Yazdır

Ailevi Akdeniz Ateşinin Değişen Yüzü: Patofizyolojide ve Tanıda Genetik Özellikler

Ahmet Alper KIYKIM, Bülent ALTUN, Mustafa ARICI

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nefroloji Bilim Dalı, ANKARA

The Changing Face of Familial Mediterranean Fever: The Genetic Features in Pathophysiology and Diagnosis

Anahtar Kelimeler: Ailevi Akdeniz ateşi, genetik özellikler.

Key Words: Familial Meditarian fever, genetic features.

GİRİŞ

Ailevi akdeniz ateşi (FMF), çoğunlukla Akdeniz ülkeleri toplumlarında, özellikle de Kuzey Afrika yahudilerinde, Ermenilerde ve Anadolu Türklerinde görülen, tekrarlayan ağrılı poliserozit ataklarıyla karakterize, sebebi tam olarak bilinmeyen herediter bir hastalıktır. Akdeniz dışı toplumlarda da sporadik olgular bildirilmiştir. Kalıtsal ateşli hastalıkların (hiperimmünglobulin-D sendromu-HIDS-, tümör nekrozis faktör-reseptör-1 ilişkili periyodik ateş sendromu-TRAPS-, gibi) en sık görülenidir.

FMF PATOFİZYOLOJİSİ

FMF’in en belirgin özelliği plevra, periton ve sinovya gibi serozal yüzeyleri etkileyen inflamatuvar reaksiyondur. Akut ataklar sırasında polimorfonükleer lökositlerin (PMNL) kemotaksisinde artış ve granülositlerin serozal membranlara yoğun bir şekilde yerleşimi sözkonusudur (1). Plevral, peritoneal ve sinoviyal eksudada dominant hücreler PMNL’lerdir (1). Bunun yanında akut ataklar sırasında inflamatuvar sitokinlerde (özellikle “tümör nekroz faktor-a TNF-a; interleukin-1, IL-1; soluble interleukin-2 reseptörü, sIL-2R; IL-6, IL-8 ) belirgin artış gözlenir (2-4). Yakın zamana kadar FMF’in inflamatuvar ataklarını açıklama amacına yönelik birçok hipotez ileriye sürülmüş ancak kesin bir sonuç elde edilememiştir. Bu hipotezler;

1.İnflamasyon mediatörlerinin biyosentezinde yer alan lipokortin proteinlerinde bir bozukluk olduğu,

2.İnflamatuvar cevabın inhibitör düzenleyicilerinde kalıtsal bir eksiklik olduğu (5),

3.Metaraminol infüzyonunun atakları ortaya çıkarabilme özelliğine dayanarak FMF’in katekolamin metabolizmasıyla ilgili bir sorun olduğu (6),

4.FMF’in klinik belirtilerinin (artrit, ateş ve poliserozit) sistemik lupus eritematosus (SLE) ile benzerliğine dayanarak altta yatan olası bir otoimmün olayın varolabileceği şeklinde idi (7,8).

Ancak bu hipotezler doğrulanamadığı gibi antitezler ve çalışmalarla çürütülmüştür. Örneğin, FMF’li hastalarda dolaşan otoantikor saptanamaması ve hastaların semptomlarının steroid veya diğer immünsüpresyon yapıcı ajanlara yanıt vermemesi otoimmün hipotezleri çürütmüştür (7,8). FMF ile class I ve class II doku antijenleri arasında da bir bağlantı bulunamamıştır (9).

FMF GENİ ve MUTASYONLAR

FMF, aile içinde Mendel’in kalıtım yasalarına uyan (otozomal dominant ve otozomal resesif) geçiş örnekleri gösteren herediter bir hastalıktır. Son dekatta yapılan moleküler genetik çalışmalar ile FMF’ten sorumlu olabilecek gen ortaya konmuştur. Oluşturulan uluslararası iki ayrı FMF konsorsiyumu (ilki ABD, İsrail ve Avustralya; ikincisi Fransız ve İsrailli gruplardan oluşmuştur) Eylül 1997’de bulgularını birbirlerinden bağımsız ve senkronize şekilde rapor ederek FMF genini, kodladığı proteini ve mutasyonlarını bildirmişlerdir (10,11). Çalışmalar, 16 nolu kromozomun kısa kolunda (16p13.3), 10 exondan oluşan, 3.7 kilobaz uzunluğundaki genin, 781 aminoasitlik bir protein sentezini, “marenostrin/pyrin”, kodlayan transkripsiyonun FMF geni (MEFV) olduğunu ortaya konmuştur (10,11). MEFV’de exon 10’da kesin olarak tanımlanmış 3 mutasyon vardır (Tablo 1) (10,11). Son yıllarda bu mutasyonlara İran, Yunanistan ve Hindistanlı hastalarda saptanan 3 yeni mutasyon (T681I, M694I ve DM694) ile Fransız grubunun saptadığı 8 mutasyon (ekzon-2’de E148Q, E167D ve T267I; ekzon-5’te F479L; ekzon-10’da I692delK695R, A744S ve R761H) daha eklenmiştir (12,13). Sağlıklı bireylerde belirlenememesi, bu mutasyonların FMF patogenezinde önemli bir yeri olduğuna işaret etmektedir. İsrailli araştırmacılara göre taşıyıcı kromozomların %70’inde M694V ve V726A mutasyonları saptanmıştır. Bazı aile bireylerinde ise homozigot ya da heterozigot 3 mutasyon birden saptanmaktadır (14). Etnik topluluklara göre mutasyon yüzdeleri ve sayıları değişmektedir. FMF hastalarında, mutasyonlar dışında MEFV geninde belirlenen ve klinik anlamının henüz ortaya konamadığı 15 sekans varyasyonu ise MEFV gen polimorfizmi (sessiz baz değişimleri ya da intronik varyasyonlar) olarak tanımlanmıştır (Tablo 2) (15).

Bir kısım araştırmacılar bu mutasyonların FMF’li hastalarda dolaşımda ortaya çıkan ve kromozomal hasarlara neden olan klastojenik (DNA’da yapısal hasara neden olan) faktörlere, lipid peroksidasyon ürünleri ve bazı sitokinlere bağlı olduğunu ve bu özelliğin; süperoksit dismutaz enzimiyle tamamen, araşidonik asit metabolizma inhibitörleriyle kısmen engellenebildiğini savunmaktadırlar (16). Aynı zamanda FMF’li hastalarda nötrofillerin spontan oksijen radikal üretimi de artmış olarak bulunmuş ve bunun klastojenik etkiyi arttırdığı bildirilmiştir (17).

Marenostrin/Pyrin ve Patofizyolojideki Yeri

MEFV gen ürünü proteinin, “marenostrin/pyrin”, fonksiyonunun belirlenmesi sadece FMF patogeneziyle ilgili değil, klasik genel inflamatuvar yanıtın daha da aydınlanmasına ışık tutacaktır. Marenostrin/pyrin ile “Regulatory Protein T-Lymphocyte-1 (rpt-1)”, (interleukin-2a aracılı gen ekspresyonu inhibitörü) arasında  %23’lük bir homoloji olduğu gösterilmiştir (18). Buna dayanılarak, olasılıkla, inflamasyon mediyatörlerinin inhibitörü olarak fonksiyon gördüğü düşünülmektedir. Normal immün yanıt sırasında proinflamatuvar uyarıların olgun PMNL’lerdeki etkinliği, özellikle bu hücrelerde eksprese olması sebebiyle marenostrin/pyrin tarafından dengelendiği düşünülmektedir  (10,11).  Proteini kodlayan gendeki mutasyonun, konakçı kontrolünü devre dışı bıraktığı ve mikrotübüler aktivasyona yol açarak PMNL’lerin inflamasyon alanına aşırı şekilde göçlerine neden olduğu ileri sürülmüştür. MEFV-mRNA’sının kemik iliğinde veya prepromiyelositik hücre serisinde tespit edilmemiş olması bu proteinin yalnızca matür lökositlerin aktivasyonları sırasında eksprese edildiği hipotezini güçlendirmektedir (10). Bir başka önemli nokta, peritoneal ve sinovial hücrelerde marenostrin/pyrin ekspresyonunun olmaması dokuya özgül etkinliğinin olmadığını göstermektedir. Nötrofillerde pyrin gen mutasyonu, bu hücrelerde kontrolsüz bir aktivasyona ve serozal yüzeylere göç etmelerine neden olabilir. Ancak hedef dokuların neden serozal yüzeyler olduğu konusu henüz açıklık kazanmamıştır.

FMF Gen Mutasyonları ve Genotip/Fenotip Korelasyonu

FMF’te gelişen amiloidoz AA tipi, sekonder veya reaktif amiloidozdur. Genotip/fenotip korelasyonun en belirgin olduğu durum, marenostrin/pyrin genindeki M694V/M694V homozigot mutasyondur. Bu mutasyonu taşıyan FMF hastalarında klinik daha ağır, ataklar daha sık, kolşisin gereksinimi daha fazla ve amiloidoz gelişimi önemli derecede daha yüksektir (Tablo 3) (15). Amiloidoz gelişim sıklığının daha yüksek oluşunun genetik özellikle doğrudan mı ilişkili olduğu yoksa bu mutasyonlu bireylerde hastalık seyrinin daha agresif olmasına mı bağlı olduğu noktası henüz karanlıktır. FMF’li hastalarda klinik yakınmalar ve hastalık ciddiyeti değişkendir (19,20).

FMF’DE KLASİK TANI YÖNTEMLERİ ve MOLEKÜLER TANI YÖNTEMLERİ

FMF tanısı, patognomonik klinik belirti ve bulgular ile birlikte basit biyokimyasal parametrelere dayanılarak konmaktadır (Tel Hashomer kriterleri) (21). Ancak atipik belirtilerin olması, belirtilerin geç yaşta ortaya çıkması ya da aile öyküsünün olmayışı gibi faktörler bazı hastalarda tanı konulmasını güçleştirmekte ve geciktirmektedir. FMF geninin bulunması tanıda moleküler genetik yöntemlerin geliştirilmesine de öncülük etmiştir. Genotipleme çalışmaları için konulan endikasyonların arttırılması, atipik birçok olgunun belirlenmesini sağlamıştır. Homozigot gen mutasyonlarını taşıyan bazı bireylerin asemptomatik olmasının belirlenmesi bu yöntemlerin kazançlarını daha şimdiden ortaya koymaktadır. MEFV geni exon-10’da direk sekanslama ve polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile bu genlerin amplifikasyonu ile klasik mutasyonlar belirlenmektedir. Exon-2, -3 ve -5’teki mutasyonlar “Denaturing Gradient Gel Electrophoresis (DGGE)”, restriksiyon enzim analizi ve direk sekanslama yöntemleri tanımlanmıştır (22).

Sonuç olarak, moleküler genetik metodların FMF tanısında kullanılması, tam olmayan penetranslar ve psödodominant hastalık fenotiplerinin belirlenmesi ve FMF gen analizlerinin prognostik yönlerinin ortaya konması bazı konular için yararlı olabilir:

1. Genetik konsültasyon işbirliği ile, şüpheli olgularda, daha ilk atakta bile hastalık tanısı konabilecektir. Böylece gereksiz kolşisin kullanımı önlenecek, laparotomiye kadar giden gereksiz invaziv tanısal yaklaşımların önüne geçilmiş olacaktır.

2. İlk prezantasyonu amiloidoz olan riskli (örneğin aile öyküsü olan) hastalarda, asemptomatik dönemde genetik inceleme ile hastalık tanısı konup kolşisin tedavisinin erkenden başlanmasına olanak verebilir. Böylece son dönem böbrek yetmezliği gibi giderilmesi zor ve maliyeti yüksek sorunlar önlenebilecektir.

Moleküler araştırmaların geliştirilmesi ve genişletilmesiyle hastalık tanı ve tedavisinde yeni yollar açılacağı kuşkusuz gibi görünse de geniş popülasyonlara yayılmış çalışmalara gereksinim duyulmaktadır.

KAYNAKLAR

  1. Bar-Eli M, Ehrenfeld M, Levy M, et al. Leucocyte chemotaxis in recurrent polyserositis (FMF). Am J Med Sci 1981; 281: 15-8.
  2. Özyılkan E, Şimşek H, Telatar H. Tumor necrosis factor in familial mediterranean fever. Am J Med 1992; 92: 579-80.
  3. Erken E, Güneşaçar R, Özbek S, et al. Serum soluble interleukin-2 receptor level in familial mediterranean fever. Ann Rheum Dis 1996; 55: 852-5.
  4. Kiraz S, Ertenli İ, Arıcı M, et al. Effects of colchicine on inflammatory cytokines and selectins in familial mediterranean fever. Clin Exp Rheum 1998; 16: 721-4.
  5. Matzner Y, Ayesh S, Hochner-Celniker D, et al. Proposed mechanism of the inflammatory attacks in familial mediterranean fever. Arch Intern Med 1990; 150: 1289-91.
  6. Barakat MH, El-Khawad AO, Gumaa KA, et al. Metaraminol provacative test: A specific diagnostic test for familial mediterranean fever. Lancet 1984; 1: 656-7.
  7. Ben-Chetrit E, Levy M. Autoantibodies in familial mediterranean fever (recurrent polyserositis). Br J Rheumatol 1990; 29: 459-61.
  8. Swissa M, Schul V, Korish S, et al. Determination of autoantibodies in patients with familial mediterranean fever and their first degree relatives. J Rheumatol 1991; 18: 606-8.
  9. Schlesinger M, Ilfeld DN, Zamir R. Brautbar C. Familial mediterranean fever: No-linkage with HLA. Tissue Antigens 1984; 24: 65-6.
  10. The International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial mediterranean fever. Cell 1997; 90: 797-807.
  11. The French FMF Consortium. A candidate gene for familial mediterranean fever. Nat Genet 1997; 17: 25-31.
  12. Booth DR, Gillmore JD, Booth SE, et al. Pyrin/Marenostrin mutations in familial mediterranean fever. Q J Med 1998; 91: 603-6.
  13. Bernot A, da Silva C, Petit JL, et al. Nonfounder mutations in the MEFV gene establish this gene as the cause of familial mediterranean fever (FMF). Hum Mol Genet 1998; 7: 1317-25.
  14. Eisenberg S, Aksentijevich I, Zuoming D, et al. Diagnosis of FMF by molecular genetics method. Ann Intern Med 1998; 129: 539-42.
  15. Cazeneuve C, Sarkisian T, Pécheux C, et al. MEFV-gene analysis in Armenian patients with mediterranean fever: Diagnostic value and unfavorable renal prognosis of the M694V homozygous genotype-Genetic and Therapeutic implications. Am J Hum Genet 1999; 65: 88-97.
  16. Emerit I, Arutyunyan R, Sarkisian T, et al. Oxyradical-related chromosome damage in patients with familial mediterranean fever. Free Radic Biol Med 1993; 15: 265-7.
  17. Sarkisian T, Emerit I, Arutyunyan R, et al. Familial mediterranean fever; clastogenic plasma factors correlated with increased O2 free radical production by neutrophils. Hum Genet 1997; 101: 238-42.
  18. Patarca R, Freeman GJ, Schwartz J, et al. Rpt-1, an intracellular protein from helper/inducer T-cells that regulates genes expression of interleukin-2 receptor and human immunodeficiency virus type-1. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: 2733-7.
  19. Pras M, Bronshpigel N, Zemer D, Gafni J. Variable incidence of amyloidosis in familial mediterranean fever among different ethnic groups. John Hopkins Med J 1982; 150: 22-6.
  20. Pras M, Livneh A, Balow JE Jr, et al. Clinical differences between North African and Iraqi Jews with familial mediterranean fever. Am J Med Genet 1998; 75: 216-9.
  21. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al. Criteria for the diagnosis of familial mediterranean fever. Arthritis Rheum 1997; 40; 1879-85.
  22. Grateau G, Pécheux C, Cazeneuve C, et al. Clinical versus genetic diagnosis of familial mediterranean fever. Q J Med 2000; 93: 223-9.

YAZIŞMA ADRESİ:

Dr. Ahmet Alper KIYKIM

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi,

Nefroloji Bilim Dalı,

06100, Sıhhiye-ANKARA

Yazdır