratif kolit, Crohn hastalığı, enfeksiyöz kolit ve deneysel kolit modellerinde aktif makrofajlar tarafından salınan sitokinlerin (IL-1, IL-6 ve IL-8) inflamasyonlu dokuda miktarca arttığı bilinmektedir (Tablo 2) (39,40). Yapılan çalışmalarda, Crohn hastalığında, ülseratif kolitli hastalarda ve TNBS kolit modellerinde IL-1 üretiminin arttığı ve IL-1 ile mukoza nötrofil infiltrasyonu arasında pozitif korelasyon olduğu gösterilmiştir (41,42). Asetik asit kolit modelinde, IL-1 reseptör antagonisti ile tedavi, nötrofil infiltrasyonunu ve kolon hasarını belirgin bir biçimde iyileştirmiştir (43). Farede TNBS ile oluşturulan kolit modelinde ise, serum IL-6 artışı ile hasarın derecesi arasında korelasyon olduğu saptanmıştır (44). Ayrıca Crohn hastalarında tümör nekroz faktör-a (TNF-a) üreten lamina propria hücrelerinin sayısında artış olduğu gözlenmiş (45) ve anti-TNF-a antikor tedavisi ümit verici sonuçlar vermiştir (46).

İmmün yanıt ve bağırsak florası arasındaki ekolojik dengenin bozulması kolit oluşumundaki önemli etkenlerden birisidir. Yapılan çalışmalar sonucunda, sitokinlerin inflamatuvar reaksiyonu indükleyerek immün cevabı değiştirdikleri saptanmıştır. Crohn hastalığında yardımcı T lenfositleri (Th1), ülseratif kolitte ise Th2 lenfositleri aracılı etkilerin meydana geldiği bilinmektedir. Ülseratif kolitli hastalarda Th2 lenfositleri tarafından salınan sitokinlerin (IL-4, IL-10) doku konsantrasyonlarının yüksek olduğu gösterilmiştir (47). Th1 lenfositleri tarafından salgılanan interferon-g (INFg), IL-12 gibi sitokinlerin de kolit patogenezinde yer aldıkları gösterilmiştir (48,49). Anti- INFg antikor tedavisi ile TNBS kolit modelindeki hasar belirgin derecede azaltılmıştır (50).

Deneysel kolit modeli ve İBH patogenezinde rolleri olduğu öne sürülen bir diğer hücre grubu da mast hücreleridir. Mast hücreleri histamin, lökotrienler, prostaglandinler, proteazlar, PAF, sitokinler ve çeşitli kemotaktik faktörler gibi birçok inflamatuvar mediyatörün sentez ve salınımından sorumludurlar. Deneysel kolit modellerinde ve İBH’nda, mast hücrelerinin rollerine dair çelişkili çalışmalar mevcuttur. Ülseratif kolitte, kolonik mast hücresi kaynaklı çok miktarda histamin, PGD2 ve sülfidopeptid LTC salındığı gösterilmiştir (51). Buna karşılık, TNBS ve DSS ile kolit oluşturulan farelerde, mast hücrelerinin etyopatogenezde rol oynamadıkları öne sürülmüştür (52,53). Eliakim ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada ise, mast hücrelerini stabilize edici ajan olan ketotifenin asetik asit ile oluşturulan kolit modelinde mukozal hasarı önlediğini gösterilmiştir (54). Yine başka bir çalışmada, lokal bir anestetik madde olan lidokainin TNBS ile kolit oluşturulan sıçanlarda mast hücre infiltrasyonunu engellediği bulunmuştur (55). Ayrıca Stein ve arkadaşları, TNBS kolit modelinde mast hücre stabilizatörü doksantrazolün mukozal mast hücre aktivasyonunu inhibe ettiğini göstermişlerdir (56).

3. Endotel Kaynaklı Kasıcı ve Gevşetici Ajanların Rolü: Çeşitli dokulardaki inflamatuvar reaksiyonların patogenezinde endotelin peptid ailesinin rolü olduğu bilinmektedir. Endotel, endotelin (ET) gibi vazokonstriktör ve nitrik oksit (NO) gibi vazodilatatör olan potent vazoaktif maddelerin sentezlerini sağlayarak vasküler tonusu denetler (21). Aminoasitten oluşan ET’in ilk bulunanı ET-1 olmak üzere ET-2, ET-3 ve vazoaktif intestinal kontraktör olarak 4 adet izoformu ve ETA ve ETB olmak üzere iki farklı ET reseptör alt tipi tanımlanmıştır. ET ile NO arasındaki interaksiyon vasküler tonusun kontrolünde önemlidir. ET’in konstriktif ve NO’in rölaksan etkileri arasındaki dengenin bozulması dokuda inflamatuvar reaksiyonların tetiklenmesine neden olmaktadır. Crohn ve ülseratif kolitli hastaların inflamasyonlu mukoza örneklerinde ET-1 immünoreaktivitesinin normal mukoza örneklerine kıyasla oldukça yüksek olduğu saptanmıştır (57). TNBS ile kolit oluşturulan sıçanlarda oluşan kolon hasarının nonspesifik endotelin blokörü olan bosentan tedavisi ile hem akut hem de kronik dönemde engellendiği gösterilmiştir (58).

NO’in mikrovasküler sistemde vazodilatatör etkisi olmakla birlikte sitotoksik radikallerin de üretiminden sorumlu olduğu bilinmektedir. Nitrik okside bağlı doku hasarı NO’in demir-nitrozil kompleksleri gibi toksik nitrojen ara ürünleri oluşmasına bağlı olarak gerçekleşir. Epitel hücrelerinden salınan NO, inflamatuvar hücreler tarafından salınan süperoksit radikali ile reaksiyona girdiğinde potent bir reaktif anyon olan peroksinitrit oluşmaktadır. Peroksinitrit, hücre membranlarında lipid peroksidasyonunu başlatarak sülfidril gruplarının oksidasyonuna ve sonuçta doku hasarına neden olmaktadır. Gerçekten de deneysel İBH modelleri veya insanda kronik intestinal ve/veya kolonik inflamasyon aşırı miktarda NO üretimi ile karakterizedir (59,60). Ülseratif kolitte lüminal NO düzeyi ve iNOS enzim aktivitesi yüksek bulunurken, Crohn hastalığında iNOS ve NO düzeyinde bir artma saptanmamıştır (61,62). Boughton-Smith ve ark., sıçan TNBS kolit modelinde, kolonik iNOS aktivitesinde artış olduğunu göstermişlerdir (63). Aynı modelde endotoksin ve sitokinlerin (IL-1, TNF-a ve INFg) iNOS sentez artışından sorumlu oldukları da ortaya konulmuştur (64). iNOS geni bulunmayan farelerde oluşturulan asetik asit kolit modelinde meydana gelen hasar, genetik manipülasyona uğramamış farelere göre belirgin bir artış göstermiştir (65). TNBS ile kolit oluşturulan sıçanların rektal diyalizatlarında nitrit düzeyi ile inflamasyonun derecesi arasında korelasyon saptanmıştır (59). Ayrıca NOS inhibitörü olan NG-nitro-L-arjinin metil ester (L-NAME)’in sıçanlara oral yoldan verilmesi TNBS ile indüklenen doku hasarında belirgin bir iyileşmeye neden olmuştur (66). HLA-B27 transgenik sıçanlara oral olarak verilen NOS inhibitörleri de (L-NAME ve aminoguanidin) kolonik inflamasyonda iyileşmeye neden olmuşlardır (67).

Sonuç olarak, morbiditesi yüksek olan ve görülme sıklığı giderek artan bir hastalık grubu olan İBH ile ilgili çalışmalar sayesinde etyopatogenezin daha iyi anlaşılabileceğini ve birçok ümit verici ajanın tedavide yer alacağını düşünmekteyiz.

KAYNAKLAR

  1. MacPherson BR, Pheiffer CJ. Experimental production of diffuse colitis in rats. Digestion 1978; 17: 135-150.
  2. Morris GP, Beck PL, Herridge MS, et al. Hapten-induced model of chronic inflammation and ulceration in the rat colon. Gastroenterology 1989; 96: 795-803.
  3. Yamada T, Deitch E, Specian RD, et al. Mechanisms of acute and chronic intestinal inflammation induced by indomethacin. Inflammation 1993; 17: 641-662.
  4. Hodgson HJF, Potter BJ, Skinner J, Jewell DP. Immune-complex mediated colitis in rabbits. Gut 1978; 19: 225-232.
  5. Sadlack B, Merz H, Schorle H, et al. Ulcerative colitis-like disease in mice with a disrupted interleukin-2 gene. Cell 1993; 75: 253-261.
  6. Hammer RE, Maika SD, Richardson JA, et al. Spontaneous inflammatory disease in transgenic rats expressing HLA-B27 and human ß2m: An animal model of HLA-B27-associated human disorders. Cell 1990; 63: 1099-1112.
  7. Sharon P, Stenson WF. Enhanced synthesis of leukotriene B4 by colonic mucosa in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1984; 86: 453-460.
  8. Ligumsky M, Karmeli F, Sharon P, et al. Enhanced thromboxane A2 and prostacyclinproduction by cultured rectal mucosa in ulcerative colitis and its inhibition by steroids and sulfasalazine. Gastroenterology 1981; 444-449.
  9. Eliakim R, Karmeli F, Razin E, Rachmilewitz D. Role of platelet-activating factor in ulcerative colitis. Gastroenterology 1988; 95: 1167-1172.
  10. Zipser RD, Nast CC, Lee M, et al. In vivo production of leukotriene B4 and leukotriene C4 in rabbit colitis. Gastroenterology 1987; 92: 33-39.
  11. Lauritsen K, Laursen LR, Bukhave K, Rask-Madsen J. In vivo profiles of eicosanoids in ulcerative colitis Crohn’s colitis, and Clostridium difficile colitis. Gastroenterology 1988; 95: 11-17.
  12. Wallace RL. Relase of platelet-activating factor (PAF) and accelerated healing induced by a PAF antagonist in an animal model of chronic colitis. Can J Physiol 1988; 66: 422-425.
  13. Vileseca J, Salas A, Guarner F, et al. Participation of thromboxane and other eicosanoid synthesis in the course of experimental inflammatory colitis. Gastroenterology 1990; 98: 269-277.
  14. Hoshino H, Sugiyama S, Ohara A, et al. Mechanisms and preventationof chronic colonic inflammation with trinitrobenzene sulfonic acid in rats. Clin Exp Pharm Phys 1992; 19: 717-722.
  15. Fretland DJ, Levin S, Tsai BC, et al. The effect of leukotriene B4 receptor antagonist, SC-41930, on acetic acid-induced colonic inflammation. Agents Actions 1989; 27: 395-397.
  16. Allgayer H, Deschryver K, Stenson WF. Treatment with 16, 16’-dimethyl prostaglandin E2 before and after induction of colitis with trinitrobenzene sulfonic acid in rats decreases inflammation. Gastroenterology 1989; 96: 1290-1300.
  17. Yamada T, Fujimoto K, Tso P, et al. Misoprostol accelerates colonic mucosal repair in acetic acid-induced colitis. J Pharmacol Exp Ther 1992; 260: 313-318.
  18. Fretland DJ, Djuric SW, Gaginella TS. Eicosanoids and inflammatory bowel disease: regulation and prospects for therapy. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1990; 41: 215-233.
  19. Gaginella TS, Walsh RE. Sulfasalazine: Multiplicity of action. Dig Dis Sci 1992; 37: 801-812.
  20. Wallace JL, Keenan JM, Gale D, Shoupe TS. Exacerbation of experimental colitis by nonsteroidal anti-inflammatory drugs is not releated to elevated leukotriene B4 synthesis. Gastroenterology 1992; 102: 18-27.
  21. Grisham MB, Granger DN. Neutrophil-mediated mucosal injury: Role of reactive oxygen metabolites. Dig Dis Sci 1988; 33: 6-15.
  22. Schumbert R, Towner J, Zipser RD. Role of eicosanoids in human and experimental colitis. Dig Dis Sci 1989; 33: 58-64.
  23. Higa A, Eto T, Nawa Y. Evaluation of the role of neutrophils in the pathogenesis of acetic acid-induced colitis in mice. Scan J Gastroenterol 1997; 32: 564-568.
  24. Carter L, Wallace JL. Alterations in rat peripheral blood neutrophils function as a consequence of colitis. Dig Dis Sci 1995; 40: 192-197.
  25. Hallgren R, Colombel JF, Dahl R, et al. Neutrophil and eosinophil involvement of the small bowel in patients with celiac disease and Crohn’s disease: Studies on the secretion rate and immunohistochemical localization of granulocyte granule constituents. Am J Med 1989; 86: 56-64.
  26. Wallace JL, McKnight W, Asfaha S, Liu DY. Reduction of acute and reactivated colitis in rats by an inhibitor of neutrophil activation. Am J Physiol 1998; 274; 802-808.
  27. Keshavarzian A, Morgan G, Sedghi S, et al. Role of reactive oxygen metabolites in experimental colitis. Gut 1990; 31: 786-790.
  28. Keshavarzian A, Konofsky JR, Ibrahim JM, Doria MI. Excessive generation of reactive oxygen metabolites by colonic mucosa in experimental colitis. FASEB Journal 1990; 4: 761.
  29. Sedghi S, Fields JZ, Klamut M, et al. Increased production of luminol enhanced chemiluminescence by the inflamed colonic mucosa in patients with ulcerative colitis. Gut 1993; 34: 1191-1197.
  30. Yavuz Y, Yüksel M, Yeğen BÇ, Alican İ. The effect of antioxidan therapy on colonic inflammation in the rat. Res Exp Med 1999; 199: 101-110.
  31. Buell MG, Berin C. Neutrophil-independence of the initiation of colonic injury. Dig Dis Sci 1994; 39: 2575-2588.
  32. Sekizuka E, Grisham MB, Li M, et al. Inflammation-induced intestinal hyperemia in the rat: role of neutrophils. Gastroenterology 1988; 95: 1528-1534.
  33. Nakamura S, Ohtani H, Watanabe Y, et al. In situ expression of the cell adhesion molecules in inflammatory bowel disease. Evidence of immunologic activation of vascular endothelial cells. Lab Invest 1993; 69: 77-85.
  34. Wong PYK, Yue G, Yin K, et al. Antibodies to intercellular adhesion molecule-1 ameliorate the inflammatory response in acetic acid-induced inflammatory bowel disease. J Pharmacol Exp Ther 1995; 274: 475-480.
  35. Wallace JL, Higa A, McKnight GW, MacIntire DE. Preventation and reversal of experimental colitis by a monoclonal antibody which inhibits leukocyte adherence. Inflammation 1992; 16: 343-354.
  36. Pooley N, Ghosh L, Sharon P. Up-regulation of E-selectin and intercellular adhesion molecule-1 differs between Crohn’s disease and ulcerative colitis. Dig Dis Sci 1995; 40: 219-227.
  37. Burgio VL, Fais S, Boirivant M, et al. Peripheral monocyte and naive T-cell recruitment and activation in Crohn’s disease. Gastroenterology 1995; 109: 1029-1038.
  38. Bennett CF, Kornbrust D, Henry S, et al. An ICAM-1 antisens oligonucleotide prevents and reverses dextran sulfate sodium-induced colitis in mice. J Pharmacol Exp Ther 1997; 280: 988-1000.
  39. Youngman KR, Simon PL, West GA, et al. Localization of intestinal interleukin 1 activity and protein and gene expression to lamina propria cells. Gastroenterology 1993; 104: 749-758.
  40. Hyams JS, Fitzgerald JE, Treem WR, et al. Relationship of functional and antigenic interleukin 6 to disease activity in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1993; 104: 1285-1292.
  41. Rachmilewitz D, Simon PL, Schwartz LW, et al. Inflammatory mediators of experimental colitis in rats. Gastroenterology 1989; 97: 326-337.
  42. Ligumsky M, Simon PL, Karmeli F, Rachmilewitz D. Role of interleukin 1 in inflammatory bowel disease: enhanced production during active disease. Gut 1990; 31: 686-689.
  43. Thomas TK, Will PC, Srivastava A, et al. Evaluation of an interleukin-1 receptor antagonist in the rat acetic acid-induced colitis model. Agents Actions 1991; 34: 187-190.
  44. Beagley KW, Cummings OW, Elson CO. Experimentally induced colitis in mice. Gastroenterology 1990; 98: A438.
  45. Breese EJ, Michie CA, Nicholls SW, et al. Tumor necrosıs factor alpha-producing cells in the intestinal mucosa of children with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1994; 106: 1455-1466.
  46. Van Dullemen HM, Van Deventer SJH, Hommes DW, et al. Treatment of Crohn’s disease with anti-tumor necrosis factor chimeric monoclonal antibody (cA2). Gastroenterolgy 1995; 109: 129-135.
  47. Mullin GE, Vezza FR, Sampat A, et al. Abnormal IL-10 mRNA production in the intestinal mucosal lesions of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1993; 104: A751.
  48. Simpson SJ, Shah S, Comiskey M, et al. T-cell mediated pathology in two models of experimental colitis depends predominantly on the interleukin 12/signal transducer and activation of transcription (stat)-4 pathway, but is not conditional on interferon gamma expression by T cells. J Exp Med 1998; 187: 1225-1234.
  49. Sartor RB. Cytokine regulation of experimental intestinal inflammation genetically engineered and T-lymphocyte reconstituted rodents. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 36-42.
  50. Neurath MF, Fuss I, Pasparakis M, et al. Predominant pathogenic role of tumor necrosis factor in experimantal colitis in mice. Eur J Immunol 1997; 27: 1743-1750.
  51. Fox CC, Lazenby AJ, Moore WC, et al. Enhancement of human intestinal mast cell mediator release in active ulcerative colitis. Gastroenterology 1990; 90: 119-124.
  52. Chin KW, Barrett KE. Mast cells are not essential to inflammation in murin model of colitis. Dig Dis Sci 1994; 39: 513-525.
  53. Minocha A, Thomas C, Omar R. Lack of crucial role of mast cells in pathogenesis of experimental colitis in mice. Dig Dis Sci 1995; 40: 1757-1762.
  54. Eliakim R, Karmeli F, Okon E, Rachmilewitz D. Ketotifen ameliorates capsaicin-augmented acetic acid-induced colitis. Dig Dis Sci 1995; 40: 503-509.
  55. McCafferty DM, Sharkey KA, Wallace JL. Beneficial effects of local or systemic lidocaine in experimental colitis. Am J Physiol 1994; 266: G560-G567.
  56. Stein J, Ries J, Barrett KE. Disruption of intestinal barrier function associated with experimental colitis: Possible role of mast cells. Am J Physiol 1998; 274: G203-G209.
  57. Murch SH, Braegger CP, Sessa WC, MacDonald TT. High endothelin-1 immunoreactivity in Crohn’s disease and ulcerative colitis. Lancet 1992; 339: 381-385.
  58. Hogaboam CM, Muller MJ, Collins SM, Hunt RH. An orally active non-selective endothelin receptor antagonist, bosentan, markedly reduces injury in a rat model of colitis. Eur J Pharmacol 1996; 309: 261-269.
  59. Ferretti M, Gionchetti P, Rizzello F, et al. İntracolonic release of nitric oxide during trinitrobenzene sulfonic acid rat colitis. Dig Dis Sci 1997; 42: 2606-2611.
  60. Levine JJ, Pettei MJ, Valderrama E, et al. Nitric oxide and inflammatory bowel disease: Evidence for local intestinal production in children with active colonic disease. J Pediatric Gastroenterology and Nutrition 1998; 26: 34-38.
  61. Rachmilewitz D, Stamler JS, Bachwich D, et al. Enhanced colonic nitric oxide generation and nitric oxide synthase activity in ulceraive colitis and Crohn’s disease. Gut 1995; 36: 718-723.
  62. Reynolds PP, Middleton SJ, Hansford GM, Hunter JO. Nitric oxide in ulcerative colitis. Lancet 1995; 345: 448-449.
  63. Boughton-Smith NK, Evans CM, Whittle BJR, Moncada S. Induction of colonic nitric oxide synthase in a rat model of colitis. Gastroenterology 1992; 102: A598.
  64. Nussler AK, Billiar TR. Inflammation, immunoregulation, and inducible nitric oxide synthase. J Leukocyte Biol 1993; 54: 171-178.
  65. McCafferty DM, Mudgett JS, Swain MG, Kubes P. Inducible nitric oxide synthase plays a critical role in resolving intestinal inflammation. Gastroenterology 1997; 112: 12022-1027.
  66. Hogaboam CM, Jacobson K, Collins SM, Blennerhassett MG. The selective beneficial effects of nitric oxide inhibition in experimental colitis. Am J Physiol 1995; 268: G673-G684.
  67. Aiko S, Fuseler J, Grisham MB. Effects of nitric oxide synthase inhibition or sulfasalazine on the spontaneous colitis observed in HLA-B27 transgenic rats. J Pharmacol Exp Ther 1998; 284: 722-727.

YAZIŞMA ADRESİ:

Doç. Dr. İnci ALİCAN

Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Fizyoloji Anabilim Dalı

Haydarpaşa-İSTANBUL

Yazdır