İnsülin Tedavisinde Yenilikler

İnsülin Tedavisinde Yenilikler

Dr. Bülent Okan YILDIZ*

* Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji Bilim Dalı, ANKARA

İlk kez 1922 yılında Banting ve Best tarafından, Leonard Thompson isimli bir diabetes mellitus (DM)’lu hastanın tedavisinde kullanılan insülin, 20. yüzyılın en önemli tıbbi buluşlarından biri olarak kabul edilmektedir. İlk kullanılan insülin preparatının kısa etkili olması ve multipl enjeksiyon gerektirmesi; daha uzun etkili formların arayışını da beraberinde getirmiş ve 1930’lu yıllarda “Protamine Zinc İnsulin (PZI)”, 1940’lı yıllarda “Neutral Protamine Hagedorn (NPH)”, 1950’li yıllarda lente insülin DM tedavisinde yerlerini almışlardır. Kromatografik metotlarda ilerleme sonucu 1960 ve 1970’ler, yüksek oranda saflaştırılmış insülinin üretildiği yıllar olmuş ve 1980’li yıllarda rekombinant DNA teknolojisiyle insan insülininin üretimi gerçekleşmiştir (1). Bugün, Tip 1 DM hastalarının tümünde ve pekçok Tip 2 DM hastasında insülin tedavisi kullanılmaktadır.

Gerek Tip 1, gerekse Tip 2 DM’de sıkı glisemik kontrol, DM’nin kronik komplikasyonlarının gelişimini azaltmaktadır. Tip 1 DM’de sıkı glisemik kontrolün, nöropati, nefropati ve retinopati oluşumunu ve ilerlemesini azalttığı “Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)” çalışmasında gösterilmiş, Tip 2 DM’li hastalarda yapılan epidemiyolojik çalışmalarda da benzer sonuçlar elde edilmiştir (2,3).

DM tedavisinde, normoglisemiye yakın sıkı glisemik kontrol hedeflerine ulaşılması, mevcut ekzojen insülin preparatlarının fizyolojik olmayan etki süreleri nedeniyle kolay olmamaktadır. Glukoz kontrolünü sağlamak için titiz insülin tedavi rejimlerinin kullanılması da hipoglisemi sıklığında üç kata varan artışlara neden olmaktadır (2). İnsülinin keşfinden bu yana geçen yaklaşık 80 yılda, tüm araştırmalar, en az yan etki ile en iyi glisemik kontrolü sağlayacak insülin tedavi metotları üzerine olmuştur. Hipoglisemiye neden olmaksızın sıkı glisemik kontrol, kullanılan ekzojen insülinin, fizyolojik insülin sekresyonunu taklit etmesiyle sağlanabilir. Mevcut insülin preparatlarının sınırlı absorbsiyon ve farmakokinetik özellikleri nedeniyle, normal insülin sekresyon paternine benzer etki gösterebilmeleri yakın zamana kadar mümkün olmamıştır.

Sağlıklı bireylerde, insülin sekresyonu bazal ve uyarılmış olarak ikiye ayrılabilir. Bazal insülin; yemekler arasında ve gece boyunca, yetişkinlerde ortalama 0.5-1 U/saat hızında salgılanır ve 5-15 µU/mL serum konsantrasyonu sağlar. Uyarılmış insülin sekresyonu yemek alımı sonucu, öğünlerin hemen öncesinden 30 dakika sonrasına kadar gerçekleşir, 60-80 µU/mL insülin konsantrasyonu sağlar ve 2-4 saat içinde serum insülin konsantrasyonları bazal düzeye döner (1). Hızlı, orta ve uzun etkili insülin preparatlarının farmakokinetik özellikleri, fizyolojik insülin sekresyonuna benzer etki ile normogliseminin sağlanmasını son derece zorlaştırmaktadır (Tablo 1).

Sağlıklı bir bireyde karbonhidrat içeren bir öğün alınımını takiben oluşan insülin sekresyonunu taklit edebilmek için, subkutan uygulanan regular insülinin etki başlangıcının yavaş ve etki süresinin uzun olduğu görülmektedir. Bu nedenle, erken postprandiyal hiperglisemi ve bir sonraki öğün öncesinde artmış hipoglisemi riski vardır. Benzer şekilde, mevcut orta-uzun etkili insülin preparatları da stabil, devamlı bir bazal insülin düzeyi sağlayamazlar. Aksine subkutan enjeksiyonun 4 saat sonrasında tepe serum insülin düzeylerine neden olurlar. Bu preparatların biyoetkinlikleri, hastadan hastaya ve aynı hastada değişkenlik gösterir.

Daha iyi glukoz kontrolü sağlamak için, daha hızlı ve daha kısa etki süreli insülin preparatları ile zaman-etki profilleri daha stabil ve biyoetkinlikleri daha az değişken uzun etkili insülin preparatlarına ihtiyaç olduğu görüşü 1990’lı yıllarda belirginleşmiştir. Rekombinant DNA teknolojisinde ilerlemeler, bu yıllardan itibaren, absorbsiyon özellikleri ve biyolojik aktiviteleri fizyolojik insülin salınımına daha çok benzeyen yeni insülin moleküllerinin geliştirilmesine olanak tanımıştır (4).

KISA ETKİLİ İNSÜLİN ANALOGLARI

Regular insülin molekülleri birbirleri ile birleşmeye kuvvetle yatkınlık gösterirler. Regular insülin solüsyonlarında en sık heksamer (birbirine yapışık 6 insülin molekülü) formu bulunur. Fizyolojik koşullarda, endojen insülinin pankreas beta hücresinden salınımında kolaylık sağlayan bu özellik, ekzojen insülinin subkutan enjeksiyonunda problem yaratmaktadır. Absorbsiyon için insülinin önce dimer daha sonra monomer formuna dönüşmesi gerekir. Subkutan aralıktan kapiller yatağa ancak monomerik form absorbe olur. Dolayısıyla regular insülinin absorbsiyonunda hız kısıtlayıcı basamak, monomerik forma dönüşümdür. Bu farmakokinetik özellik hastalarda enjeksiyon ve yemek zamanlaması açısından problem yaratmaktadır. Etkinin yavaş başlangıçlı olması nedeniyle hastalara, insülin enjeksiyonunu yemeklerden 30-60 dakika önce yapmaları belirtilir. Ancak birçok hasta bu zamanlamayı güç bulmakta ve tam olarak uygulayamamaktadır. O halde yemeklerden hemen önce yapılabilecek kısa etkili insülin analogları hasta uyumunu ve tedavi rejiminden tatmini arttıracağı gibi hastaya günlük aktivitelerinde de serbestlik sağlayacaktır.

İnsülin absorbsiyonunu kolaylaştırmak ve hızlı etki sağlamak, birbiriyle birleşme yatkınlığı az olan
monomerik analogların kullanılmasıyla mümkün olabilir. Bu yaklaşım, insülin yapısındaki aminoasit sıralanışında değişiklik yaparak molekülde elektriksel yükte iticilik, hidrofobik özelliklerde azalma, hidrofobik temaslar veya “beta-sheet” oluşumunun engellenmesi suretiyle sağlanabilir.

İnsülin analoğunun hızlı absorbsiyonu sonucu, postprandiyal glukoz yüksekliği kolay kontrol altına alınır, ayrıca etki süresinin kısalığı nedeniyle geç hipoglisemi riski, regular insüline oranla daha azdır (5).

İdeal bir kısa etkili insülin analoğunda olması gereken özellikler şunlardır:

1. Etkisi enjeksiyonu takiben 1 saat içinde başlamalı, etki süresi 4 saatten kısa olmalı,

2. Tüm hastalarda etkinliği benzer olmalı,

3. Etkinliği, regular insüline en az eşit veya daha fazla olmalı,

4. İmmünojenik olmamalı (antikor oluşumuna yol açmamalı),

5. Kimyasal olarak stabil olmalı,

6. Diğer insülinler ve insülin analogları ile karıştırılabilmeli.

İnsülin Asp (B10)

Ailesel bir hiperproinsülinemi olgusunda proinsülin genindeki bir nokta mutasyonun, insülinin B zincirindeki 10. aminoasit histidinin aspartik asit ile substitüsyonuna yol açtığının bulunması sonrasında, ilk insülin analoglarından biri olan insülin Asp (B10) geliştirilmiştir. Regular insüline göre iki kat daha hızlı absorbe olan insülin Asp (B10), insülin benzeri büyüme faktörü (IGF)-1 reseptörüne kuvvetli afinite gösterdiğinden doğal insülin molekülüne oranla artmış büyüme ve mitojenik etkilerine yol açar. Yüksek dozlarda, laboratuvar hayvanlarında adenokarsinom gelişimine neden olduğu gösterilen bu analogla ilgili klinik çalışmalar durdurulmuştur (6).

İnsülin Lispro

Avrupa ve Amerika’da 1996 yılında klinik kullanım onayı alan bu hızlı etkili insülin analoğu, semisentez ve rekombinant DNA teknolojisi ile geliştirilmiştir. İnsülin Lispro (Humalog^®), 2000 yılından itibaren Türkiye’de de kullanıma girmiş bulunmaktadır. İnsülin Lispro’nun aminoasit kompozisyonu insan insülinin aynısıdır yalnızca bu analogda insülin B zincirinde 28. sıradaki aminoasit prolin ile 29. sıradaki lizin yer değiştirmiştir [lizin (B28), prolin (B29)]. İnsülin Lispro’nun üretilmesi fikri, doğal insülinle benzer özelliklere sahip olmasına karşın birbiriyle birleşme eğilimi göstermeyen monomerik IGF-1 molekülünün yapısının incelenmesi sonucu ortaya çıkmıştır. Bu molekülde doğal insülinin tam tersine, B zincirinin karboksi terminalinde 28. pozisyonda lizin, 29. pozisyonda prolin aminoasitleri yer almaktadır. İnsülinin yapısındaki bu değişikliğin, birbiriyle birleşme eğilimini, dimer ve heksamer oluşumunu azaltacağı düşünülerek üretilen insülin Lispro, yapılan çalışmalarda gerçekten de immünolojik problemlere yol açmayan, insan insülinine benzer metabolik etkiye ve fizyolojik insülin sekresyonunu taklit eden bir zaman-etki profiline sahip olarak bulunmuştur. Subkutan uygulanan regular insülin ile karşılaştırıldığında, insülin Lispro’nun daha hızlı absorbe olduğu, daha yüksek tepe serum düzeylerine ulaştığı ve etki süresinin daha kısa olduğu gözlenmiştir (7). İnsülin Lispro’daki aminoasit zincir değişikliği, reseptör bağlanma özelliklerini etkilememekte, molekül regular insüline benzer şekilde insülin reseptörüne bağlanmaktadır. İnsülin Lispro’nun, IGF-1 reseptörüne afinitesi, regular insülinden biraz daha fazlaysa da, hücre büyümesini uyarma özellikleri farklılık göstermez. Farmakokinetik çalışmalar insülin Lispro’nun subkutan enjeksiyonu takiben 15. dakikada etkisinin başladığını, 1 saat içinde tepe etkiye ulaştığını ve 2-4 saat içinde etkisinin sona erdiğini göstermiştir. Regular insülin ile insülin Lispro’nun karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, regular insülin yemeklerden 30-45 dakika önce, insülin Lispro ise hemen yemek öncesi yapıldığında, insülin Lispro’nun postprandiyal glukoz düzeylerinde anlamlı düzelme sağladığı ve daha az hipoglisemik olaya neden olduğu bulunmuştur. İnsülin Lispro ile birlikte gece tek doz NPH yerine, ideal bazal insülin düzeylerinin sağlanması için iki veya daha fazla NPH enjeksiyonunun kullanıldığı rejimlerde, glikolize hemoglobin düzeylerinde de düzelme sağlamak mümkün olmuştur. Benzer şekilde, devamlı subkutan insülin infüzyon sistemleri (CSII) ile insülin Lispro kullanımı da, regular insülin kullanımına göre postprandiyal glukoz düzeylerinde anlamlı düzelme, daha düşük glikolize hemoglobin düzeyleri ve daha az sayıda hipoglisemik olayla sonuçlanmaktadır (8). İnsülin Lispro’nun regular insüline göre daha kısa etki süreli olması nedeniyle kateter oklüzyonu ya da pompa disfonksiyonu durumunda hastalarda ketoasidoz riskinin daha fazla olduğu düşünülse de son yıllarda yapılan çalışmalarda CSII ile insülin Lispro ve regular insülin tedavisi uygulanan hastalarda kateter oklüzyonu sıklığının, infüzyon kesildiğinde plazma glukoz ve serum keton düzeylerindeki yükselme hızlarının farklılık göstermediği bulunmuştur (9). Ayrıca insülin Lispro ve regular insülinde allerjik reaksiyon ve yan etki sıklıkları ile immünolojik özellikler de benzerdir. İnsülin Lispro’ya karşı nadiren antikor gelişir ve genellikle doz değişimi gerektirmez.

İnsülin Lispro ile regular insülin etkisinin karşılaştırıldığı uzun dönem çok merkezli çalışmalarda, postprandiyal glukoz düzeylerinde düzelme ve hipoglisemi sıklığının azalmasına karşılık, glikolize hemoglobin düzeylerinde düzelme %0.3-0.5 düzeylerinde kalmaktadır. Bu fark büyük olmamakla birlikte DCCT çalışmasının sonuçlarına göre glikolize hemoglobinde %0.8’lik bir düşüşün mikrovasküler komplikasyon rölatif riskinde %25-53 oranında azalmaya neden olduğu da akılda tutulmalıdır.

İnsülin Lispro’nun uzamış etkili protamin formu (nötral protamin Lispro), tek başına orta etkili bir preparat olarak ve Lispro-nötral protamin Lispro karışım formunda (25/75 ve 50/50) değişik çalışmalarda kullanılmıştır. İnsan insülin karışım formlarıyla karşılaştırma yapıldığında, günde iki kez insülin Lispro karışımlarının uygulanmasının postprandiyal glukoz kontrolünde düzelme sağladığı, genel glisemik kontrolün benzer olduğu, noktürnal hipoglisemi sıklığının azaldığı görülmüştür (5).

Yaşam kalitesi değerlendirme sorgulamalarının standardizasyonundaki güçlüklere karşın, insülin Lispro’nun CSII veya multipl enjeksiyon metotlarıyla uygulandığı hastalarda tedavi memnuniyetinde belirgin artış olduğu gözlenmektedir. Bunun en önemli nedenleri hipoglisemi sıklığında azalma, enjeksiyonlarının yemeklerden hemen önce yapılabilmesinin sağladığı rahatlıktır. Bu özellikler, DM tedavisinde başarının çok önemli gereklilikleri olan hasta motivasyonu ve uyumunu arttırmaktadır.

İnsülin Aspart

İnsülin molekülünde aminoasit sıralamasında değişiklik yapılarak üretilmiş bir diğer kısa etkili insülin analoğudur. İnsülin Aspart (NovoRapid^®), rekombinat DNA teknolojisiyle insülin B zincirinde 28. pozisyondaki prolinin, aspartik asit ile substitüsyonu sonucu elde edilir. Bu değişiklikle, insülin Lispro’da olduğu gibi molekülün birbiriyle birleşme eğilimi azalır. Subkutan enjeksiyonu takiben insülin Aspart hızla dimer ve monomerlere ayrışır. Absorbsiyon hızı diğer monomerik analoglara benzerdir (10). İnsülin Aspart’la yapılan preklinik çalışmalar, molekülün insülin ve IGF-1 reseptörleri ile etkileşim kinetiğinin insan insülini ile aynı olduğunu göstermiştir. Ayrıca intravenöz uygulamada metabolik etkileri ve güvenlik profili de insan insülini ile benzerdir. Subkutan uygulamada, insan insülininden iki kat daha hızlı absorbe olduğu, iki kat daha yüksek tepe konsantrasyona eriştiği ve etki süresinin daha kısa olduğu gösterilmiştir. Biyoyararlanımları karşılaştırılabilir olmakla birlikte insülin Aspart, regular insan insülinine göre daha iyi postprandiyal glukoz kontrolü sağlar. Bu özellikler, insülin Lispro ile benzerdir. Ayrıca, insülin Aspart ile postprandiyal glukoz kontrolünde iyileşme, geç postprandiyal glukoz düzeylerinde bozulma olmaksızın sağlanır. Tip 1 DM’li hastalar üzerinde yapılmış çok merkezli bir çalışma, insan insülini ile karşılaştırıldığında, insülin Aspart’ın majör hipoglisemik olay sıklığında %50’nin üzerinde bir azalma sağladığını göstermiştir (11). Bu çalışmanın sonuçları, daha önce Asp (B10) ve Lispro insülinlerle elde edilmiş sonuçlarla benzerdir. İnsülin Aspart’ın uzun dönem metabolik kontrol üzerine etkilerini değerlendiren çalışmalar halen devam etmektedir.

Sonuç olarak, kısa etkili insülin analogları, DM’li hastalarda postprandiyal hiperglisemide düzelme sağlamakta ve böylelikle oksidatif stres riskini azaltmakta, ideal bazal insülin replasmanı eşliğinde, glikolize hemoglobin değerlerini düşürmekte, hipoglisemi sıklığını azaltmaktadırlar. Hem Tip 1 hem de Tip 2 DM’li hastalarda, uzun dönem glisemik kontrolde, her üç kısa etkili insülin analoğu da ideal bazal insülin kombinasyonu (genellikle iki veya daha fazla NPH insülin enjeksiyonu) gerektirmektedir.

İnsülin enjeksiyonunun yemeklerden hemen önce yapılabilmesi, yaşam kalitesini olumlu yönde etkilemektedir. Tüm yeni ilaçlarda olduğu gibi, insülin analogları, insan insülininden daha pahalıdır.

UZUN ETKİLİ İNSÜLİN ANALOGLARI

İdeal bazal insülin, yavaş ve sabit absorbsiyon paternine, uzun yarılanma ömrüne, değişken olmayan biyoyararlanıma sahip olmalıdır. Günümüzde kullanılmakta olan orta ve uzun etkili insülin preparatlarının farmakokinetik ve farmakodinamik yönden üç önemli yetersizlikleri bulunmaktadır. Birincisi, fizyolojik ihtiyaçların aksine, NPH ve Lente insülinler subkutan enjeksiyonu takiben 4-5 saat içinde erken tepe düzeyine erişirler. İkincisi, tepe düzeyine ulaştıktan 5-6 saat sonrasında etkilerinde hızla azalma olur. Dolayısıyla gece enjeksiyonunu takiben bu etki profili, nokturnal hipoglisemi ve açlık hiperglisemisine neden olabilmektedir. Üçüncü yetersizlik de, subkutan enjeksiyonu takiben absorbsiyondaki büyük değişkenliktir.

Uzun etkili insülin preparatlarının absorbsiyon kinetiklerini geciktirmek ve stabilize etmek için rekombinant DNA teknolojisiyle insülin molekülünde birçok değişiklikler günümüzde denenmektedir. Ancak, kısa etkili insülin analoglarının aksine, uzun etkili insülin analoglarının geliştirilmesi daha güç ve zaman alıcı olmaktadır.

İnsülin etkisinin uzatılması, pozitif yüklü aminoasitler içeren analogların geliştirilmesi suretiyle, insan insülini izoelektrik noktasının pH 5.4’ten nötral pH’a yükseltilmesiyle mümkün olabilir. Böylelikle insülin analoğu, enjeksiyon yerinde nötral pH’ta daha az çözünür ve kristalizasyon gösterir, dolaşıma daha geç absorbe olur.

İnsülin analoğunun etkisinin uzatılmasında ikinci bir metot, serumda albumin gibi bir taşıyıcıya bağlanmasının arttırılması, böylelikle molekülün yarılanma ömrünün uzatılmasıdır.

İdeal bazal insülin arayışında bir diğer yaklaşım, hepatik glukoz üretimini azaltan ancak periferde glukoz metabolizması üzerine minimal etkisi olan hepatospesifik insülin üzerine olmuştur. Hepatik glukoz üretiminin DM’li bireylerde açlık hiperglisemisi üzerine önemli katkısı vardır. Domuz proinsülinin hepatospesifik özelliği olduğu 1970’lerde, insan proinsülininin de benzer farmakokinetik özelliklere sahip olduğu 1980’lerde gösterilmiştir. Ancak insan proinsülini ile yapılan çok merkezli bir çalışmada miyokard infarktüsü sıklığında artış bulunması üzerine çalışmalar durdurulmuştur. Bir insan proinsülin analoğu des (64, 65), proinsüline benzer özellik gösterdiğinden denenmiş ancak DM’li hastalarda yapılan çalışmalarda etki süresinin çok kısa olduğu bulunmuştur (1).

İdeal bir uzun etkili insülin analoğunda olması gereken özellikler şunlardır:

1. Etkisi yavaş başlamalı, etki süresi en az 24 saat olmalı, günlük tek enjeksiyon şeklinde uygulanmalı,

2. Tüm hastalarda etkinliği benzer olmalı,

3. Etkinliği, insan insülinine en az eşit veya daha fazla olmalı,

4. İmmünojenik olmamalı (antikor oluşumuna yol açmamalı),

5. Kimyasal olarak stabil olmalı,

6. Kısa etkili insülinler ve insülin analogları ile karıştırılabilmeli.

Novosol Bazal

İlk geliştirilen uzun etkili insülin analoglarından biridir. Novosol bazal (B27Arg, A21Gly, B30Thr-NH2), günlük tek doz uygulamayla 35 saat yarılanma ömrüne sahiptir. Ancak etkinliğinde hastalararası değişkenliğin fazla olması ve düşük biyoyararlanımı nedeniyle bu ilaçla ilgili çalışmalar durdurulmuştur (1).

HOE 901 (İnsülin Glargin)

İnsülin glargin (21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arg insan insülini), rekombinant DNA teknolojisiyle üretilmiş uzun etkili bir insülin analoğudur. İnsülin B zincirinin karboksi terminalinin 2 arjinin rezidüsü ile elongasyonu ve A21 pozisyonundaki asparajinin, glisin ile substitüsyonu sonucu elde edilir. Bu yapısal değişiklik sonucu insülin glargin, nötral doku pH’ında daha az çözünür. İnsülin molekülünün heksamer şeklinde stabilizasyonu, enjeksiyon bölgesinde çözülme ve absorbsiyonu geciktirir. Böylelikle sağlıklı bireylerdekine benzer şekilde rölatif olarak sabit bir bazal insülin düzeyi sağlanır. İnsülin glargin, insülin ve IGF-1 reseptörüne bağlanmada, IGF-1 reseptörü üzerinden büyüme uyarıcı etkide, doğal insan insülininden farklılık göstermez. Ancak tedavi etkinliği, insan insülininden farklıdır. İnsülin glargin, günlük tek doz enjeksiyonla, tepe düzey göstermeksizin 24 saat glukoz düşürücü etki sağlar. Avrupa ve ABD’de Tip 1 ve Tip 2 DM hastaları üzerinde yapılan çalışmalarda, günlük tek doz insülin glargin ile öğünler öncesi regular insülin kullanımı, NPH ve regular insülin kullanımı ile karşılaştırıldığında glargin gruplarında açlık plazma glukoz düzeylerinin, glikolize hemoglobin değerlerinin anlamlı olarak daha düşük olduğu ve hipoglisemi sıklığının da gruplar arası benzer veya glargin gruplarında azalmış olduğu bulunmuştur (5).

İnsülin molekülünün yapısının değiştirilmesi, antikor oluşumu ve enjeksiyon yerinde advers reaksiyonlara neden olabilir. Bugüne kadar yapılan çalışmalarda insülin glargin, bu özellikler açısından NPH insülinden farklılık göstermemiştir. Hayvan çalışmalarında insan insülininden daha az immünojenik olan insülin glarginin insanlarda bu immünojenitesini tam olarak değerlendirebilmek için uzun dönem klinik çalışmaların sonuçlarını beklemek gereklidir.

Yağ Asitleriyle Birleşik İnsülinler

İnsülin etkisini uzatmanın bir diğer yolu, insülin molekülünü albumine bağlanma özelliği olan nonesterifiye yağ asitleri ile birleştirmektir. Albumin, birçok endojen maddeye ve ilaca bağlanabilen bir taşıyıcı proteindir. Subkutan doku sıvısında da albümin bulunur. İnsülinin albümine bağlanması, molekülün absorbsiyonunu geciktirerek etkisini uzatabilir. İnsülin molekülünün yağ asitleri ile birleştirilmesi (açilasyonu) genellikle B29 pozisyonundaki lizinin yan zinciri üzerinden gerçekleştirilir. Halen bu şekilde iki insülin analoğu üzerinde çalışılmaktadır: [N(e)-palmitoyl Lys (B29); WW99-S32, Lilly] ve [LysB29-tetradecanoyl, des (B30); NN304, Novo Nordisk].

Sağlıklı insanlar üzerinde yapılan çalışmalarda NN304, aynı dozda uygulanan NPH insüline göre etkisi daha yavaş başlangıçlı, etki süresi daha uzun bulunmuştur (12). Sağlıklı insanlar üzerinde WW99-S32 ile yapılan çalışmalarda ise, bu analog, lineer bir farmakokinetik profil göstermiş ancak NPH insüline göre daha az potent bulunmuştur. Bu özellikler, analog Tip 1 DM hastalarında uygulandığında da gösterilmiştir (13).

Yağ asitleriyle birleşik insülinlerin, bazal insülin replasmanı amacıyla kullanılabilmeleri için, bu analogların farmakokinetik ve dinamik özelliklerini ve insanda biyoyararlanımlarını değerlendiren daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

GELECEKTE İNSÜLİN TEDAVİSİNDE BEKLENTİLER

İnsülin kimyasal olarak stabil değildir. Hidroliz ve kovalent bağlı insülin dimerleri oluşumuna neden olan intermoleküler transformasyon, üretim, depolanma hatta kullanım aşamalarında insülinin yapısında bozulmaya neden olabilir. Stabilitesi arttırılmış insülin analoglarının geliştirilmesi, raf ömründe uzama, daha kolay depolama şartları sağlayacak ayrıca insülin pompası kullanımında da güvenilirliği arttıracaktır.

Benzer dozda insüline karşı aynı hastada farklı zamanlarda ve farklı hastalarda değişken cevaplar alınması, hem hastalar hem de hekimler için ciddi bir problem olmakta ve hipoglisemik olaylara yol açmaksızın ideal glisemik kontrolü güçleştirmektedir. İnsülin cevabında bu değişkenliğin iki açıklaması olabilir. Farmakokinetik değişkenlik, aynı dozlarda insülinin subkutan enjeksiyonu sonrası, insülin absorbsiyonunda değişkenliğe bağlı olarak farklı plazma insülin düzeylerinin oluşmasıdır (14). Farmakodinamik değişkenlik ise, benzer plazma insülin düzeylerinin insülin aktivitesinde değişikliklere bağlı olarak farklı metabolik etkilere yol açmasıdır (15). Farmakokinetik ve farmakodinamik değişkenliği düşük insülin analoglarının geliştirilmesi, insülin tedavisi alanında en önemli hedeflerden birisidir.

İnsülin, glukoz metabolizmasını, hepatik glukoz üretimini inhibe ederek ve periferal glukoz kullanımını arttırarak etkiler. Seçilmiş hastalarda, hepatik glukoz üretimi üzerine daha selektif etkili analoglar yararlı sonuçlar verebilir. İnsülin analoğunun değişmiş hücresel metabolizması, spesifik bir dokuda etki ya da spesifik bir etkiye (örneğin, metabolik etkiye göre artmış mitojenik etki) neden olabilir. İnsülin tedavisinde gelecekte, insülin molekülünün farklı biyolojik aktivitelerinin (örneğin, karbonhidrat, protein, yağ metabolizması üzerinde etkiler) daha detaylı bilinmesi gerekmektedir.

Kısa etkili insülin analoğu insülin Lispro, yemeklerden hemen önce uygulandığında, postprandiyal glukoz düzeylerinde anlamlı düzelmeler sağlamakla birlikte yemeklerden 15-30 dakika önce uygulamanın daha ideal etkiyle sonuçlandığı gösterilmiştir (16). O halde daha da hızlı etkili insülin analoglarının geliştirilmesi yarar sağlayacaktır.

İnsülin preparatlarının ve tedavi rejimlerinin çeşitliliğindeki artış, hekimleri DM hastalarında hangi tedavi şeklinin en uygun olacağı sorusuyla karşı karşıya bırakmaktadır. Bir yandan bu kadar fazla seçenek arasından seçim yapmak zor gibi görünürken öte yandan insülin tedavisindeki bu seçenekler, hastalarda daha iyi DM kontrolü imkanını sağlamaktadır. Tedavi hedefleri ortaya koyulduktan sonra, yeni insülin tedavisi seçenekleri her hastada bireysel olarak değerlendirilmelidir.

KAYNAKLAR

Galloway JA, Chance RE. Improving insulin therapy: Achievements and challenges. Horm Metb Res 1994; 26: 591-8.
The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-86.
Klein R. Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes. Diabetes Care 1995; 18: 258-68.
Berger M. Towards more physiological insulin therapy in the 1990s. Diab Res Clin Pract 1989; 6: 25-31.
Bolli GB, Di Marchi RD, Park GD, et al. Insulin analogues and their potential in the management of diabetes mellitus. Diabetologia 1999; 42: 1151-67.
Nielsen FS, Jorgensen LN, Ipsen M, et al. Long-term comparison of human insulin analog B10 Asp and soluble human insulin in IDDM patients on a basal/bolus insulin regimen. Diabetologia 1995; 38: 592-8.
Howey DC, Bowsher RR, Brunelle RL, et al. [Lys (B28), Pro (B29)]-human insulin: A rapidly absorbed analog of human insulin. Diabetes 1994; 43: 396-402.
Campbell RK, Campbell LK, White JR. Insulin lispro: Review of its role in the treatment of diabetes mellitus. Ann Pharmacother 1996; 30: 1263-71.
Renner R, Pfutzner A, Trautmann M, et al. Use of insulin Lispro in contiuous subcutaneous insulin infusion treatment. Results of a multicenter trial. German Humalog-CSII Study Group. Diabetes Care 1999; 22: 784-8.
Brange J, Ribel U, Hansen JF, et al. Monomeric insulins obtained by protein engineering and their medical implications. Diabetes Care 1990; 13: 923-54.
Home PD, Lindholm A, Hylleberg B, et al. Improved glycemic control with insulin Aspart: A multi-center randomized double-blind crossover trial in type 1 diabetic patients. UK Insulin Aspart Study Group. Dibetes Care 1998; 21: 1904-9.
Heinemann L, Sinha K, Weyer C, et al. Time-action profile of the soluble, fatty acid acylated, long-acting insulin analog NN304. Diabet Med 1999; 16: 332-8.
Radziuk J, Pye S, Bradley B, et al. Basal activity profiles of NPH and [Nepsilon-palmitoyl Lys (B29)] human insulins in subjects with IDDM. Diabetologia 1998; 41: 116-20.
Binder C, Lauritzen T, Faber O, et al. Insulin pharmacokinetics. Diabetes Care1984; 7: 188-99.
Ziel Fh, Davidson MB, Harris MD, et al. The variability in the action of unmodified insulin is more dependent on the changes in tissue insulin sensitivity than on insulin absorbtion. Diabet Med 1988; 5: 662-6.
Rassam AG, Zeise TM, BurgeMR, et al. Optimal administration of Lispro insulin in hyperglycemic type 1 diabetes. Diabetes Care 1999; 22: 133-6.

YAZIŞMA ADRESİ:

Dr. Bülent Okan YILDIZ

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

Endokrinoloji Bilim Dalı

Sıhhiye-ANKARA

Yazdır