Yeni Geliştirilen Oral Hipoglisemik Ajanlar
Doç. Dr. Ömer Alper GÜRLEK*
* Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji Bilim Dalı, ANKARA
Tip 2 diabetes mellitus (DM), insülin rezistansı ve göreceli olarak yetersiz pankreas beta hücresi insülin salınımı ile karakterize kronik bir hastalıktır. Bu hastalıkta, bozulmuş bir 1. faz insülin cevabı, gecikmiş bir 2. faz insülin salınımı ve sonuçta hipergliseminin üstesinden gelmede yetersizlik sözkonusu olmaktadır. Altta yatan insülin direncinin patofizyolojide çok önemli olduğu yapılan pekçok çalışma ile gösterilmiştir.
Sülfonilüreler, bu hastalığın tedavisinde uzun yıllardır kullanılmakta olan ve gün boyu glisemiyi azaltmakta başarılı oldukları gösterilen, esas etki mekanizmaları insülin salınımını uyarmak olan oral hipoglisemik ajanlardır. Ancak bu ajanların özellikle öğünlerini kaçıran hastalarda ciddi hipoglisemilere yol açabilme sorunu bulunmaktadır. Bu nedenle bu ajanlara alternatif olarak son yıllarda sülfonilüre olmayan insülin sekretogogları geliştirilmiş ve piyasaya sürülmüştür. Bu ajanlar arasında ilk keşfedilenler ve kullanım alanına girenler “benzoik asit türevi” olan ve “glinidler” olarak da adlandırılabilen repaglinid ve nategliniddir. İleride bu yeni oral hipoglisemik ajanlardan ayrıntılı olarak bahsedilecektir.
Tip 2 DM’de insülin direncinin moleküler mekanizmaları bugün için tam olarak anlaşılmış değildir. İnsüline bağımlı glukoz alımı ve kullanımında bozukluk sözkonusudur. Hastalarda karaciğer, kas ve yağ dokusu hücrelerinde insülinin etkisine direnç sözkonusudur. İnsülin direncinde ayrıca serbest yağ asitlerinin artması da önemli etkiye sahiptir. Yağ asitleri ile insülin arasındaki ilişki klinik açıdan önemlidir, çünkü aşağıda tartışılacak olan yeni sınıf oral antidiyabetik ilaçlar olan glitazonlar, yağ dokusunda lipolizisi engelleyerek serbest yağ asitlerini azaltıp kan şekeri kontrolünü kolaylaştırırlar. Glitazonlar antidiyabetik ajanlar arasında yeni bir etki mekanizmasına sahiptirler. Bu ilaçlar, yağ, kas ve karaciğer hücrelerinde insülin direncini doğrudan azaltarak etki etmektedir. İnsülin direncinin Tip 2 DM’de etyolojide direkt rol oynaması ve makrovasküler hastalıklar için bağımsız bir risk faktörü olması nedeniyle, bu özellikleri bağlamında kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi açısından faydalı oldukları öne sürülmektedir. Çünkü sadece kan şekeri kontrolünün makrovasküler komplikasyonların önlenmesinde yetersiz kaldığı, yakın zamanda yapılan “United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)” çalışmasıyla da gösterilmiş bulunmaktadır.
GLİTAZONLAR (TİAZOLİDİNEDİONLAR)
Tiazolidinedionlar (TZD) yağ, kas ve karaciğer dokusunda insülin direncini doğrudan azaltarak etki ederler. TZD tedavisi ile kan şekeri kontrolü, hipoglisemi olmadan sağlanmaktadır. Hayvan modellerinde yapılan çalışmalarda bu ajanların trigliserid düzeylerini ve serbest yağ asitlerini azalttıkları bulunmuştur. TZD’lerin bu etkilerinin hem hiperinsülinemik hayvan modellerinde, hem de DM’si olmayan hayvanlarda gözlenmesi, glukoz düşürücü etkiden bağımsız bir mekanizmayı akla getirmektedir.
TZD’lerin etki mekanizması Şekil 1’de özetlenmiştir. TZD’ler genel olarak yağ, çizgili kas ve karaciğer hücrelerini, insülinin etkisine daha duyarlı hale getirmektedir. Bu etki, insülinin yokluğunda ortadan kaybolmaktadır. Yani TZD’ler insülin yokken kan şekerini düşürücü etkilerini gösterememektedir. Bu nedenle bu ajanlara “insülin-sensitizer” de denmektedir.
Şekil 1’de de görüldüğü gibi, TZD’lerin moleküler hedefi, bir transkripsiyon faktörü olan PPAR-g (peroksizom proliferatör-aktive reseptör gama)’dır. PPAR-g, retinoid X reseptörü (RXR) ile bir heterodimer oluşturmaktadır. TZD’lerle indüklendiği zaman, heterodimerde yapısal bir değişiklik meydana gelir. Bu durum, PPAR-g-RXR kompleksinin hedef genlerinde transkripsiyonun değişmesine yol açar. Bu genler arasında lipid metabolizması ve enerji dengesi ile ilgili durumları kodlayan lipoprotein lipaz, glukokinaz, GLUT-4 gibi genler de bulunmaktadır. PPAR-g’nın yağ hücrelerinde yüksek miktarda bulunması, esas etki yerinin burası olduğuna işaret etmektedir. Tablo 1’de TZD’lerin yağ, kas ve karaciğer dokularında ortaya çıkardıkları etkiler gösterilmiştir. Tablo 1’de de görüldüğü gibi bu etkiler tamamen hedef dokuda insülinin yaptığı etkilerin aynısıdır.
TZD’nin indüklediği PPAR-g aktivasyonunun, yağ hücrelerinden çizgili kas hücrelerine, insülin direncinin azalmasına neden olan endokrin sinyallerin gönderilmesine yol açtığı öne sürülmektedir. Bu sinyallerden bir tanesi de TNF-a (tümör nekroz faktörü alfa) olabilir. TZD’lerin TNF-a düzeylerini düşürdükleri gözlenmiştir. Bir başka olası faktör de leptindir. Ayrıca serbest yağ asitlerindeki azalma da, insülin direncinin azalmasında rol oynamaktadır.
TZD’ler, PPAR-g aracılığıyla olan etkileri bakımından benzer özellikte olmalarına rağmen, bağlanma afiniteleri ve biyolojik güçleri açısından farklılık göstermektedir. Troglitazon, Tip 2 DM’nin tedavisinde ilk kullanılan TZD’dir. Ancak güvenilirlik açısından özellikle ciddi karaciğer toksisitesi, klinik kullanımını kısıtlamıştır. Avrupa Birliği’nde ruhsat alamamış olan bu ajan, bir süre ABD’de kullanılmasına rağmen, yakın zamanda “Food and Drug Administration, FDA” tarafından piyasadan çektirilmiştir. Dolayısıyla bu yazıda esas olarak bu grubun diğer üyeleri olan rosiglitazon ve pioglitazon üzerinde durulacaktır.
Rosiglitazon
Yapılan in vitro çalışmalarda rosiglitazonun PPAR-g’ya bağlanma afinitesinin hem troglitazon, hem de pioglitazondan daha fazla olduğu saptanmıştır. Rosiglitazonun yemeklerle birlikte alınması emilim hızında bir azalmaya yol açmakla birlikte, emilim boyutunda herhangi bir değişikliğe yol açmamaktadır. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık olarak 3.7 saattir. İlacın günlük dozu 2-12 mg arasındadır. Yemeklerle veya yemekten ayrı, tek ya da 2 bölünmüş dozda verilebilir. Rosiglitazonun hafif-orta derecede böbrek yetmezliği koşullarında farmakokinetik özelliklerinde önemli bir değişiklik meydana gelmemektedir. Dolayısıyla dozimetride böbrek fonksiyonlarının çok büyük bir önemi olmadığı vurgulanmaktadır. Halbuki, karaciğer yetmezliği olan olgularda dozimetride değişiklik yapılması gerekmektedir. Çünkü bu durumda eliminasyon yarı ömrü 6 saate kadar uzayabilmektedir. Troglitazonda görülen ranitidin, digoksin ve metforminle etkileşim rosiglitazonda gözlenmez.
Rosiglitazonun klinik etkinliği Tip 2 DM’de pekçok çalışma ile gösterilmiştir. Yapılan çalışmaların çoğunda daha önceden diyet veya diğer oral hipoglisemik ajanları kullanan hastalar incelenmiştir. Bütün çalışmalarda ortalama bazal açlık plazma glukozu 10.2 mmol/L ve glikozile hemoglobin %8’in üzerindedir. Yapılan bir çalışmada, günde tek doz 4, 8 veya 12 mg 8 hafta boyunca rosiglitazon uygulamasının plaseboyla karşılaştırması yapılmıştır. Bu çalışmada plasebo alanlarda ortalama açlık plazma glukozu 7.4 mg/dL artarken, rosiglitazon alan hastalarda sırasıyla 15.8, 35.7 ve 30.2 mg/dL azalma saptanmıştır. 8 mg uygulamasının 4 mg’a göre daha etkin olduğu, ancak dozun 12 mg’a çıkarılmasının ilave katkı sağlamadığı sonucuna varılmıştır.
Rosiglitazonun kombinasyon çalışmaları sülfonilüre, metformin ve insülinle yapılmıştır ve tüm çalışmalar randomize ve plasebo kontrollüdür. Rosiglitazonun sülfonilürelere (gliklazid, glibenklamid ve glipizid) eklenmesinin plaseboya göre anlamlı olarak glikozile hemoglobin ve açlık glukozunda azalma sağladığı belirlenmiştir. Maksimum dozda metformin alan hastalarda yapılan bir çalışmada, 4 veya 8 mg rosiglitazonun tedaviye eklenmesi, glisemik kontrolde anlamlı bir düzelme sağlamıştır. Konvansiyonel insülin tedavisi ile kontrolsüz olan bir grup hastada (n= 319), tedaviye rosiglitazon eklenmesi, 26 hafta sonunda glisemik kontrolü anlamlı olarak düzeltmiştir.
Rosiglitazonun tolerabilite profili, tekbaşına ya da kombinasyon tedavisi olarak bu ilacı alan 4327 olgunun verileri toplanarak analiz edilmiştir. Bu çalışmanın sonucuna göre, rosiglitazona bağlı yan etkiler nedeniyle çalışmayı bırakan hastaların (≤ %6.2-7.8) plasebo grubuna göre (%10.8) belirgin olarak daha az olduğu saptanmıştır. Kardiyovasküler yan etkiler, serum lipidlerinde yükselme, anemi ve ödem gibi yan etkilerin ise rosiglitazon alanlarda plasebo alanlara benzer sıklıkta olduğu rapor edilmiştir. Rosiglitazonun sülfonilürelerle kombinasyonunun hipoglisemi riskini, metforminle kombinasyonunun da plazma laktat seviyelerini arttırmadığı bildirilmiştir. 2526 olguluk bir seride, rosiglitazona bağlı hipogliseminin, olguların %1’den azında olduğu görülmüştür.
Troglitazonun, hepatotoksisite nedeniyle piyasadan çekilmesi nedeniyle, diğer glitazonlar için de aynı yönde bir endişe meydana gelmiştir. 3455 olguluk bir seride yapılan çalışmalarda, sık tekrarlanan karaciğer fonksiyon testlerinde ALT’nin üst sınırın 3 katını geçmesi sadece 6 (%0.17) olguda gözlenmiştir. Bu oran plasebo alanlarda %0.18’dir.
Ancak son zamanlarda literatürde karaciğer toksisitesiyle ilgili daha olumsuz yönde yayınlar çıkmaya başlamıştır. Örneğin Forman ve arkadaşları, 2000 yılı içinde 69 yaşında 4 mg rosiglitazon alan bir hastada yoğun bakım gerektirecek ağırlıkta fulminan karaciğer yetmezliği rapor etmişlerdir. İlacın kesilmesini takiben destekleyici tedavi ile tablo tamamen düzelmiştir. Bu durum da, henüz ülkemizde ruhsat almamış olan bu ilacın verilmesi sırasında yakın karaciğer fonksiyon testi takibi gerekeceğini düşündürmektedir.
Hayvan çalışmalarında yüksek dozda rosiglitazonun kardiyak hipertrofiye yol açtığı görülmüşse de, 380 olguluk bir seride günde 0.1-4 mg 12 haftalık rosiglitazonun ekokardiyografide sol ventrikül kitlesini değiştirmediği saptanmıştır.
Pioglitazon
Hayvan çalışmalarında pioglitazonun plazma glukoz, trigliserid ve insülin düzeylerini düşürdüğü gösterilmiştir. 20 mg/kg pioglitazon uygulamasının farelerde daha küçük ve insülin-sensitif adipozidlerin oluşumuna yol açtığı gözlenmiştir. Farede 28 günlük pioglitazon tedavisi, glukoz kullanımında anlamlı bir artma, insülin etkinliğinde de anlamlı bir düzelme sağlamıştır. Pioglitazon monoterapisi genellikle iştah artışı ve kilo alımını da beraberinde getirmektedir. Pioglitazon, esas olarak adipoz dokuda glukoz alımını ve kullanımını 3-4 kat, soleus kası glukoz kullanımını ise 1.7 kat arttırmıştır. Yedi günlük pioglitazon tedavisi ile hesaplanan pioglitazonun eliminasyon yarı ömrü 15 mg için 4.9 saat, 30 mg için de 4 saattir. Pioglitazonun günlük dozu 15-45 mg arasında değişmektedir. Yemeklerle birlikte veya yemeklerden ayrı zamanda verilebilir. Yirmibir olguluk bir seride yapılan bir çalışmada, ağır renal yetmezlik durumunda pioglitazonun metabolitleri olan MIII ve MIV de bir azalma olduğu, proteinlere daha az bağlanma nedeniyle serbest ilaç miktarındaki artmaya ikincil hepatik klerensinin arttığı saptanmıştır. Net etki olarak renal yetmezlik durumunda artmış hepatik klerensin kompansasyonuyla plazma serbest pioglitazon miktarı değişmemektedir.
Pioglitazonun ilaç etkileşimlerine bakıldığında sülfonilürelerin farmakokinetik özelliklerini etkilemediği görülmüştür. Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda warfarin, digoksin ve metforminle de herhangi bir etkileşim saptanmamıştır. Hepatik enzim indüksiyonuna yol açmadığı, oral kontraseptiflerin farmakokinetiğinin etkilenmediğinin gösterilmesiyle kanıtlanmıştır.
Pioglitazonun insanda klinik etkinliğinin gösterilmesi amacıyla pekçok klinik çalışma yapılmıştır. Bu çalışmalardan bazılarında pioglitazon tek başına, bazılarında ise kombinasyon olarak kullanılmıştır. Örneğin, ABD’de yapılan bir çalışmada 399 DM’li hasta plasebo ya da 7.5, 15, 30 veya 45 mg pioglitazon alacak şekilde randomize edilmişlerdir. Daha önceden antidiyabetik tedavi alsın veya almasın, pioglitazon alan hastalarda plaseboya göre 8 haftalık tedavi sonunda HbA1c düzeylerinde anlamlı bir azalma olduğu saptanmıştır. 328 olguluk bir başka çalışmada ise pioglitazon, metforminle (≥ 2 g/gün) kombine edilmiştir. Plaseboya kıyasla pioglitazon ve metformin alanlarda açlık plazma glukozunda 16 hafta sonunda 2.1 mmol/L, HbA1c’de ise %0.83 daha fazla düşme olduğu saptanmıştır. Metformin tedavisine pioglitazon eklenmesiyle ortalama açlık trigliseridlerinde anlamlı düşme, HDL-kolesterolde anlamlı bir yükselme gözlenmiş, ancak total kolesterol ve LDL-kolesterol düzeylerinde herhangi bir değişme olmamıştır.
Sülfonilüre tedavisine pioglitazon eklenerek yapılan 560 olguluk bir çalışmada, 16 hafta sonunda plaseboya göre HbA1c’de %1.3, açlık plazma glukozunda ise 3.2 mmol/L daha fazla düşme sağlandığı görülmüştür. İnsülin tedavisine pioglitazon eklenerek yapılan 566 olguluk bir başka çalışmada ise, olguların %16’sında insülin ihtiyacında %25’ten daha fazla bir azalma olduğu saptanmıştır.
Pioglitazonun tolerabilitesi ile ilgili de bazı veriler bulunmaktadır. Yapılan çalışmalara göre olguların %5’ten daha azında üst solunum yolları infeksiyonu, baş ağrısı, sinüzit, miyalji, DM’nin agreve olması, farenjit gibi bulgular ortaya çıkmaktadır. İnsülin ve sülfonilüre kombinasyonu ile hafif-orta derecede hipoglisemiler %1-15 arasında gözlenmektedir. Plaseboya kıyasla daha fazla ödeme yol açtığı hemen tüm çalışmalarda gösterilmiştir. Serum ALT seviyelerinde 3 katın üstünde yükselme, olguların yaklaşık %0.26’sında ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle çalışmayı bırakmak zorunda kalan hastaların oranı %0.12’nin altındadır. Yaşlı hastalarda iyi tolere edilen pioglitazonun çocuklarda ve gebelerde güvenli kullanılabileceğine dair yeterli kanıt yoktur.
GLİNİDLER
Daha önceden de belirtildiği gibi, Tip 2 DM hem insülin direnci, hem de göreceli insülin sekresyon defekti ile karakterize bir klinik tablodur. Yapılan çalışmalarda hem açlık, hem de postprandiyal kan şekeri yüksekliğinin DM komplikasyonları, mortalite ve morbiditeyle ilişkili olduğu bulunmuştur. Özellikle uzun yıllardır kullanılan sülfonilürelerin öğünler kaçırıldığında sıklıkla hipoglisemilere yol açması, araştırıcıları kısa etkili, yemek sonrası insülin salınımını uyararak hiperglisemiyi gideren, buna mukabil yemek aralarında insülin düzeylerinin normale inmesine imkan tanıyan yeni insülin sekretogogları bulmaya yöneltmiştir. Bu grup ilaçlar arasında ilk keşfedilenler, sülfonilürelerden farklı moleküler yapı ve etki mekanizmalarına sahip, insülin salgılatma yeteneğinde ve benzoik asit türevi olan repaglinide ve nateglinidedir. Her iki glinid de, beta hücre zarında, sülfonilüre reseptöründen farklı bir bağlanma bölgesine bağlanarak K+-ATP kanallarını kapatırlar. Ekstraselüler alana K+ çıkmasının bu vasıtayla engellenmesiyle hücre zarında bir depolarizasyon, arkasından kalsiyum girişi ve insülin salgısı meydana gelir. Bu durum, sadece ortamda glukoz bulunduğunda geçerlidir. Tüm bu mekanizmalarla glinidler, sadece Tip 2 DM’lilerde bozuk olan 1. faz insülin salınımını düzeltirler.
Repaglinid
Repaglinid (NN-623), yakın zamanda pekçok ülkede ruhsatlandırılmış bir benzoik asit derivesi ve meglitinide analoğudur. Yapılan çalışmalarda ilacın yarıömrü 1 saat olarak hesaplanmıştır. Sitokrom P450 enzimi üzerinden etkili ilaçlar, metabolizmasını hızlandırır. Oluşan inaktif metabolitleri plazma glukoz düzeyini etkilemez. Ayrıca ilacın warfarin ve digoksin ile etkileşmediği saptanmıştır.
Repaglinid öğünlerden 15-30 dakika önce kullanılır. Günlük dozu 0.5-4 mg’dır. Etkisi 45. dakikada başlar ve 4 saat devam eder. Lipid profiline herhangi bir etkisi yoktur. Yapılan çalışmalarda %3 civarında kilo artışına neden olduğu gözlenmiştir. Yan etkileri arasında doza bağımlı olarak hipoglisemi, karaciğer enzimlerinde yükselme, trombositopeni, lökopeni ve anaflaktik reaksiyon sayılabilir.
Repaglinidin etkinliği açısından yapılmış bazı kontrollü çalışmalarda çelişkili sonuçlar bulunmuştur. Örneğin, ilacın glibürid ile karşılaştırıldığı bir çalışmada, 1 yıl sonunda her iki grupta da HbA1c’de hafif bir artma saptanmıştır. Halbuki bir başka Faz III çalışmada, 408 hasta günde 3 mg repaglinide ya da plaseboya randomize edilmiş, plaseboya göre ilaç grubunda HbA1c’de %1, açlık plazma glukozunda ise 1.8 mmol/L’lik bir azalma meydana geldiği görülmüştür. Ancak her iki çalışmada ortak olan bir sonuç, ilacın sadece kötü glisemik kontrollü olanlarda yararlı olduğu, daha önceden sülfonilüre ile orta derecede bir kontrol sağlanmış olan hastalarda bu kontrolü daha da ileriye götüremediğidir.
Repaglinid kombinasyon tedavileriyle ilgili bazı çalışmalar da mevcuttur. Bir çalışmada, repaglinidin metforminle kombine edilmesinin, tek başına metformin ya da repaglinid kullanımına göre glisemik kontrolde daha fazla düzelme sağladığı saptanmıştır. Keza, gece yatmadan önce NPH uygulanan hastalarda tedaviye repaglinid eklenmesi, daha iyi bir glisemik kontrol sağlamıştır. Ancak bu durumda hipoglisemi insidansında da hafif bir artış olmaktadır.
Nateglinid
Nateglinid, N-(trans-4-isopropylcyclo-hexy-carbonyl)- D-phenylalanine yapısındadır. Bu ilacın rumuzu A-4166 olarak bilinmektedir. Etki mekanizması repaglinid ile aynı olup yemek sonrası glisemiyi düşürür. Minimal etkili dozu 20 mg, etkili dozu 120 mg’dır. İlacın %80’i idrarla itrah edilir. Bunun %16’sı değişmeden, %84’ü ise metabolize edilmiş haldedir. İlacın digoksin, warfarin, troglitazon ve metforminle etkileşmediği saptanmıştır.
Nateglinid çok hızlı ve kısa süreli olarak etki eder. Etkisi 15-30 dakikada başlar ve maksimum etki 30-60 dakikada meydana gelir. Plazma insülin seviyesi 3-4 saat sonra eski haline gelir. İlacın ortalama eliminasyon yarı ömrü 1.4-1.8 saat arasında rapor edilmiştir. Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği durumunda ilacın farmakokinetiğinde önemli bir değişiklik görülmez.
Nateglinidin etkinliği konusunda çeşitli klinik çalışmalar yapılmıştır. Bunların bazısında nateglinid tek başına, bazılarında ise diğer oral antihiperglisemik ajanlarla kombine edilerek verilmiştir. Altıyüzseksenbeş olguluk 24 hafta süreli çift-kör randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada, günde 3 kez 120 mg nateglinid, metformin + nateglinid ve metformin tek başına tedavi alan gruplar karşılaştırılmıştır. Bu durumda hem açlık plazma glukozu, hem de glikozile hemoglobindeki azalmanın her üç grupta da plaseboya göre anlamlı olarak daha fazla olduğu, en etkin kontrolün kombinasyon tedavisi alan grupta görüldüğü rapor edilmiştir. Metformin alan grupta takip boyunca ortalama vücut ağırlığı değişmezken, nateglinid alan gruplarda hafif bir kilo alımı (0.2-0.9 kg) görülmüştür.
Yapılan çalışmalarda nateglinid alan hastalarda hipoglisemi insidansının çok düşük olduğu saptanmıştır. Oluşan hipoglisemilerinde genellikle hafif derecede ve tedavi ile hemen düzelen türden olduğu gözlenmiştir. Yüzelli olguluk plasebo kontrollü bir çalışmada, hafif hipoglisemi insidansı %1.3 olarak verilmiş, bu gruptaki hastaların hiçbirinde serum ALT ve AST düzeylerinde 16 hafta boyunca 3 katın üzerinde bir yükselme tespit edilmemiştir.
Sonuç olarak, birinci faz insülin sekretogogu olarak geliştirilen nateglinid, Japonya’da halen klinik pratikte kullanılmaktadır. Ülkemizin de içinde bulunduğu pek çok yerde Faz IV çalışmaları devam etmektedir.
DİĞER NONSÜLFONİLÜRE İNSÜLİN SEKRETOGOGLARI
Yukarıda bahsedilen glinidler dışında, a-2 adrenerjik antagonistlerin (örneğin, RX871024) hem DM’li, hem de DM’si olmayan bireylerde glukozla uyarılmış insülin sekresyonunu arttırdığı bulunmuştur. Bunlar imidazoline yapısında moleküller olup aynı zamanda 11 veya 12-imidazoline reseptörlerine bağlanarak da etki gösterebilirler. Ancak idazoksan gibi bazı moleküllerin ciddi kan basıncı yükselmelerine yol açmış olması, a-2 antagonistlerin Tip 2 DM’de kullanılabilirliğini kuşkulu hale getirmiştir. Nateglinid gibi bir aminoasit analoğu olan 1-4 hidroksiisolösin de insülin salgısını uyarabilen bir maddedir. Ratlarda ve köpeklerde insülin salınımını düzelttiği gözlenmiştir. Vanadata benzer etkisi vardır.
VANADİUM BİLEŞİKLERİ
Vanadium bileşiklerinin insülinomimetik etkinlikleri hem in vivo, hem de in vitro şartlarda gösterilmiştir. Yakın zamanda yapılan çalışmalarda 3-4 haftalık oral vanadil sülfat uygulamasının insanlarda hepatik ve periferal insülin duyarlılığını arttırdığı ve plazma glukoz düzeylerini azalttığı gözlenmiştir. Bu bulgular, obez DM’lilerde gözlenmişken, DM’si olmayan obezlerde saptanmamıştır. Üstelik bu olumlu etkiler, ilacın kesilmesini takiben 2 ila 4 hafta boyunca devam etmektedir. Tedavinin başlamasından sonra gözlenen gastrointestinal yan etkiler bir süre sonra ortadan kaybolmaktadır. Bütün bu ümit vaadeden bulgular, bu ajanların etkinliği ve güvenilirliği konusunda daha çok çalışma yapılmasını gerekli kılmaktadır.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ:
Doç. Dr. Ömer Alper GÜRLEK
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
Endokrinoloji Bilim Dalı
Sıhhiye-ANKARA