Yazdır

Kronik Hepatit B Tedavisinde Lamivudin ve İnterferon-α 2b Kombinasyonu

Cengiz PATA*, Ali HAFTA**, Mehmet ARHAN***, Aziz YAZAR*, Kamuran KONCA****,
Duygu DÜŞMEZ*****, Candan ÖZTÜRK******

          * Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı,

        ** Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dalı, MERSİN

      *** Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Gastroenteroloji Kliniği, ANKARA

    **** Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, İmmünoloji Bilim Dalı,

  ***** Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı,

****** Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, MERSİN

ÖZET

Amaç: Kronik hepatit B tedavisinde interferon yıllardır kullanılmasına karşılık elde edilen sonuçlar yetersizdir. Lamivudin son yıllarda kullanıma giren viral replikasyonu %100'e yakın baskılayan bir nükleosit analoğudur. Bu çalışmada, interferon-α 2b ile lamivudinin kombine kullanımının tek başına interferon-α 2b kullanımına üstünlüğü olup olmadığının belirlenmesi amaçlandı.

Yöntem: Biyokimyasal ve histopatolojik olarak kronik hepatit B tanısı alan 20 olguya 6 ay süreyle 100-150 mg/gün lamivudin ve haftada 3 gün 10 milyon ünite interferon-α 2b, 20 olguya haftada 3 gün 10 milyon ünite interferon-α 2b tedavisi verildi. Olgular tedavi başlangıcından itibaren 3, 6 ve 12. ayın sonunda değerlendirildi.

Bulgular: Onikinci ayın sonunda kombine tedavi alan grupta HBeAg serokonversiyonu %35.2 iken interferon monoterapisi alan grupta %26.6 idi (p> 0.05). Yine bu gruplarda ALT normalleşmesi sırasıyla 9 (%45) ve 6 (%33.3) olguda gözlendi (p> 0.05). Kombine tedavi veya interferon tedavisi alan gruplarda 6. ayda HBV DNA negatifleşmesi 18 (%90) ve 6 (%30) (p< 0.05), 12. ayda ise 11 (%55) ve 5 (%25) olguda gözlendi (p= 0.05).

Yorum: Kronik hepatit B tedavisinde lamivudin interferon kombine tedavisinin tek başına interferon kullanımına göre istatistiksel anlamlı üstünlüğü olmamasına rağmen, lamivudin HBV DNA negatifleşmesinde etkili bir ilaç olarak görülmektedir.

Anahtar Kelimeler: Kronik hepatit B, lamivudin, interferon-α 2b

SUMMARY

The Combination of Interferon-α 2b and Lamivudine in Treatment of Chronic Hepatit B

Objective: Although interferon are successfully used for the treatment of the chronic hepatitis B infections for many years, the obtained results are insufficent. Lamivudine, which is a nucleoside analouge, can block the viral replication up to 100% success, but can not act intracelluler viruses. The aim of this study was to investigate whether the combination treatment of interferon-α 2b plus lamivudine is better than interferon-α 2b alone or not.

Method: For 20 patients, who had biochemical and histopathological diagnosis of chronic hepatitis B infection, lamivudine 100-150 mg/day plus interferon-α 2b 10 million units as 3 times a week were given for a period of 6 months, for another 20 patients, who also have had biochemical and histopathological diagnosis of chronic hepatitis B infection, a 10 million units of interferon-α 2b treatment as 3 times a week was given for a 6 months period. The subjects were assesed in 3, 6 and 12. months from begining of therapy on.

Results: The seroconversion of HBeAg were seen in 35.2% of patients who had recevied the combination therapy, whereas this ratio was 26.6% among monotherapy receving patients at the and of 12 months (p> 0.05). In the same groups the ALT levels have returned to normal with a 45% and 33.3% ratio (p> 0.05) (in 9 and 6 patients respectively). A negative HBV DNA meassurement was obtained in 18 (%90) at 6. month and 6 (%30) at 12. months of patients which received combination therapy, whereas this number was only 6 (30%) and 5 (%25) (p= 0.05, p< 0.05).

Conclusion: The lamivudine therapy seems an effective drug for the HBV DNA normalization although there was no significant difference between two groups therapy.

Key Words: Chronic hepatitis B, lamivudine, interferon-α 2b

GİRİŞ

Dünya üzerinde yaklaşık 300 milyon, ülkemizde ise 6 milyon kişinin hepatit B virüs (HBV) infeksiyonu taşıyıcısı olduğu düşünülmektedir (1,2). HBV taşıyıcılarının %10'unda sirotik değişiklikler geliştiği ve bu kişilerde hepatoselüler karsinoma oluşma riskinin normal popülasyondan 15-300 kez daha fazla olduğu gözönüne alınırsa kronik hepatit tedavisinin önemi anlaşılabilir (3,4). Kronik hepatit tedavisinde 1980'li yılların başından beri interferon türevleri yaygın olarak kullanılmakta olmasına rağmen bu ilaçların önemli yan etkilerinin mevcut olması ve tedaviye cevap oranının yaklaşık %14-37 olarak bildirilmesi tedavide sürekli farklı alternatiflerin araştırılmasına sebep olmuştur (5-7).

Lamivudin bir nükleosid analoğu olup esas etkisini virüsün DNA sentezini bozarak yapmaktadır ancak, replike olmayan hücre içi virüs fragmanlarına karşı etkisi yoktur (8). Lamivudinle yapılan çalışmalarda ilacın HBV replikasyonunu tama yakın inhibe ettiğinin gösterilmesi ve bu ilaç ile tedavi edilen hastalarda tedavi sonrası CD4+ T-lenfosit cevabının artmış olduğunun bildirilmesi kronik hepatitli hastaların tedavisinde lamivudine olan ilgiyi arttırmıştır (9,10). Öte yandan lamivudin kullanımındaki en önemli sorunların başında gelen viral direncin, ilk 6 ay sonrasında dahi tedavi alan olguların %40'ında görüldüğünün bildirilmesi, ilacın uzun süreli kullanımında önemli bir sorun olarak karşımıza çıkmaktadır (11). İnterferon tedavisi sonucunda alınan cevapta viral yükün yüksek olmasının tedavinin başarısızlığını belirleyen en önemli faktörlerden biri olduğunun kabul edilmesi, DNA polimeraz aktivitesinin inhibe edilmesinin ve beraberinde interferon kullanılması yaklaşımının uygun olacağını düşündürmektedir (12). Öte yandan lamivudin ve interferonun beraber kullanımının her iki ilacın farmakokinetiğini etkilemediğinin belirlenmesi ve lamivudinin yan etki profilinin plaseboya yakın olması bu 2 ilacın kombine kullanılarak kronik hepatit B tedavisinde etkinliğini belirlemek için yapılan çalışmalara hız vermiştir (13,14).

Bu çalışma, kronik hepatit Btedavisinde interferon-α 2b ve lamivudinin kombine kullanımının tedavideki etkinliğini belirlemek amacıyla yapıldı.

GEREÇ ve YÖNTEM

Eylül 1999-Ocak 2000 tarihleri arasında Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi ve Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Gastroenteroloji Poliklinikleri'nde izlenen, histopatolojik olarak kronik hepatit B tanısı konulmuş 40 olgu çalışmaya alındı. Çalışmaya dahil edilen olguların ayrıntılı öyküleri, fizik muayeneleri, biyokimyasal tetkikleri, tiroid fonksiyon testleri, antinükleer antikor (ANA), protrombin zamanı (PTZ), anti-HCV, anti-HBs, anti-HBe, HBeAg, anti-HBc Ig-M, delta Ag, Epstein Barr virüs (EBV) IgM, sitomegalovirüs (CMV) IgM, anti-HIV serolojik tetkikleri ve üst batın ultrasonografisi yapıldı. Öyküde diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği, gebelik, laktasyon, özefagus varis kanaması, asit, kronik alkol kullanımı veya psikiyatrik tedavi amaçlı ilaç kullanımı olan; tetkikler sonrasında PTZ'si normalin 3 saniye üzerinde, trombosit sayısı 100.000 mm3'ün altında, granülosit sayısı 1500 veya altında, kreatinin 1.5 mg/dL'nin üzerinde, albumini 3 g/dL'nin altında, ANA değeri 1/160'ın üzerinde olan, anormal tiroid fonksiyon testleri olan ve delta Ag ile anti-HCV pozitif olan ve olgular çalışmaya alınmadı. Belirtilen kriterlere uyan 18-65 yaş arası, 3 aydan uzun süredir ALT düzeyi normalin 1.5-10 katı arasında olan, serumda HBsAg pozitif, HBV DNA 5 pq/mL'nin üzerinde ve/veya HBeAg'si pozitif olan 40 olgu çalışma kapsamına alındı. Biyopsi materyalleri Knodell histopatolojik aktivite (HAI) skorlamasına göre değerlendirildi (15). HBV DNA hibridizasyon değerlendirilmesi Diagen/USA kiti kullanılarak yapıldı. Hastalar 20'şer kişilik 2 gruba ayrılarak randomize edildi. Birinci gruba kombine tedavi olarak, 6 ay süreyle 100-150 mg/gün lamivudin ve interferon-α 2b 10 milyon ünite haftada 3 defa, 2. gruba ise haftada 3 defa 10 milyon ünite interferon-α 2b verildi. Olguların tedavi aldıkları süre içerisinde her ay ALT, AST, tam kan sayımı, 6. ve 12. ayda ALT, AST, HbeAg, anti-HBe, anti-HBs, HBV DNA düzeyleri tetkik edildi. Tedavi sırasında 2 ayda 1 tiroid fonksiyon testleri değerlendirildi. Tedavi sonrasında başlangıçta HBeAg pozitif olan olgularda anti-HBeAb oluşması (HBe serokonversiyonu), ALT normalize olması ve HBV DNA'nın negatifleşmesi birincil hedef olarak, başlangıçta anti-HBeAb pozitif olan (prekör mutant HBV) olgularda ise ALT normalize olması ve HBV DNA'nın negatifleşmesi birincil hedef olarak kabul edildi.

İstatistiksel değerlendirme için SPSS paket programı kullanıldı. Grupların demografik özelliklerinin (yaş ve cinsiyet) karşılaştırılmasında Mann Whitney U testi, grupların kendi içerisinde ilk ve son değerlerinin karşılaştırmasında Wilcoxon P testi ve her iki çalışma grubu son değerleri karşılaştırmasında ise Ki-kare testi kullanıldı. Gözlerdeki frekans sayısı 5'in altında olduğu durumlarda Fisher'in kesin Ki-kare testi kullanılarak istatistiksel değerlendirme yapıldı. İstatistiksel olarak p değeri 0.05'in altında olan değerler anlamlı kabul edildi.

BULGULAR

Birinci (13 erkek, 7 kadın, ortalama yaş 48.4 ± 5.21 yıl) ve 2. çalışma grubu (12 erkek, 8 kadın, ortalama yaş 45.3 ± 4.98 yıl) arasında yaş ve cinsiyet yönünden anlamlı fark bulunmadı (p> 0.05). Birinci grup olguların tedavi öncesi serum ALT düzeyi ortalaması 72 ± 22.9 U/L, tedavinin 6. ayında 58.9 ± 14.6 U/L ve 12. ayında 56.8 ± 16.9 U/L olarak tespit edilirken, bu değerler 2. grupta sırasıyla 68 ± 18.9 U/L, 60 ± 16.4 U/L ve 59.4 ± 18.2 U/L idi. İki grubun tedavi öncesi ve sonrası değerleri arasındaki farkın istatistiksel olarak anlamlı olduğu gözlenirken (p< 0.05), 1. ve 2. grubun tedavi öncesi ve sonrası ortalama ALT değerleri arasında anlamlı fark gözlenmedi (p> 0.05). Birinci grubun HBV DNA değerleri ortalaması tedavi başlangıcında 116 ± 53.6 pq/mL, 6. ayda 13 ± 4.1 pq/mL ve 12. ayda 82 ± 12.7 pq/mL olarak tespit edilirken, 6. ve 12. aylara ait HBV DNA düzeylerinin tedavi başlangıcındaki değerlere göre düşük olduğu tespit edildi (p< 0.05). İkinci grupta HBV DNA değerleri sırasıyla 124 ± 66.2 pq/mL, 78 ± 6.4 pq/mL ve 84 ± 8.9 pq/mL olarak tespit edildi, bu grup olguların tedavi başlangıcı ve sonrası sonuçları arasında da anlamlı fark vardı (p< 0.05). Birinci ve ikinci grubun HBV DNA ortalama değerleri arasında tedavi öncesinde anlamlı fark bulunmazken, 6. ayda 1. grubun (13 ± 4.1 pq/mL) HBV DNA ortalamalarının 2. grup (78 ± 6.4 pq/mL) ortalamalarından anlamlı düşük olduğu tespit edildi (p< 0.05). Birinci grupta 17 (%85) olguda HBeAg pozitif, 3 olguda anti-HBe pozitif; 2. grupta ise 15 (%75) olguda HBeAg pozitif, 5 olguda anti-HBe pozitif olduğu gözlenirken 2 grup arasında prekör mutant HBV'li olgular yönünden fark olmadığı görüldü (X2= 0.625, p> 0.05) (Tablo 1). Olguların karaciğer biyopsi sonuçları HAI'ya göre skorlandığında 1. grubun ortalama HAI'sı 4 ± 1.2, 2. grubun 5 ± 0.8 olarak hesaplandı (p> 0.05).

Birinci grupta ALT'nin normalize olması 6. ayda 8 (%40) olguda, 12. ayda 9 (%45) olguda gözlenirken, aynı değerler 2. grupta 6. ayda 6 (%33.3) olguda ve 12. ayda 6 (%33.3) olguda olarak gözlendi, 2 grup arasında 12. ayda ALT'nin normal düzeye dönmesi yönünden anlamlı fark olmadığı görüldü (X2 = 0.96, p> 0.05). Birinci grupta HBV DNA negatifleşmesi 6. ayda 18 (%90) ve 12. ayda 11 (%55) olguda, 2. grupta ise 6. ayda 6 (%33.3) ve 12. ayda 5 (%25) olguda gözlendi. İki grup arasında HBV DNA'sı negatifleşen olguların sayısında 6. ayda anlamlı fark varken (X2= 15, p= 0.0001), 12. ayda bu belirgin farkın kalmadığı görüldü (X2= 3.75, p= 0.05). Tedavi sonrasında HBV viral markırları değerlendirildiğinde HBeAg serokonversiyon oranının 1. grupta 6. ayda %5.8 (1/17) ve 12. ayda %35.2 (6/17), 2. grupta ise sırasıyla %0 (0/15) ve %26.6 (4/15) olduğu gözlendi. İki grupta 6. ve 12. aylarda HBeAg serokonversiyonu olan olguların sayısında anlamlı fark olmadığı görüldü (X2= 0.27, p> 0.05) (Tablo 2). Anti-HBeAg pozitif olan olgulardan 1. ve 2. grupta 1'er olguda ALT normalizasyonu ve HBV DNA negatifleşmesi görüldü. Tedavi süresi dahil 1 yıllık izlem sonrasında 1. grupta olguların 2 (%10)'sinde, 2. grupta olguların 1 (%5)'inde HBsAg'nin kaybolup yerine anti-HBs'nin geliştiği gözlendi (X2= 0.36, p> 0.05). Tedavi sonrası 6 aylık izlem sırasında serokonversiyon gelişmeyen olguların 2'sinde karaciğer enzimlerinde yükselme görüldü ve bu olgular reaktivasyon olarak değerlendirildi.

Tedavi süresince hastalarda oluşan yan etkiler Tablo 3'te belirtilmiş olup tedaviyi kesmeyi gerektirecek komplikasyonla karşılaşılmamış olup 2 grup arasında anlamlı fark gözlenmemiştir (p> 0.05). İki olguda 1'er ay süren şiddetli gripal infeksiyon oluşmuş ancak interferon dozunun 4 hafta süreyle yarıya düşülmesi yeterli olmuştur.

TARTIŞMA

Lamivudin kronik hepatit B tedavisinde son yıllarda kullanılmaya başlanmış olup ilacın etkisi, kullanım süresi ve hangi endikasyonların uygun olduğu yönünde fikirbirliği yoktur. Lamivudinle yapılan sınırlı sayıdaki çalışmalarda, ilacın neredeyse %100'e yakın kullanımdan 4 hafta sonra HBV DNA düzeylerini negatife indirgediği gösterilmiştir (16,17). Ancak kullanımda önemli sorunların başında, ilacın kesilmesinden sonra oluşan yüksek nüks oranları ve sıklıkla ortaya çıkan direnç problemi gelmektedir. Özellikle nüks oranının yüksek olmasından dolayı monoterapilerde ilacın 1 yıl ve üzeri denenmesi direnç oluşumunu arttırmaktadır. Nevens ve arkadaşları yaptıkları çalışmada, 6 ay boyunca lamivudin verdikleri tüm olgularda HBV DNA'yı baskılamışlar, ancak tedaviyi kestikten sonra tüm olgularda aktivasyonun tekrar belirdiğini göstermişlerdir (18). Song ve arkadaşlarının Kore'de 98 hasta üzerinde yaptıkları çalışmada, 1 yıl süreyle lamivudin kullanmışlar ve HBeAg serokonversiyonunu 1 yıl sonunda %34 olarak bildirmişlerdir, ancak tedavi sonrasında olguları 1 yıl daha izlenmesi sonucunda serokonversiyon oluşan olguların %39.8'inde tekrar HBeAg oluştuğunu görmüşlerdir (19). Perrillo ve arkadaşları, hepatik transplantasyon sonrası HBeAg ve HBV DNA'sı pozitif olan, 52 olgu üzerinde 100 mg/gün lamivudin kullanarak yaptıkları çalışmada, 52 hafta sonunda olguların %60'ında HBV DNA'nın negatifleştiğini ve %31'inde anti-HBe'nin oluştuğunu bildirmişlerdir (20). Jules ve arkadaşları, 66 hastaya 52 hafta lamivudin, 71 hastaya ise plasebo vererek izlemiş ve çalışma grubunda %32, kontrol grubunda %11 serokonversiyon olduğunu, çalışma grubunda olguların %98'inde HBV DNA'nın baskılandığını ve tedavi kesildikten 16 hafta sonra çalışma grubunda anti-HBe varlığının %29 olduğunu bildirmişlerdir (21). Liaw ve arkadaşları Çin'de yaptıkları çalışmada, 25-100 mg/gün lamivudin vererek hastaları 2 yıl süreyle izlemişlerdir ve 100 mg/gün alan grupta HBeAg serokonversiyonu ilk yılda %17, 2. yılda %27, HBV DNA negatifleşme oranı ise 2 yıl sonunda %52 olarak tespit edilmiştir (22). Konuyla ilgili en kapsamlı çalışma, Schlam ve arkadaşları tarafından yapılan, 2000 yılında Gut dergisinde yayınlanmış 230 hasta üzerinde yapılan çalışmadır. Bu hastaların 75'ine 8 hafta 100 mg/gün lamivudin, sonra lamivudine ilave olarak haftada 3 kez 10 milyon ünite interferon, 69'una 16 hafta, haftada 3 kez 10 milyon ünite interferon ve 82 olguya 52 hafta 100 mg/gün lamivudin tedavisi vermişlerdir. Kombine tedavi alan grupta 52 hafta sonunda HBeAg serokonversiyonunu %29, interferon monoterapisi alan grupta %18 ve lamivudin monoterapisi alan grupta %18 olarak bildirmişlerdir (23). Ülkemizde halen konuyla ilgili çalışmalar devam etmekte olup Nacar ve arkadaşları, 23 hastada 1 yıl süreyle 100 mg/gün lamivudin ve 10 milyon ünite interferon kombinasyon tedavisi verilmiş ve bildirilen ilk sonuçlara göre 4 (%17.3) olguda HBeAg serokonversiyonu gözlenmiş olup çalışma halen devam etmektedir (24). Sezgin ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada ise lamivudin klasik interferon tedavisine ek olarak 1 yıl süreyle verilmiş ve çalışmacılar virolojik olarak %93 cevap alındığını bildirmişlerdir (25). Görüldüğü gibi lamivudinin monoterapi ve interferonla kombine kullanıldığı çalışmalarda serokonversiyon oranı %17-34 arasında değişmekte olup lamivudinle yapılan çalışmaların tümünde lamivudinle tedavi edilen gruplarda tedaviye cevap diğer gruplardan anlamlı olarak daha iyi bulunmuştur. Çalışmamız sonuçlarına göre lamivudin ve interferon kombine kullanımı ile tek başına interferon kullanımı arasında kabul edilen birincil yanıtlar kriter alındığında anlamlı fark bulunmamış olmakla birlikte kombine tedavi alan grupta iyileşme oranlarındaki artma belirgindir. Çalışma gruplarını oluşturan olgu sayısının azlığının ve lamivudinin literatürdekilerin aksine sadece 6 ay kullanılmış olmasının bu sonuca yol açtığını düşünmekteyiz. Lamivudinle tedavi edilen grubun 6. ay sonundaki HBV DNA düzeyleri diğer gruba göre belirgin düşüktür, ancak ilacın kesiminden sonra 2 grup arasındaki bu fark azalma eğiliminde olup bu sonuç ilacın uzun süre kullanılmasının daha etkili olacağını düşündürmektedir.

Sonuç olarak, lamivudin HBV replikasyonunu baskılayan etkili bir ajandır. Öte yandan bu ilacın önemli yan etkilerinin olmayışı kullanımının önünü açmaktadır. Lamivudinin zaman içerisinde yapılacak daha geniş çalışmalar sonucunda tedavisinde henüz yetersiz kaldığımız kronik hepatit B tedavisinde önemli bir alternatif olacağı aşikardır.

KAYNAKLAR

  1. Dienstang JL, Isselbacher KJ. Acute viral hepatitis. In: Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, et al (eds). Harrison's Principles of Internal Medicine. 14th ed. Vol: 2. New York: Mc Graw-Hill, 1998: 1677-92.
  2. Balık İ. Hepatit epidemiyolojisi. Altınay B (ed). Hepatit B'den Özgül Korunma. Viral Hepatit'94. 2. Baskı. İstanbul: Viral Hepatitle Savaşım Derneği, 1994: 9, 106, 121-132.
  3. Sherlock S, Dooley J. Diseases of Liver and Biliary System. 9th ed. London, Edinburg, Boston, Melbourne, Paris, Berlin Vienna: Blackwell Scientific Publications, 1993: 273.
  4. Lambiase L, Davis GL. Treatment of chronic hepatitis. Gastroenterology Clinics of North America 1992; 21: 663-6.
  5. Alexander GJM, Brahm J, Fagan EA. Loss of iHBsAg with interferon therapy in chronic hepatitis virus infection. Lancet 1987; 2: 66-8.
  6. Saracco G, Mazzella G, Rosina F. A controlled trial of human lymphoblastoid interferon in chronic hepatitis B in Italy. Hepatology 1989; 10: 336-41.
  7. Wong DKH, Cheung AM, Q'Rourke K, et al. Effect of alpha interferon treatment in patients with HBe antigen positive chronis hepatitis B. Ann Intern Med 1993; 119: 312-23.
  8. Jarvis B, Faulds D. Lamivudine a rewiev of its therapeutic potential in chronic hepatitis B. Drugs 1999; 58: 141-5.
  9. Hoonkop P, de Man RA, Niesters HGM. Quantitative hepatitis B virus DNA assessment by the limiting dilution polymerase chain reaction in chronic hepatitis B patients; evidience of continuing viral supression with longer duration and higher dose of lamivudine therapy. J Viral Hepat 1998; 5: 307-12.
  10. Boni C, Bertoletti A, Penna A, et al. Lamivudine treatment can restore T-cell responsivness in chronic hepatitis B. J Clin Invest 1998; 102: 968-75.
  11. Bartholomew MM, Jansen RW, Jeffers LJ, et al. Hepatitis B virus resistance to lamivudine given for reccurrent infection after orthotopic liver transplantation. Lancet 1997; 349: 20-2.
  12. Foster G. VII International Symposium on Viral Hepatitis (25-27 January 1996 Madrid Spain). Journal of Viral Hepatitis 1997; 1: 130-4.
  13. Jhonson MA, Jenkis JM, Bye C. A study of the pharmokinetic interaction between lamivudine and interferon. Eur J Pharmacol 2000; 56: 289-92.
  14. Lai CL, Law YF, Leung NWY, et al. Genotypic resistance to lamivudine in a prospective placebo controlled multicentre study in Asia of lamivudine therapy for chronic hepatitis B infection: Incidence, kinetics of emergence and correlation with disease parameters. Hepatology 1997; 26: 522-9.
  15. Knodell RG, Ishak KG, Black WC. Formulation and aplication of a numerical scorring system for assesing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981; 1: 431-5.
  16. Dienstang JL, Perrillo RP, Schifft ER, et al. A prelimary trial of lamivudine for chronic hepatitis B infection. N Engl J Med 1995; 333: 1657-61.
  17. Lai CL, Chien RN, Leung NW. A one year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1998; 339: 61-8.
  18. Nevens F, Main J, Hoonkop P, et al. Lamivudine therapy for chronic hepatitis B a 6 months randomized dose-rangig study. Gastroenterology 1997; 25: 242-4.
  19. Song BC, Suh DJ, Lee HC, et al. Hepatitis B antigen seroconversion after lamivudine therapy is not durable in patients with chronic hepatitis B in Corea. Hepatology 2000; 32: 803-6.
  20. Perrillo R, Rakela J, Dienstang J, et al. Multicenter study of lamivudine therapy for hepatitis B after liver transplantation. Hepatology 1999; 29: 1581-6.
  21. Jules L, Dienstang MD, Eugene R, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med 1999; 341: 1256-63.
  22. Liaw YF, Leung NW, Chang TT, et al. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients chronic hepatitis B. Asia hepatitis lamividune study group. Gastroenterology 2000; 119: 172-80.
  23. Schlam SW, Heathcote J, Cianciara J, et al. International lamivudine study group. Gut 2000; 46: 562-8.
  24. Nacar S, Parlak E, Koşar Y ve ark. HBeAg pozitif hastalarımızda lamivudin ve interferon kombine tedavisinin ön sonuçları. 17. Ulusal Gastroenteroloji Haftası 2000: 97 (Abstrakt).
  25. Sezgin O, Oğuz D, Altıntaş E ve ark. Kronik aktif B hepatitinde uzun süreli interferon ve lamivudin kombinasyonu. 17. Ulusal Gastroenteroloji Haftası 2000: 163 (Abstrakt).

YazIŞma Adresİ

Yrd. Doç. Dr. Cengiz Pata

Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı

33070, İçel-MERSİN

e-mail: ozpata@yahoo.com

Yazdır