Yazdır

A Novel Hepatitis Virus: Hepatitis G Virus-GB Virus C

M. Fevzi ÖZSOY*, Şaban ÇAVUŞLU*, Alaaddin PAHSA**

  * Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Haydarpaşa Eğitim Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji      Servisi, İSTANBUL

** Gülhane Askeri Tıp Akademisi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, ANKARA

 Yeni Bir Hepatit Etkeni: Hepatit G Virüsü-GB Virüs C  

Anahtar Kelimeler: HGV, GBV-C

Key Words: HGV, GBV-C

GİRİŞ

Hepatit C virüsü (HCV) ve hepatit E virüsünün 1989 ve 1991 yıllarında tanımlanmalarından sonra, transfüzyon sonrası gelişen hepatitlerin düşük bir yüzdesinin, toplumsal kaynaklı hepatitlerin yaklaşık %20’sinin ve muhtemel hepatit virüsleriyle ilişkili kronik karaciğer hastalıklarının yaklaşık %10’unun bilinen hepatit virüsleriyle açıklanamaması nedeniyle, araştırmalar yeni hepatit etken(ler)inin ortaya çıkarılması konusunda yoğunlaştırılmıştır (1-4).

1995 yılında Abbott Laboratuvarları araştırma ekibinden Simons ve arkadaşları, GB’nin akut hepatiti sırasında alınıp saklanan plazması ile infekte edilen tamarinlerde GB virüs A (GBV-A) ve GB virüs B (GBV-B) olarak tanımladıkları flavivirüs-like RNA genomu içeren partikülleri klonladıklarını, ardından yine aynı araştırıcılar insanlarda hepatit etkeni olan ve GB virüs C (GBV-C) olarak adlandırdıkları 3. bir virüsün varlığını saptadıklarını bildirmişlerdir (GB: Akut hepatit geçiren bir cerrahın adının baş harfleridir) (5). GBV-A ve GBV-B, olasılıkla tesadüfen infekte olmuş tamarinlerin viral hepatit virüsü olarak kabul edilmiş, GBV-C’nin ise bu grubun insanlarda viral hepatitlere yol açan tek üyesi olduğu belirtilmiştir (6). Aynı yıl Simons ve arkadaşlarından bağımsız olarak Genelabs araştırma grubundan Linnen ve arkadaşları, kronik hepatitli bir hastanın plazmasında, hepatit G virüsü (HGV) olarak adlandırdıkları bir RNA virüsünü tanımlamışlar, parenteral yoldan bulaşan bu virüsün GBV-A, GBV-B ve HCV’den farklı olduğunu, ancak GBV-C ile homoloji gösterdiğini bildirmişlerdir (7).

Farklı laboratuvarlarda tanımlanmış olan GBV-C ile HGV’nin nükleotid dizini açısından %86, şifreledikleri aminoasit dizinleri açısından %96 homoloji göstermeleri nedeniyle aynı virüs oldukları kabul edilmektedir (5,7).

VİROLOJİ

HGV Flaviviridae ailesi içinde yer alan ve 3100 aminoasitten oluşan bir poliproteini kodlayan 9392 nükleotid uzunluğunda tek bir açılım okuma bölgesi [Open Reading Frame (ORF)]’ne sahip bir virüstür. HGV’nin ORF’si 5ı ve 3ı uçlarında sırasıyla 458 ve 315 nükleotidlik kodlama yapmayan bölgeler ile bu bölgeler arasında yapısal ve yapısal olmayan proteinleri kodlayan bölgeler içerir (Şekil-1) (8-11). Sekans yapılarının incelenmesi sonucu GBV-A ile yaklaşık %48, GBV-B ve HCV (genotip 1a) ile %30’a varan oranlarda homoloji gösterdiği saptanmıştır (7,9). Virüsün isimlendirilmesi (nomenklatürü) henüz tam anlamıyla belirlenmemiş olup HGV veya GBV-C olarak anılmaktadır.

Dünyada, farklı coğrafik bölgelerden klonlanan HGV suşları genetik heterojenite göstermektedir (12). Yapılan çalışmalarda klonlanan suşlar arasında düşük seviyede aminoasit sekans varyasyonları gösterilmiş ve bu nedenle HGV genotiplere ayrılmıştır. Genotip 1; Batı Afrika tipi, genotip 2; Avrupa/Amerika tipi, genotip 3; Asya tipi olarak belirlenmiştir (5,7,13,14). Daha sonra Güney Afrika ve Güneydoğu Asya’dan 2 farklı genotip saptanmış ve genotip 4 ve 5 olarak adlandırılmaları önerilmiştir (15,16). Ülkemizde Erensoy ve arkadaşları tarafından böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda saptanan HGV’nin genotip 2 olduğu bildirilmiştir (17).

EPİDEMİYOLOJİ

HGV başlıca kan ve kan ürünlerinden parenteral yolla bulaşır. Bulaşmada ortak risk faktörlerini paylaşmaları nedeniyle HGV pozitif hastaların çoğu hepatit B virüsü (HBV) veya HCV ile de infektedirler (18-20).

Günümüzdeki epidemiyolojik bilgiler çeşitli hasta gruplarından elde edilen serumlarda HGV-RNA’nın bulunduğunu göstermektedir (Tablo 1) (21-24).

Sağlıklı kişiler ve kan donörlerindeki HGV-RNA pozitifliği ortalama olarak %0.8-18.9 arasında değişmektedir (25-29). Bu oran gönüllü kan donörlerinde %1.3-1.7 (HCV için bildirilen oranlardan 2 kat daha yüksektir), paralı kan donörlerinde ise ortalama %4.7 düzeylerindedir (7,11,30,31). Türkiye’de ise yapılan az sayıdaki çalışmada HGV-RNA pozitifliği %1.0-5.9 arasında bulunmuştur (Tablo 1).

Yapılan çalışmaların büyük bir çoğunluğunda sadece HGV-RNA araştırılmış olup, gerçek prevalansın belirlenmesi için virüsün E2 glikoproteinine karşı gelişen anti-E2 antikorlarının da araştırılması gerekir. HGV-RNA ile birlikte anti-E2 antikorlarının da araştırıldığı çalışmalar incelendiğinde normal popülasyondaki gerçek prevalans oranlarının %32’lere kadar çıkabildiği görülmektedir.

Sağlıklı Popülasyonda ve Kan Donörlerinde HGV Prevalansı

Sağlıklı kan donörlerindeki HGV prevalansı dünyanın çeşitli bölgelerinde şu şekildedir; Tayland: %4.3, Vietnam: %5.7, Almanya: %4.7, Yunanistan: %10, Norveç: %2.5, Güney Afrika: %18.9, Batı Afrika: %14.2, Japonya: %0.6-0.9, Çin: %0.7-2.0, Amerika Birleşik Devletleri: %0.8-1.7 (7,25,27,29,32-41).

Ülkemizde yapılan çalışmalarda, sağlıklı kontrol grupları ve kan donörlerinde HGV-RNA oranlarını Özener ve arkadaşları %5.9, Eskitürk ve arkadaşları %1.0, Pekbay ve arkadaşları %2.0, Sünbül ve arkadaşları %3.3, Uygun ve arkadaşları ise %1.2 olarak saptamışlardır (42-46). Sünbül ve arkadaşları aynı çalışmada, 125 sağlık personelinde %1.6 oranında HGV-RNA pozitifliği bildirmişlerdir (45).

Yüksek Riskli Gruplar

Damar içi ilaç bağımlılarında HGV-RNA pozitiflik oranı %0-75.3, anti-E2 oranı %41.4-85.2 arasında değişmekte olup, HGV prevalansı %75.8-89.2 gibi oldukça yüksek değerlerdedir. Paralı kan donörlerinde de %38-60 arasında değişen yüksek prevalans oranları saptanmıştır. Bu oranlar, hemodiyaliz hastaları ve hemofililerde de normal popülasyona göre daha yüksektir (Tablo 1) (24,31,40,47-50). Bu bulgular, HGV’nin bulaşmasında parenteral yolla geçişin birinci derecede rol oynadığını göstermektedir.

Hemodiyaliz tedavisi gören kronik böbrek yetmezlikli hastalardaki HGV-RNA prevalansı %3.1-54.4 arasında değişmektedir. Türkiye’de ise bu oran %7.1 ile %34.6 arasındadır. Ülkemizde hemodiyaliz hastalarında yapılan çalışmalarda, HGV-RNA pozitifliğini Hızel ve arkadaşları %25.5, Hafta ve arkadaşları %21.1, Günaydın ve arkadaşları %34.6, Uyanık ise %7.1 olarak bildirmişlerdir (51-54).

HGV-RNA prevalansı damar içi ilaç bağımlıları, paralı kan donörleri, hemodiyaliz hastaları ve çoğul transfüzyon yapılan hastalardan oluşan yüksek riskli gruplarda sağlıklı kişiler ve kan donörlerine göre daha yüksektir (p< 0.05) (Tablo 1).

Son zamanlardaki çalışmalarda HGV ile infekte olmuş insanların salyasında ve semeninde HGV-RNA’nın bulunduğu gösterilmiş ve salgıların da bulaş kaynağı olabileceği ileri sürülmüştür (55,56). Cinsel temasın da bulaşmada rol alabileceği ve temas sıklığının artmasıyla riskin arttığı belirtilmektedir. Fahişelerde yapılan çalışmalarda, Wu ve arkadaşları %21.4, Kao ve arkadaşları ise %11 oranlarında HGV-RNA pozitifliği saptamışlardır (57,58). Benzer şekilde homoseksüellerde saptanan oranlar da yüksektir (28). Scallan ve arkadaşları HGV ile bulaş oranlarını fahişelerde %40, homoseksüel erkeklerde %47 olarak saptamışlardır (59). Stark ve arkadaşları 7 yıl takip edilen homoseksüel erkeklerde %63 oranında HGV pozitifliği saptamışlar ve HGV’nin homoseksüel erkeklerdeki yıllık insidansının (2/100 kişi/yıl) HIV ile aynı olduğunu bildirmişlerdir (60). HGV’nin ayrıca perinatal veya vertikal yolla infekte anneden yenidoğana geçebildiği bildirilmiştir (61-64).

HGV infeksiyonu, hemodiyaliz hastalarında sıklıkla HCV infeksiyonu ile birliktedir (koinfeksiyon). Ülkemizde yapılan çalışmalarda, hemodiyaliz hastalarındaki HCV + HGV koinfeksiyon oranlarını, Hızel ve arkadaşları 110 hastada %34, Hafta ve arkadaşları 76 hastada %15.7, Uyanık ise 42 hastada %13.6 olarak bildirmişlerdir (51,52,54).

Hemodiyaliz hastalarındaki HBV + HGV koinfeksiyon oranını ise Uyanık aynı çalışmada %25 olarak saptamıştır (54). Özener ve arkadaşları 2/3’ü hemodiyalize giren ve tümünde kan transfüzyon hikayesi olan 46 kronik böbrek hastasının 3 (%6.5)’ünde HGV-RNA pozitifliği bulmuşlardır (42).

HIV ile infekte 379 hastadan oluşan bir grupta HGV-RNA prevalansı %37.7 olarak bildirilmiştir. Farklı risk grubundan oluşan HIV infeksiyonlu bu hastalardaki oranlar; damar içi ilaç alışkanlığı olan grupta %44.6, homoseksüel ve biseksüel erkeklerde %41, heteroseksüel hastalarda %32.4 ve transfüzyon alıcılarında %30 olarak saptanmıştır (65).

intravenöz immünglobulin (IVIG) preparatları ile de viral hepatit gelişme riskinden sözedilmekte, uygulanan yöntemler ile HCV’nin tamamen inaktive olmadığı öne sürülmektedir. Bunun yanısıra FVIII ve faktör IX konsantreleri gibi virüsten temizlendiği kabul edilen ürünler için de benzer risk vardır (66). Nübling ve Lower’ın yaptıkları bir çalışmada, revers-transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu [Reverse-Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR)] ile ticari plazma ürünlerinin %7-40’ında, HCV bulaştırdığı şüphelenilen IVIG preparatlarının hazırlandığı plazma havuzlarının ise %88 (14/16)’inde GBV-C pozitif bulunmuştur (67).

Akut Hepatitlerde HGV Prevalansı

Akut hepatitlerin etyolojisi ile ilgili yayınlarda, HGV çok değişik oranlarda yer almaktadır. HGV-RNA oranları transfüzyon sonrası ortaya çıkan nonA-C hepatitlerde %8-40, sporadik hepatitlerde %0-11.1, hepatit A’da %0-25, hepatit B’de %9.5-32.1, hepatit C’de ise %10-48.3 arasında değişmektedir (Tablo 2).

Fulminan Hepatitlerde HGV Prevalansı

HGV’nin fulminan hepatit etyolojisindeki rolü henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Heringlake ve arkadaşları, 22 fulminan hepatitli hastanın 11 (%50)’inde, Yoshiba ve arkadaşları ise 63 fulminan hepatitli hastanın 15 (%23.8)’inde HGV-RNA pozitifliği saptamışlardır (Tablo 2) (34,68). Buna karşın Nakatsuji, Kanda ve Thomas fulminan hepatitli hastaların hiçbirinde HGV-RNA saptamadıklarını bildirmişler, Sallie ve arkadaşları da karaciğer transplantasyonu yapılmış fulminan hepatik yetmezlikli 20 hastadan alınan karaciğer örneklerinde HGV bulamamışlardır (31,69-71).

Wu ve arkadaşları, fulminan hepatitte HGV’nin belirgin bir rolü olmadığını, 42 fulminan hepatitli hastanın sadece 6 (%14.3)’sında HGV-RNA pozitifliği saptadıklarını, HGV-RNA pozitif 25 hastanın 6 (%24.0)’sında, HGV-RNA negatif 139 hastanın ise 36 (%25.9)’sında fulminan hepatit tablosu gözlendiğini, aradaki farkın istatistiksel olarak anlamlı olmadığını bildirmişlerdir (72).

Heringlake ve arkadaşları, fulminan hepatitli hastalarda saptadıkları HGV’nin NS 3 bölgesinde 2 nükleotide mutasyon olduğunu (100. nükleotitte guanin yerine timin, 102. nükleotide timin yerine sitozin) bildirmişlerdir (34). Kiyosawa ve Tanaka bu mutasyonların kronik hepatitlerde de görüldüğünü ve fulminan hepatitli hastaların genomlarına özgül dizilimler olmadığını belirtmişlerdir (73).

Fulminan hepatitlerde saptanan farklı HGV-RNA oranları, bu hastalarda gelişen pıhtılaşma bozukluklarını gidermek amacıyla verilen taze donmuş plazmaların etkisinin olabileceğini akla getirmektedir (74).

Kronik Karaciğer Hastalıklarında HGV Prevalansı

Kronik hepatitlerde saptanan HGV-RNA oranları; nonA-C kronik hepatitlerde %5-35, kronik hepatit B’de %0-18, kronik hepatit C’de ise %3.8-39 arasında değişmektedir (7,26,35,69,75-82).

Karaciğer sirozundaki oranlar; nonA-C sirozlarda %9-18, hepatit B kaynaklı sirozlarda %18, hepatit C kaynaklı sirozlarda ise %12’dir (69,75,76).

Hepatoselüler karsinoma (HCC)’daki HGV-RNA oranları ise; nonA-C’de %0-14, hepatit B’de %0-15, hepatit C’de ise %10-11 olarak saptanmıştır (Tablo 2) (69,76, 83-85).

Ülkemizde yapılan çalışmalarda Yarkın ve arkadaşları, kronik hepatitli 87 hastada HGV-RNA oranını %4.6 bulduklarını, bu oranı kronik HCV’li 26 hastada %3.8, nonA-C kronik hepatitli 14 hastada %21.4 olarak saptadıklarını, 56 kronik hepatit B’li hastada ise HGV-RNA pozitifliğine rastlamadıklarını bildirmişlerdir (77). Kaymakoğlu ve arkadaşları, kronik HCV’de %28, kronik HBV ve kriptojenik sirozda %18, kriptojenik kronik hepatitte %13 oranında HGV-RNA pozitifliği saptamışlardır (75). Pekbay ve arkadaşları ise kronik karaciğer hastalığı olan 79 hastanın 6 (%7.6)’sında, ayrıca çeşitli türden kanser tanısı almış 42 hastanın 4 (%9.5)’ünde HGV-RNA pozitifliği saptadıklarını bildirmişlerdir (44). Uygun ve arkadaşları, etyolojisi bilinmeyen karaciğer transaminaz yüksekliğinin olduğu 47 hastanın 2’sinde (%3.3) HGV-RNA pozitifliği saptamışlardır (46).

HGV’nin nonA-C, HBV ve HCV’nin etken olduğu kronik karaciğer hastalıklarına (kronik hepatit, siroz, HCC) eşlik etme oranları karşılaştırıldığında, HCV ile birlikte bulunma oranının nonA-C ve HBV’ye kıyasla daha yüksek olduğu görülmektedir (p< 0.005).

Klinik ve Patolojik Özellikler

Akut infeksiyon: Akut HGV infeksiyonunun klinik belirtileri, diğer hepatit virüsleriyle oluşan akut hepatit tablolarındaki klinik belirtilerden farklı değildir, diğerlerine göre klinik seyri daha hafiftir. HGV’nin, hepatit A virüsü, HBV veya HCV infeksiyonlularda akut hastalığın klinik ilerleyişine, hastalığın şiddetine ve kronikleşme oranına belirgin bir etkisi yoktur. Ancak, HCV infeksiyonlu hastalarda karaciğerdeki hasarı ve fibrozise gidişi hızlandırabileceğini iddia eden görüşler olduğu da bildirilmiştir (22,76,86,87).

Klinik seyir genellikle, 2-4 haftalık bir inkübasyondan sonra 6-8 hafta devam eden orta derecede bir ALT yüksekliği ve ardından persistan viremi şeklindedir (Şekil-2). Vireminin süresi genellikle uzundur, bu süre 13-17 yıla kadar uzayabilir. HGV ile infekte hastaların yaklaşık yarısının transaminaz değerlerinde hafif bir artış gözlenirken, geri kalanında karaciğer fonksiyonları normaldir (3,20,22,31,69,73, 86,88).

Kronik Karaciğer Hastalıkları

Kobayashi ve arkadaşları tarafından HGV ile koinfekte olan ve olmayan kronik C hepatitli hastalarda biyokimyasal ve histolojik aktivitenin karşılaştırıldığı bir çalışmada; HCV + HGV koinfeksiyonunda ALT seviyesi ile, g-GT/ALT oranının belirgin olarak düşük olduğu, histolojik olarak portal kanalda lenfoid infiltrasyon olmaksızın fibrotik genişleme gözlendiği ve fibroz septanın inceldiği, fakat periportal inflamasyon ve histolojik aktivite indeksinin oldukça düşük düzeyde olduğu bildirilmiştir (89). Tanaka ve arkadaşları, tek başına HGV’nin etken olduğu, birinde fibrozis düzeyi düşük, ikisinde düşük düzeyli inflamasyon gösteren ve birinde inaktif karaciğer sirozu bulguları saptanan orta aktivitede kronik hepatitli 3 olgu bildirmişlerdir (90).

HGV İnfeksiyonunun Uzun Süreli Klinik Seyri

Alter ve arkadaşları, transfüzyon sonrası HGV saptanan 3 hastayı uzun süreli takip etmişler ve hastalarda 230 U/L’yi geçmeyen orta şiddette bir ALT yüksekliği saptamışlardır. Birinci hastada ALT’ın 12 hafta içerisinde normale dönmesiyle hastalığın gerilediğini ve 40 hafta içerisinde HGV-RNA klerensi geliştiğini, 2. hastada ALT ve HGV-RNA’nın hafif düzeyde yükseklik gösterdiğini, 3. hastada hastanın primer akciğer kanserinden ölmesine kadar geçen sürede, 4 yıl boyunca ALT yüksekliğinin devam ettiğini bildirmişlerdir (87).

Tanaka ve arkadaşları, transfüzyon sonrası akut HGV infeksiyonu saptanan ve 11’i HCV ile koinfekte olan 12 hastayı uzun süreli takip etmişler, hastaların 8 (%67)’inde HGV viremisinin HGV infeksiyonu ile birlikte olduğunu, 2 hastada 5, 1 hastada 7 yıla kadar uzayan sürelerde HGV infeksiyonunun sürdüğünü, 7 (%58.3) hastada 6.5 yıllık takip süresi içinde HGV viremisinin kaybolduğunu ve anti-E2 serokonversiyonu oluştuğunu, hastaların hiçbirinde HCC gelişmediğini bildirmişlerdir (91).

HGV İnfeksiyonu ve Karaciğer Transplantasyonu

Fan ve arkadaşları, karaciğer transplantasyonu yapılan 56 hastanın 17 (%30)’sinde HGV-RNA saptamışlardır. Berenguer ve arkadaşları, karaciğer transplantasyonu yapılan 124 kronik hepatit C hastasında yaptıkları bir çalışmada, HGV prevalansını transplantasyon öncesi ve sonrası dönemde sırasıyla %24 ve %28 bulmuşlar, HGV’nin karaciğer transplantasyonu yapılan son dönem kronik HCV hepatitli hastalardaki prevalansının yüksek olmasına rağmen transplantasyon sonrası dönemde HGV koinfeksiyonunun karaciğer hastalığının şiddetine, greft reaksiyonlarına ve hastanın yaşam süresine etkisinin olmadığını bildirmişlerdir (13,92).

HGV ve Hepatoselüler Karsinoma

HGV’nin hepatokarsinojenik etkisinin olup olmadığı, bu virüsle ilgili bir diğer önemli sorudur. HBV ve HCV’nin etyolojide yer aldığı HCC’li hastalarda HGV-RNA’nın görülme sıklığı %0-15 arasında değişmekte olup, ortalama %10.3 (20/194)’tür. NonA-C HCC’de ise HGV-RNA oranı benzer şekilde %0-14 arasında olup, ortalama %9.2 (11/119)’dir (Tablo 2).

Kanda ve arkadaşları, bilinen hepatit virüslerinin negatif olduğu 8 HCC’li hastada HGV-RNA pozitifliği de saptamadıklarını ve HGV’nin nonA-C HCC’de etyolojik ajan olmadığını bildirmişlerdir (84). Brechot ve arkadaşları Fransa, İspanya, İtalya, Almanya ve İngiltere gibi Avrupa’nın çeşitli ülkelerinde 503 HCC’li hastayı kapsayan bir çalışmada, HCC’de HBV ve HCV’nin majör etkenler olduğunu (sırasıyla %19 ve %40), ancak HGV’nin rol oynamadığını bildirmişlerdir (83). Lightfoot ve arkadaşları Afrikalı zencilerde yaptıkları bir araştırmada, HGV ile infekte hastalarda HCC gelişimi yönünde rölatif bir risk olmadığını, ayrıca kronik HBV ve HCV’li hastalarda HGV koinfeksiyonunun da tümör gelişiminde artan bir risk oluşturmadığını belirtmişlerdir (85).

HGV’nin Karaciğer Dışı Patolojilerle İlişkisi

Hepatitin seyrinde gelişebilen ve komplikasyon ya da normal seyir özelliği olup olmadığı kesinleşmemiş bazı klinik tablolar zaman zaman hepatit kliniğinin de önüne geçebilmektedir. Örneğin, HGV infeksiyonlularda, HCV infeksiyonunda da görülebildiği gibi ciddi boyutlarda aplastik anemi gelişiminden sözedilmektedir. Aplastik aneminin nedeni her ne kadar tam olarak açıklanamamışsa da, aplastik anemiye öncülük eden infeksiyonların başında hepatitin geldiği ve aplastik aneminin bir çeşidinin de hepatit/aplastik sendrom olduğu bilinmektedir. Hepatit/aplastik sendromda hepatitin nedeni bulunamamıştır, olguların çoğunda hepatit serolojisi negatiftir (5,93).

Brown ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada, 57 aplastik anemi hastasının %26’sında, çoğul transfüzyonlu kontrol grubunun ise %23’ünde HGV-RNA pozitifliği saptanmış, aplastik aneminin etyolojisinde HGV’nin etken olmadığı belirtilmiştir (94).

HGV otoimmün hepatitlerde de majör etken değildir. HCV gibi HGV’nin de otoimmün hepatitlerdeki prevalansı düşüktür (95).

Ellendrieder ve arkadaşları, Almanya’da nonHodgkin lenfomalı hastalarda %16.3 oranında HGV prevalansı saptadıklarını ve HGV’nin karaciğer dışı patolojilerle ilişkili olabileceğini bildirmişlerdir (96). HBV ve HCV infeksiyonları için yüksek risk altında oldukları bilinen Lepra’lı hastaların aynı zamanda HGV için de risk altında olduğu ileri sürülmüştür (97). HGV prevalansının hamile kadınlarda da yüksek olduğu bildirilmiştir (98). Ancak, HGV’nin karaciğer dışı patolojilerle ilişkili olmadığını ileri sürenler de vardır (22).

HGV’nin HIV ile infekte hastalarda AIDS gelişim sürecini, nedeni henüz açıklığa kavuşmamış bir mekanizma ile yavaşlattığı saptanmıştır (21,99).

HGV’nin Hepatotropik Özelliği ve Replikasyon Bölgesi

HGV’nin halen çözüm bekleyen biyolojik ve virolojik yanı hepatotropizmi ve replike olduğu bölgedir (73). Son yıllarda kan donörlerinde, çoğul transfüzyonlu hastalarda, kronik karaciğer hastalıklarında ve benzeri patolojilerdeki yüksek prevalans oranlarına rağmen karaciğer enzimlerinde belirgin bir artış olmaması ve klinik hepatit tablosunun gelişmemesi gibi nedenlerle HGV’nin hepatotropik bir virüs olmadığı, primer olarak karaciğer dışı alanlarda (mononükleer hücrelerde) replike olduğu görüşleri dile getirilmeye başlanmıştır (37,92,100,101).

Kudo ve arkadaşları ile Perrosa ve arkadaşları, HGV + HCV koinfeksiyonlu hastalarda yaptıkları incelemelerde HCV-RNA düzeyinin karaciğer dokusunda serum düzeyinden daha yüksek, fakat HGV-RNA için durumun tersi olduğunu ve HGV’nin asıl replike olduğu yerin karaciğer olmadığını ileri sürmüşlerdir (102,103). Benzer şekilde Fan ve arkadaşları da karaciğer transplantasyonu yapılmış hastalardaki HGV-RNA’nın karaciğerdeki düzeyinin serum düzeylerine göre belirgin olarak daha düşük bulunduğunu bildirmişlerdir (92). Alter ve arkadaşları, HGV’nin primer hepatotropik bir ajan olmadığını ve primer olarak karaciğerde replike olmadığını ileri sürmüşlerdir (86). Kao ve arkadaşları 8’i HCV ile koinfekte olan 10 HGV’li hastada yaptıkları bir çalışmada, karaciğer ve periferik kan mononükleer hücrelerinin HGV’nin majör replikasyon hücreleri olmadığını ve HGV’nin primer olarak hepatotropik özellik göstermediğini belirtmişlerdir (104).

Birçok çalışmada hepatit C’li hastaların lenfositlerinde HGV-RNA’nın saptandığı bildirilmiştir. Bunun ne anlama geldiği henüz tam olarak anlaşılamamıştır, ancak bu durum HGV’nin Epstein-Barr virüs veya sitomegalovirüs gibi davranan bir virüs olduğu olasılığını arttırmaktadır. Bazı çalışmalarda ise HGV’nin indirekt olarak karaciğerde replike olduğu bildirilmektedir (20,31,73,100,105).

Tucker ve arkadaşları, postmortem kadavralarda yaptıkları çalışmada, HGV’nin primer olarak dalak ve kemik iliğinde replike olduğunu ve bu özelliğinden dolayı bunun lenfotropik bir virüs olduğunu ileri sürmüşlerdir (106). Radkowski ve arkadaşları ise HGV’nin HCV gibi kemik iliğinde replike olabildiğini, HIV gibi tükürükte de bulunabileceğini, ancak bu yolla bulaş olmadığını bildirmişlerdir (107).

TANI

HGV infeksiyonunun tanısı viral nükleikasitin (HGV-RNA) veya HGV’nin zarf glikoproteini olan E2’ye karşı gelişmiş antikorların (anti-E2) saptanması ile konur.

Halihazırda akut HGV infeksiyonunun tanısında kullanılan serolojik bir test mevcut değildir. RT-PCR viral RNA’yı saptayabilen tek tanı yöntemidir. Başlangıçta NS 3 bölgesi primer olarak kullanılmıştır, ancak halen primer olarak daha duyarlı olan 5’-UTR ve NS 5 bölgeleri yaygın olarak kullanılmaktadır (5,7,79,108). Ayrıca, HGV-RNA’nın saptanmasında yapısal olmayan bölgelere ait dejenere primerlerin de yüksek duyarlılık gösterdikleri saptanmıştır (74). Mphahlele ve arkadaşları HGV-RNA primer probe yönteminin NS 3 primerine göre biraz daha duyarlı olduğunu bildirmişlerdir (109). Bu yöntemde, birbirinden bağımsız olan 5’-UTR ve NS 5a bölgeleri kullanılmaktadır.

Anti-E2, HGV-RNA’nın klerensini ve geçirilmiş infeksiyonu gösterir (47,49,50,110,111). Anti-E2 antikorlarının saptanmasında AcDNA fragmanı Çin hamster over hücrelerine veya Escherichia coli’ye inoküle edilmekte ve sekrete edilen E2 proteini pürifiye edilerek solid faz EIA yönteminde kullanılmaktadır (47,49,50). Kiyosawa ve Tanaka, anti-E2 pozitif bulunan kan donörlerinin hiçbirinde HGV-RNA saptamadıklarını ve anti-E2 pozitifliğinin HGV klerensi ile korelasyon gösterdiğini belirtmişlerdir (73). Anti-E2 ve HGV-RNA ölçümleri ile HGV prevalansını saptamak mümkündür, ancak henüz anti-E2 testinin özgüllüğünü belirleyecek oranda yeterli çalışma mevcut değildir.

HGV-RNA ve anti-E2’nin birlikte pozitif saptandığı olgular da vardır (37,50,112,113). Gutierrez ve arkadaşları, RT-PCR ve ELISA yöntemleriyle 1145 serum örneğinde %40 oranında HGV pozitifliği saptadıklarını, HGV-RNA ve anti-E2’nin birlikteliğinin sadece %0.4 olduğunu ve bir toplumdaki HGV ile temas oranını doğru olarak saptamak için HGV-RNA ve anti-E2 antikorlarının birlikte araştırılması gerektiğini belirtmişlerdir (110).

KORUNMA ve TEDAVİ

HGV bulaşının HBV ve HCV infeksiyonları ile ortak özellikler göstermesi nedeniyle, korunmada bu infeksiyonlarda önerilen yöntemler, HGV için de geçerlidir. Ancak HBV ve HCV’de olduğu gibi donör taramalarında ve transfüze edilecek kanlarda HGV’nin bakılması anlamlı değildir.

HCV ile kıyaslandığında HGV sekans yapısının oldukça yüksek seviyede korunmuş olması, HGV’ye karşı aşı geliştirme olasılığının olabileceğini göstermektedir (8).

HGV infeksiyonunun tek başına veya HBV/HCV ile koinfeksiyonlarında ayrı bir tedavi yöntemi önerilmemektedir. Kronik HBV ve HCV’de interferon tedavisinin HGV infeksiyonunda hastalığın kliniğine, biyokimyasal ve histolojik yanıta ve prognozuna herhangi bir katkısının olmadığı, tedavi sonrasında HGV persistansının devam ettiği belirtilmektedir (20,80,82,89,114-116).

KAYNAKLAR

  1. Alter HJ, Seef LB. Transfusion associated hepatitis. In: Zuckerman AJ, Thomas HC (eds). Viral Hepatitis. London: Churchill Livingstone 1993: 467-98.
  2. Alter HJ, Bradley DW. NonA, nonB hepatitis unrelated to the hepatitis C virus (nonABC). Semin Liver Disease 1995; 15: 110-20.
  3. Çevik MA, Balık İ. Hepatit virüslerinde alfabe ilerliyor: Hepatit G virüsü ve GB virüsleri. Flora 1996; 1: 56-61.
  4. Di Bisceglie AM. Hepatitis G virus infection: A work in progress. Ann Intern Med 1996; 125: 772-3.
  5. Simons JN, Leary TP, Dawson GJ, et al. Isolation of novel virus-like sequences associated with human hepatitis. Nat Med 1995; 1: 564-9.
  6. Pilot-Matias TJ, Muerhoff AS, Simons JN, et al. Identification of antigenic regions in the GB hepatitis viruses GBV-A, GBV-B, and GBV-C. J Med Virol 1996; 48: 329-38.
  7. Linnen J, Wages JJ, Zhang-Keck ZY, et al. Molecular cloning and disease association of hepatitis G virus. A transfusion transmissible agent. Science 1996; 271: 505-8.
  8. Kim JP, Fry KE. Molecular characterization of the hepatitis G virus. J Viral Hep 1997; 4: 77-9.
  9. Leary TP, Muerhoff AS, Simons JN, et al. Sequence and genomic organization of GBV-C: A novel member of the flaviviridae associated with human nonA-E hepatitis. J Med Virol 1996; 48: 60-7.
  10. Okamoto H, Nakao H, Inoue T, et al. The entire nucleotid sequences of two GB virus C/hepatitis G virus isolates of distinct genotypes from Japan. J Gen Virol 1997; 78: 737.
  11. Simons JN, Desai SM, Schultz DE, et al. Translation initation in GB viruses A and C: Evidence for internal ribosom entry and implications for genome organization. J Virol 1996; 70: 6126-35.
  12. Kao JH, Chen PJ, Hsiang SC, et al. Phylogenetic analysis of GB virus C: Comparison of isolates from Africa, North America, and Taiwan. J Infect Dis 1996; 174: 410-3.
  13. Berenguer M, Terrault NA, Piatak M, et al. Hepatitis G virus infection in patients with hepatitis C virus infection undergoing liver transplantation. Gastroenterology 1996; 111: 1569-75.
  14. Smith DB, Cuceanu N, Davidson F. Discrimination of hepatitis G virus/GBV-C geographical variants by analysis of the 5 noncoding region. J Gen Virol 1997; 78: 1533-42.
  15. Tucker TJ, Smuts H, Eickhaus P, et al. Molecular characterization of the 5’ noncoding region of South African GBV-C/HGV isolates: Major deletion and evidence for a fourth genotype. J Med Virol 1999; 59: 52-9.
  16. Naito H, Win KM, Abe K. Identification of a novel genotype of hepatitis G virus in Southeast Asia. J Clin Microbiol 1999; 37: 1217-20.
  17. Erensoy S, Zeytinoğlu A, Göksel S ve ark. Renal transplant olgularında hepatit G virüs infeksiyonu ve genotipleri. Birinci Ulusal Moleküler ve Tanısal Mikrobiyoloji Kongresi. 24-27 Nisan 2000. Kapadokya. Kongre Bildiri Kitabı. S: 31, P: A13.
  18. Diamantis I, Bassetti S, Erb P, et al. High prevalence and coinfection rate of hepatitis G and C infections in intravenous drug addicts. J Hepatol 1997; 26: 794-7.
  19. Feucht HH, Zöllner B, Polywka S, et al. Prevalence of hepatitis G viremia among healthy subjects, individuals with liver disease, and persons at risk for parenteral transmission. J Clin Microb 1997; 35: 767-8.
  20. Karayiannis P, Hadziyannis SJ, Kim J, et al. Hepatitis G virus infection: Clinical characteristics and response to interferon. J Viral Hep 1997; 4: 37-44.
  21. Lefrere JJ, Roudot-Thoraval F, Morand-Joubert L, et al. Carriage of GB virus C (GBV-C)/hepatitis G virus (HGV) RNA is associated with a slower immunological, virological and clinical progression of human immunodeficiency virus (HIV) disease in coinfected individuals. J Infect Dis 1999; 179: 783-9.
  22. Mushahwar IK, Zuckerman JN. Clinical implication of GB virus C. J Med Virol 1998; 56: 1-3.
  23. Simons JN, Desai SM, Mushahwar IK. The GB viruses: Isolation, characterization, diagnosis and epidemiology. Viral Hepatitis Reviews 1996; 2: 229-46.
  24. Tsuda F, Hadiwandowo S, Sawada N, et al. Infection with GB virus C (GBV-C) in patients with chronic liver disease or on maintenance hemodialysis in Indonesia. J Med Virol 1996; 49: 248-52.
  25. Dawson GJ, Schlauder GG, Pilot-Matias TJ, et al. Prevalence of GB virus C using reverse transcriptase-polymerase chain reaction. J Med Virol, 1996; 50: 97-103.
  26. Fiordalisi G, Zanella I, Mantero G, et al. High prevalence of GB virus C infection in a group of Italian patients with hepatitis of unknown etiology. J Infect Dis 1996; 174: 181-3.
  27. Masuko K, Mitsui T, Iwano K, et al. Infection with hepatitis GB virus C in patients on maintenance hemodialysis. N Eng J Med 1996; 334: 1485-90.
  28. Stark K, Bienzle U, Hess G, et al. Detection of the hepatitis G virus genome among injecting drug users, homosexual and bisexual men, and blood donors. J Infect Dis 1996; 174: 1320-3.
  29. Wu RR, Mizokami M, Cao K, et al. GB virus C/hepatitis G virus infection in Southern China. J Infect Dis 1997; 175: 168-71.
  30. Heringlake S, Tillmann HL, Manns MP. New hepatitis viruses. J Hepatol 1996; 25: 239-47.
  31. Thomas HC, Pickering J, Karayiannis P. Identification, prevalance and aspects of molecular biology of hepatitis G virus. J Med Virol 1997; 4(Suppl 1): 51-4.
  32. Raengsakulrach B, Yooth LO, Thaiprasert T, et al. High prevalence of hepatitis G viremia among kidney transplant patients in Thailand. J Med Virol 1997; 53: 162-6.
  33. Brown KE, Wong S, Buu M, et al. High prevalence of GB virus C/hepatitis G virus in healthy persons in Ho Chi Minh City, Vietnam. J Infect Dis 1997; 175: 450-3.
  34. Heringlake S, Osterkamp S, Trautwein C, et al. Association between fulminant hepatic failure and a strain of GB virus C. Lancet 1996; 348: 1626-9.
  35. Anastassopoulou CG, Paraskevis D, Tassopoulos NC, et al. Molecular epidemiology of GB virus C/hepatitis G virus in Athens, Greece. J Med Virol 2000; 61: 319-25.
  36. Nordbo SA, Krokstad S, Winge P, et al. Prevalence of GB virus C (also called hepatitis G virus) markers in Norwegian blood donors. J Clin Microbiol 2000; 38: 2584-90.
  37. Sathar MA, Soni PN, Naicker S, et al. GB virus C/hepatitis G virus infection in KwaZulu Natal, South Africa. J Med Virol 1999; 59: 38-44.
  38. Kinoshita T, Miyake K, Nakao H, et al. Molecular investigation of GB virus infection in hemophiliacs in Japan. J Infect Dis 1997; 175: 454-7.
  39. Tanaka E, Tacke M, Kobayashi M, et al. Past and present hepatitis G virus infection in areas where hepatitis C is highly endemic and those where it is not endemic. J Clin Microbiol 1998; 36: 110-4.
  40. Wang Y, Chen HS, Fan MH. Infection with GB virus C and hepatitis C virus in hemodialysis and blood donors in Beijing. J Med Virol 1997; 52: 26-30.
  41. Wang HL, Jin DY. Prevalence and genotype of hepatitis G virus in Chinese professional blood donors and hepatitis patients. J Infect Dis 1997; 175: 1229-33.
  42. Özener Ç, Geyik G, Avşar E ve ark. Sürekli ayaktan periton diyalizi uygulanan hastalarda hepatit G virüs infeksiyonu. III. Ulusal Hepatoloji Kongresi. 27-29 Mayıs 1999. İstanbul. Bildiri Kitapçığı. Poster No: 40 Sayfa: 34.
  43. Eskitürk A, Minton J, Irwing W. Hematolojik maligniteli hastalarda ve kan vericilerinde hepatit G virüs RNA’sının polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile saptanması. Flora 1997; 1: 70-1.
  44. Pekbay A, Günaydın M, Esen Ş ve ark. Çeşitli risk grupları ve sağlıklı toplumda hepatit G virüsü prevalansının belirlenmesi. Viral Hepatit Derg 2000; 6: 58-61.
  45. Sünbül M, Günaydın M, Pekbay A ve ark. Sağlık personelinde hepatit G sıklığı. Viral Hepatit Derg 2000; 6: 123-5.
  46. Uygun A, Kadayıfcı A, Kubar A et al. Insignificant role of hepatitis G virus infection in patients with liver enzyme elevations of unknown etiology. J Clin Gastroenterol 2000; 31:73-6.
  47. Dille BJ, Surowy TK, Gutierrez RA, et al. An ELISA for detection of antibodies to the E2 protein of GB virus C. J Infect Dis 1997; 175: 458-61.
  48. Gonzalez-Peres MA, Norder H, Bergström A, et al. High prevalence of GB virus C strains genetically related to strains with Asian origin in Nicaraguan hemophiliacs. J Med Virol 1997; 52: 149-55.
  49. Pilot-Matias TJ, Carrick RJ, Coleman PF, et al. Expression of the GB virus C E2 glycoproteins using the Semliki Forest virus vector system and its utility as a serologic marker. Virology 1996; 225: 282-92.
  50. Tacke M, Kiyosawa K, Stark K, et al. Detection of antibodies to a putative hepatitis G virus envelope protein. Lancet 1997; 349: 318-20.
  51. Hızel N, Boyacıoğlu S, Tunçbilek S ve ark. Hemodiyaliz hastalarında hepatit G virüs infeksiyon prevalansı ve bunun HCV-RNA ile ilişkisi. II. Ulusal Hepatoloji Kongresi. 5-7 Haziran 1997. İstanbul. Bildiri Kitapçığı. Poster No: 22.
  52. Hafta A, Akkız H, Yarkın F ve ark. Hemodiyaliz hastalarında GBV-C insidansı. II. Ulusal Hepatoloji Kongresi. 5-7 Haziran 1997. İstanbul. Bildiri Kitapçığı. Poster No: 189.
  53. Günaydın M, Bedir A, Akpolat T, et al. Prevalence of serum HGV-RNA among hemodialysis patients in Turkey. Infection 1997; 25: 307-9.
  54. Uyanık U. “Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction (RT-PCR)” yöntemi kullanılarak hemodiyaliz hastalarında hepatit G virüs (HGV) RNA sıklığının araştırılması. Uzmanlık Tezi. Ankara 1997.
  55. Chen M, Sonnerborg A, Johansson B, et al. Detection of hepatitis G virus (GB virus C) RNA in human saliva. J Clin Microbiol 1997; 35: 973-5.
  56. Semprini AE, Persico T, Thiers V, et al. Absence of hepatitis C virus and detection of hepatitis G/GB virus C RNA sequences in the semen of infected men. J Infect Dis 1998; 177: 848-54.
  57. Wu JC, Sheng WY, Huang YH, et al. Prevalance and risk factor analysis of GBV-C/HGV infection in prostitutes. J Med Virol 1997; 52: 83-5.
  58. Kao JH, Chen W, Chen PJ, et al. GB virus-C/hepatitis G virus infection in prostitutes. J Med Virol 1997; 52: 381-4.
  59. Scallan MF, Clutterbuck D, Jarvis LM, et al. Sexuel transmission of GB virus C/hepatitis G virus. J Med Virol 1998; 55: 203-8.
  60. Stark K, Doering CD, Bienzle U, et al. Risk and clearance of GB virus C/hepatitis G virus infection in homosexual men: A longitudinal study. J Med Virol 1999; 59: 303-6.
  61. Feucht HH, Zöllner B, Polywka S, Laufs R. et al. Vertical transmission of hepatitis G. The Lancet 1996; 347: 615-6.
  62. Fischler B, Lara C, Chen M, et al. Genetic evidence for mother-to-infant transmission of hepatitis G virus. J Infect Dis 1997; 176: 281-5.
  63. Lefrere J, Sender A, Mercier B, et al. High rate of GB virus type C/HGV transmission from mother to infant: Possible implications for the prevalence of infection in blood donors. Transfusion 2000; 40: 602-7.
  64. Zanetti AR, Tanzi E, Romano L, et al. Multicenter trial on mother-to-infant transmission of GBV-C virus. The Lombardy Study Group on vertical/perinatal hepatitis viruses transmission. J Med Virol 1998; 54: 107-12.
  65. Rey D, Fraize S, Vidinic J, et al. High prevalence of GB virus C/hepatitis G virus RNA in patients with human immunodeficiency virus. J Med Virol 1999; 57: 75-9.
  66. Jarvis LM, Davidson F, Hanley JP, et al. Infection with hepatitis G virus among recipients of plasma products. Lancet 1996; 348: 1352-5.
  67. Nübling CM, Lower J. GB-C genomes in a high-risk group, in plasma pools, and in intravenous immunoglobulin (letter). Lancet 1996; 347: 68.
  68. Yoshiba M, Inoue K, Sekiyama K. Hepatitis GB virus C (letter). N Eng J Med 1996; 335: 1392-3.
  69. Nakatsuji Y, Shih JWK, Tanake E, et al. Prevalence and disease association of hepatitis G virus infection in Japan. J Viral Hepatitis 1996; 3: 307-16.
  70. Kanda T, Yokosuka O, Ehata T, et al. Detection of GBV-C RNA in patients with nonA-E fulminant hepatitis by reverse-transcription polymerase chain reaction. Hepatology 1997; 25: 1261-5.
  71. Sallie R, Shaw J, Mutimer D. GBV-C virus and fulminant hepatic failure. Lancet 1996; 347: 1552.
  72. Wu JC, Chiang TY, Huang YH, et al. Prevalence, implication, and viral nucleotide sequence analysis of GB virus-C/hepatitis G virus infection in acute fulminant and nonfulminant hepatitis. J Med Virol 1998; 56: 118-22.
  73. Kiyosawa K, Tanaka E. GB virus C/Hepatitis G virus. Intervirology 1999; 42: 185-95.
  74. Yoshiba M, Okamoto H, Mishiro S. Detection of the GBV-C hepatitis virus genome in serum from patients with fulminant hepatitis of unknown a etiology. Lancet 1995; 346: 1131-2.
  75. Kaymakoğlu S, Türkoğlu S, Demir K ve ark. Kronik karaciğer hastalığı ve hepatit G virüs (HGV) infeksiyonu: Prevalansı, klinik bulgular ve interferon tedavisine etkisi. Viral Hepatit Derg 1997; 3: 90-3.
  76. Sugai Y, Nakayama H, Fukuda M, et al. Infection with GB virus C in patients with chronic liver disease. J Med Virol 1997; 51: 175-81.
  77. Yarkın F, Hafta A, Köksal F, et al. Prevalence of hepatitis G virus infection among patients with chronic hepatitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999; 18: 154-6.
  78. Arıcan N, Aksoy N, Aydın D ve ark. Kronik hepatitli hastalarda hepatit G virüsü oranları. III. Ulusal Hepatoloji Kongresi. 27-29 Mayıs 1999. İstanbul. Bildiri Kitapçığı. Poster No: 31 Sayfa: 32.
  79. Bhardwaj B, Qian K, Detmer J, et al. Detection of GB virus-C/hepatitis G virus RNA in serum by reverse transcription polymerase chain reaction. J Med Virol 1997; 52: 92-6.
  80. Komatsu H, Fujisawa T, Inui A, et al. GBV-C/HGV infection in children with chronic hepatitis C. J Med Virol 1999; 59: 154-9.
  81. Schleicher S, Chaves RL, Dehmer T, et al. Identification of GBV-C hepatitis G RNA in chronic hepatitis C patients. J Med Virol 1996; 50: 71-4.
  82. Tanaka T, Hess G, Schlueter V, et al. Correlation interferon treatment response with GBV-C/HGV genomic RNA and antienvelope 2 protein antibody. J Med Virol 1999; 57: 370-5.
  83. Brechot C, Jaffedo F, Lagorce D, et al. Impact of HBV, HCV, and GBV-C/HGV on hepatocelluler carcinomas in Europe: Results of a European concerted action. J Hepatol 1998; 29: 173-83.
  84. Kanda T, Yokosuka O, Imazeki F, et al. GB virus C RNA in Japanese patients with hepatocelluler carcinoma and cirrhosis. J Hepatol 1997; 27: 464-9.
  85. Lightfoot K, Skelton M, Kew MC. Does hepatitis GB virus C infection cause hepatocelluler carcinoma in black Africans? Hepatology 1997; 26: 740-2.
  86. Alter MJ, Gallagher M, Morris TT, et al. Acute nonA-E hepatitis in the United States and the role of hepatitis G virus infection. N Eng J Med 1997; 336: 741-6.
  87. Alter HJ, Nakatsuji Y, Melpolder J, et al. The incidence of transfusion-associated hepatitis G virus infection and its relation to liver disease. N Eng J Med 1997; 336: 747-54.
  88. Avşar E. Hepatit G virüs infeksiyonu. Klinik Gelişim 1999; 12: 1067-9.
  89. Kobayashi M, Chayama K, Fukuda M, et al. Biochemical and histological features of hepatitis G virus infection. J Gastroenterol Hepatol 1998; 13: 767-72.
  90. Tanaka E, Yamaguchi K, Uemura K, et al. Hepatitis G virus/GB virus C infection in patients with chronic nonB, nonC hepatitis. Intern Hepatol Commun 1997; 6: 137-43.
  91. Tanaka E, Kiyosawa K, Shimoda K, et al. Evolution of hepatitis G virus infection and antibody response to envelope protein in patients with transfusion-associated nonA, nonB hepatitis. J Viral Hepatitis 1998; 5: 153-9.
  92. Fan X, Xu Y, Solomon H, et al. Is hepatitis G/GB virus-C hepatotropic? J Med Virol 1999; 58: 160-4.
  93. Byrnes JJ, Banks AT, Piatack M, et al. Hepatitis G-associated aplastic anemia. Lancet 1996; 348: 472.
  94. Brown KE, Wong S, Young NS. Prevalence of GBV-C/HGV, a novel hepatitis virus, in patients with aplastic anemia. Br J Haematol 1997; 97: 492-6.
  95. Heringlake S, Tillmann HL, Cordes-Temme P, et al. GBV-C/HGV is not the major cause of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1996; 25: 980-4.
  96. Ellendrieder V, Weidenbach H, Frickhofer N, et al. HCV and HGV in B-cell nonHodgkin’s lymphoma. J Hepatol 1998; 28: 34-9.
  97. Egawa K, Yukawa T, Arakawa S, et al. Infection with GB virus C in leprous patients in Japan. J Med Virol 1996; 49: 110-4.
  98. Liu HF, Tamfum JJM, Dahan K, et al. High prevalence of GB virus C/hepatitis G virus in Kinshasa, decratic republic of Congo: A phylogenetic analysis. J Med Virol 2000; 60: 159-65.
  99. Yeo AET, Matsumoto A, Hisada M, et al. Effect of hepatitis G virus infection on progression of HIV infection in patients with hemophilia. Ann Intern Med 2000; 132: 959-63.
  100. Kobayashi M, Tanaka E, Nakayama J, et al. Detection of GB virus C/hepatitits G virus genome in peripheral blood mononuclear cells and liver tissue. J Med Virol 1999; 57: 114-21.
  101. Slimane SB, Albrecht JK, Fang JW, et al. Clinical, virological and histological implications of GB virus-C/hepatitis G virus infection in patients with chronic hepatitis C virus infection: A multicentre study based on 671 patients. J Viral Hepatol 2000; 7: 51-5.
  102. Kudo T, Morishima T, Shibata M. Hepatitis G infection (letter). N Eng J Med 1997; 337: 276-7.
  103. Perrosa MG, Terrault NA, Detmer J, et al. Quantification of hepatitis G and C viruses in the liver: Evidence that hepatitis G virus is not hepatotropic. Hepatology 1998; 27: 877-80.
  104. Kao JH, Chen W, Chen PJ, et al. Liver and peripheral blood mononuclear cells are not major sites for GB virus C/hepatitis G virus replication. Arch Virol 1999; 144: 2173-83.
  105. Saito S, Tanaka K, Kondo M. Plus and minus stranded hepatitis G virus RNA in liver tissue and in peripheral blood mononuclear cells. Biochem Biophys Res Commun 1997; 237: 288-91.
  106. Tucker TJ, Smuts HE, Eedes C, et al. Evidence that the GBV-C/hepatitis G virus is primarily a lymphotropic virus. J Med Virol 2000; 61: 52-8.
  107. Radkowski M, Kubicka J, Kisiel E, et al. Detection of active hepatitis C virus and hepatitis G virus/GB virus C replication bone marrow in human subjects. Blood 2000; 95: 3986-9.
  108. Zhang XH, Shinzawa H, Shao L, et al. Detection of hepatitis G virus RNA in patients with hepatitis B, hepatitis C, and nonA-E hepatitis by RT-PCR using multiple primer sets. J Med Virol 1997; 52: 385-90.
  109. Mphahlele MJ, Lau GKK, Carman WF. HGV: The identification, biology and prevalance of an orphan virus. Liver 1998; 18: 143-55.
  110. Gutierrez RA, Dawson GJ, Knigge MF, et al. Seroprevalance of GB virus C and persistance of RNA and antibody. J Med Virol 1997; 53: 167-73.
  111. Hwang SJ, Lu RH, Chan CY, et al. Detection of antibodies to E2 protein of GB virus-C/hepatitis G virus in patients with acute posttransfusion hepatitis. J Med Virol 1999; 57: 85-9.
  112. Okuda M, Hino K, Korenaga M, et al. GB virus C/hepatitis G viremia and antibody response to the E2 protein of hepatitis G virus in hemodialysis patients. J Clin Gastroenterol 2000; 30: 425-8.
  113. Sauleda S, Reesink HJ, Esteban JI, et al. Profiles of GBV-C/hepatitis G virus in patients coinfected with hepatitis C virus. J Med Virol 1999; 59: 45-51.
  114. Martinot M, Marcellin P, Boyer N, et al. Influence of hepatitis G virus infection on the severity of liver disease and response to interferon-a in patients with chronic hepatitis C. Ann Intern Med 1997; 126: 874-81.
  115. Shibahara N, Moriyama M, Abe K, et al. Biochemical and virological response to interferon therapy in patients with chronic hepatitis C, co-infected with hepatitis G virus. J Viral Hepat 2000; 7: 43-50.
  116. Tanaka E, Alter HJ, Nakatsuji Y, et al. Effects of hepatitis G virus infection on chronic hepatitis C. Ann Intern Med 1996; 125: 740-3.
  117. Cesaire R, Martial J, Maier H, et al. Infection with GB virus C/hepatitis G virus among blood donors and hemophiliacs in Martinique, a Caribbean Island. J Med Virol 1999; 59: 160-3.
  118. Shrestha SM, Shrestha S, Tsuda F, et al. Infection with GB virus C and hepatitis C virus in drug addicts, patients on maintenance hemodialysis, or with chronic liver disease in Nepal. J Med Virol 1997; 53: 157-61.
  119. Loiseau P, Mariotti M, Corbi C, et al. Prevalence of hepatitis G virus in French blood donors and recipients. Transfusion 1997; 37: 645-50.
  120. Yoshikawa A, Fukuda S, Itoh K, et al. Infection with hepatitis G virus and its strain variant, the GB agent (GBV-C), among blood donors in Japan. Transfusion 1997; 37: 657-63.
  121. Roth WK, Waschk D, Marx S, et al. Prevalence of hepatitis G virus and its strain variant, the GB agent, in blood donations and their transmission to recipients. Transfusion 1997; 37: 651-6.
  122. Aikawa T, Sugai Y, Okamoto H. Hepatitis G infection in drug abusers with chronic hepatitis C (letter). N Eng J Med 1996; 334: 195-6.
  123. Oguchi T, Tanaka E, Orii K, et al. Transmission and liver injury of TT virus in patients on maintenance hemodialysis. J Gastroenterol 1999; 34: 234-40.
  124. Matzkiez FK, Bahner U, Weizenegger M, et al. Prevalence of hepatitis G in patients on chronic hemodialysis. Clin Lab 2000; 46: 247-50.
  125. Toyoda H, Takahashi I, Fukuda Y, et al. Comparison of characteristics between patients with GB virus C/hepatitis G virus (GBV-C/HGV) RNA and those with GBV-C/HGV E2-antibody in patients with hemophilia. J Med Virol 2000; 60: 34-8.
  126. Uzunalimoğlu Ö, Bozdayı AM, Bozkaya H ve ark. Multipl transfüzyon yapılan hastalarda HGV-RNA prevalansı. Gastroenterol Derg 1996; 7(Ek 1): 9.
  127. Kocabaş E, Antmen B, Yarkın F, et al. Prevalance of GB virus C/hepatitis G virus infection in pediatric patients receiving multiple transfusions in Southern Turkey. Turk J Pediatr 1999; 41: 81-90.
  128. Hwang SJ, Lu RH, Chan CY, et al. The role of hepatitis G virus infection in patients with acute posttransfusion hepatitis in Taiwan. Gastroenterology 1997; 112: 1260-4.
  129. Romano L, Fabris P, Tanzi E, et al. GBV-C/Hepatitis G virus in acute nonA-E hepatitis and in acute hepatitis of defined aetiology in Italy. J Med Virol 2000; 61: 59-64.
  130. Tameda Y, Kosaka Y, Tagawa S, et al. Infection with GB virus C (GBV-C) in patients with fulminant hepatitis. J Hepatol 1996; 25: 842-7.
  131. Panda SK, Panigrahi AK, Dasarathy S, et al. Hepatitis G virus in India (letter). Lancet 1996; 348: 1319.
  132. Haydon GH, Jarwis LM, Simpson KJ, et al. The clinical significance of patients with fulminant, presumed viral hepatitis. J Viral Hepatitis 1997; 4: 45-9.

YAZIŞMA ADRESİ:

Uzm. Dr. M. Fevzi ÖZSOY

Gülhane Askeri Tıp Akademisi

Haydarpaşa Eğitim Hastanesi

İnfeksiyon Hastalıkları ve

Klinik Mikrobiyoloji Servisi

81347, Kadıköy-İSTANBUL

Yazdır