Yazdır


Propiltiourasil Tedavisine Bağlı Agranülositoz Gelişen Bir Olgunun Lityum Karbonat ile Tedavisi

Mustafa CESUR, Şenay ARIKAN, Mehmet ARIKAN,  Selma KARAAHMETOĞLU, Osman MÜFTÜOĞLU

Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Kliniği, ANKARA

ÖZET

Antitiroid ilaçlar olan propiltiourasil ve metimazol hipertiroidi tedavisinde sıklıkla kullanılan tedavi ajanlarıdır. En önemli yan etkilerinden biri agranülositoz olup ilaç tedavisinin kesilmesi gerekir. Hem agranülositoz tedavisinde hem de hipertiroidi tedavisinde lityum karbonat alternatif bir tedavi seçeneği sağlar. Bu nedenle propiltiourasil tedavisine bağlı agranülositoz gelişen bu olgu tartışılmıştır.

Anahtar Kelimeler: Hipertiroidi, propiltiourasil, agranülositoz, lityum karbonat

SUMMARY

A Case of Propylthiouracil Induced Agranulocytosis with Lithium Carbonate

Antithyroid drugs propylthiouracil and methimazole are medical agents which are frequently used in hyperthyroidism treatment. One of the most important side effect of them is agranulocytosis in which the drug treatment must be stopped. Lithium carbonate is an alternative treatment which is used either in agranulocytosis or in hyperthyroidism. Thus using of lithium in a case of agranulocytosis related propylthiouracil is discussed.

Key Words: Hyperthyroidy, propylthiouracil, agranulocytosis, lithium carbonate

GİRİŞ

Antitiroid ilaçlar tirotoksikoz tedavisinde sıklıkla kullanılmaktadır, ancak %1-5 olguda ilaçlara bağlı yan etkiler gelişir (1). En önemli ve en korkulan yan etkilerinden biri agranülositoz olup, insidansı %0.2-1 olarak bildirilmiştir ve bazen fatal seyredebilir (2). Agranülositoz genellikle tedavinin başlangıcından itibaren ilk 3 ay içinde meydana gelir (3). Ancak zamanını önceden tahmin etmek mümkün değildir. Antitiroid ilaçlardan hem propiltiourasil hem de metimazol agranülasitoza neden olabilir ve tespit edildiği zaman ilacın kesilmesi gerekmektedir (3).

OLGU

Kırkdört yaşında erkek olan MA'da 7 yıl önce hipertiroidi tespit edildiği, 1 yıl kadar antitiroid tedavi olarak propisil (propiltiourasil) ve dideral (propranolol) kullandığı ve tedaviden yarar gördüğünden ilaç tedavilerinin kesildiği öğrenildi. Birkaç ay önce başlayan titreme, terleme, çarpıntı, iştah artışı ile birlikte 1 ayda 7 kg kaybetme şikayetiyle polikliniğimize başvuran hastaya Gravés hastalığına bağlı hipertiroidi teşhisi konularak, günde 400 mg propiltiourasil tedavisine yeniden başlanılmıştı. İlk 2 tableti aldıktan yaklaşık 30 dakika sonra hastada tüm vücutta titreme ile birlikte ateş yükselmesi oluştuğundan acil servise başvurmuştu. Bu sırada yapılan fizik muayenede; ateş 39°C, nabız 140/dakika ritmik, kan basıncı 110/60 mmHg, solunum hızı 17/dakika olarak tespit edildi. Cildi ince ve terli olan hastanın bakışlarında canlılık dikkati çekiyordu. Kaşektik görünüyordu. Ellerde ince tremor belirgindi. Gözlerde bilateral palpebral retraksiyon ve egzoftalmi vardı. Tiroid palpasyonunda grade 3 hiperplazi, sağ lobda 0.5 x 0.5 cm çapında nodül tespit edildi. Kalp taşikardik ve ritmikti. Diğer sistem incelemeleri normaldi. Egzoftalmi derecesi 112 aralığında sağ ve sol göz için 19 hertel olarak ölçüldü.

Laboratuvar Parametreleri

sT3: 5.71 pg/mL (1.80-4.60), sT4: 4.26 ng/dL (0.90-1.70), sTSH: 0.01 mIU/mL (0.27-4.20) olarak bulundu.

Propiltiourasil tedavisinden önce:

Lökosit: 7000 mm3 (4600-10.200),

Granülosit: 4400 mm3 (2000-6900),

Lenfosit: 2200 mm3 (600-3400),

MID: 400 mm3 (0-1800),

Hemoglobin :13.3 g/dL,

Hemotokrit: %38.5,

Trombosit: 218.000 mm3 (142.000-424.000).

Propiltiourasil tedavisinden 2 saat sonra:

Lökosit: 1500 mm3 (4600-10.200),

Granülosit: 400 mm3 (2000-6900),

Lenfosit: 500 mm3 (600-3400),

MID: 600 mm3 (0-1800),

Hemoglobin :12.3 g/dL,

Hemotokrit: %36.1,

Trombosit: 239.000 mm3 (142.000-424.000).

Biyokimya değerlerinden; alkalen fosfataz 211 U/L (45-132), GGT 96 U/L (0-50) bulundu. Diğer parametreler normaldi. Antitiroidperoksidaz ve antitiro-globulin yüksekti.

Görüntüleme Yöntemleri

Tiroid ultrasonografisinde tiroid sağ lob boyutları 67 x 35 x 18 mm, sol lob boyutları 50 x 26 x 25 mm olup, gland büyümüş olarak değerlendirildi. İstmus kalınlığı 11 mm, parankim heterojendi. Her iki tiroid lobunda solda 6 mm, sağda 4 mm ölçülen 2 adet nodül izlendi. Tiroid sintigrafisinde tiroid bezi hiperplazik olup, sağ lob üst iç kenarda piramidal loba ait aktivite tutulumu izlenmekteydi. Sağ lob aktivite tutulumu heterojendi. Hastanın elektrokardiyografisinde sinüzal taşikardi vardı.

Hastada propiltiourasil kullanımına bağlı idiyosenkrazik reaksiyonla agranülositoz geliştiğinden lityum karbonat 900 mg/gün, propranolol 120 mg/gün, süpersatüre potasyum iyodür günde 3 kez 5 damla verildi. Tedavinin 2. gününde ateş kontrol altına alındı, nötropeni düzelerek lökosit 4940 mm3, granülosit 3930 mm3 oldu. Serum lityum düzeyleri takip edildi. 0.47 ve 0.74 mEq/L (0.5-1.00) olarak tespit edildi. Tedavinin 6. gününde sT3: 3.04 pg/mL, sT4: 3.43 ng/dL, sTSH: 0.009 mIU/mL olarak belirlendi ve tedavinin 10. gününde sT3: 3.20 pg/mL, sT4: 1.29 ng/dL, sTSH: 0.01 mIU/mL iken operasyona verilen hastaya bilateral totale yakın tiroidektomi uygulandı. Postoperatif lityum karbonat ve propranolol tedavisine devam edildi. Postoperatif 5. günde tiroid fonksiyon testleri tekrarlandı ve sT3: 0.618 pg/mL, sT4: 1.35 ng/dL, sTSH: 0.015 mIU/mL olarak belirlendi. Hasta halen kliniğimizce takip edilmektedir.

TARTIŞMA    

Lityum, nötropenik hastalarda pluripotent stem hücrelerinin primer stimülasyonu ile granülosit üretimini arttırması nedeniyle, özellikle hematolojik malignitelerin kemoterapisinde gelişen nötropeni ve trombositopeniyi düzeltmek amacıyla kullanılır (4). Ayrıca, olanzapine bağlı nötropenide ve klazapine bağlı nötropenide de kullanılmıştır (5,6). Ancak propiltiourasil ve diğer antitiroid ilaçlara bağlı agranülositoz tedavisinde kullanılabileceği gösterilememiştir. Antitiroid ilaçlara bağlı gelişen agranülositoz bir idiyosenkrazi reaksiyonudur ve birden fazla immünolojik mekanizma rol oynar, geçici otoantikorların granülositopeniye neden olduğu düşünülmektedir (2,7). Agranülositozun akut fazında miyeloid progenitor hücrelerde büyüme inhibisyonu olur. Bu durum sadece diferansiye granülositlerde değil miyeloid ve eritroid progenitor hücrelerde de olur. Kompleman bağlayan IgM tipi antikorlar hem matür hem de prekürsör hücreleri etkilemektedir (8). Diğer bir mekanizmanın propiltiourasilin nötrofillerde oksidatif metabolizması sonucu oluşan reaktif metabolitler olduğu gösterilmiştir. Üç oksidize metabolit saptanılmıştır: Propiltiourasil-disülfid, propilurasil-2-sülfinat, propilurasil-2-sülfonat. Bu metabolitler hipersensitivite reaksiyonlarından biri olan agranülositozdan sorumlu tutulmuşlardır. Her ne kadar lityumun nötrofil üretimini arttırıcı etkisi varsa da, psikoz nedeniyle kronik lityum tedavisi alan hastalarda antitiroid ilaçların sebep olduğu granülositopeniyi engelleyemediğine dair çalışmalar bulunmaktadır (9).

Antitiroid ilaçlara bağlı gelişen agranülositozun tedavisinde "Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF)" kullanımının granülosit sayısını kısa sürede düzelttiğini bildiren ve tedavide standart protokole girmesini öneren yayınların varlığına rağmen, ciddi nötropenide G-CSF'nin etkisiz bulunduğu yayınlar da mevcuttur (10-13).

Aslında antitiroid ilaçlar içinde yer alan lityum özellikle propiltiourasil ve metimazolün kullanılamadığı durumlarda hastayı cerrahiye ya da radyoaktif iyot tedavisine hazırlamada eskiden beri kullanılan alternatif bir tedavi ajanıdır. Antitiroid etki mekanizması, iyoda benzer şekilde tiroid hormonunun açığa çıkışını kontrol etmesine bağlıdır. Olgumuzda da hipertiroidi tedavisinde lityumun bu etkisinden yararlanılmış, antitiroid ilaçlara bağlı agranülositoz olgularındaki yeri ise özellikle vurgulanmıştır. Olgumuzda lityum karbonat ile granülosit sayısı normale döndüğünden ek olarak G-CSF kullanmadık. Hastada tedavi süresince herhangi bir infeksiyon ve ilaca bağlı yan etki oluşmadı. Hastayı kısa sürede ve güvenli olarak operasyona verdik. Antitiroid ilaçlara bağlı gelişen agranülositoz olgularının tedavisinde lityum karbonatın önemli bir yeri olduğu görüşündeyiz. Sonuç olarak, lityum karbonatın seçilmiş olgularda alternatif bir tedavi seçeneği olduğunu düşünüyoruz.

KAYNAKLAR

  1. Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, et al. Williams Textbook of Endocrinology. 9th ed. Pennsylvania: WB Saunders Company, 1998: 444-5.
  2. Werner MC, Romaldini JH, Bromberg N, et al. Adverse effects related to thionamide drugs and their dose regimen. Am J Med Sci 1989; 297: 216-9.
  3. Bravermen LW, Utiger RD. Werner and Ingbar's the Thyroid: A Fundemental and Clinical Text. 6th ed. Pennsylvania: JB Lippincott Company, 1991:789.
  4. Richman CM, Makii MM, Weiser PA, et al. The effect of lithium carbonate on chemotherapy-induced neutropenia and thrombocytopenia. Am J Hematol 1984; 16: 313-23.
  5. Gajwani P, Tesar GE. Olanzapine-induced neutropenia. Psychosomatics 2000; 41: 150-1.
  6. Blier P, Slater S, Measham T, et al. Lithium and clozapine-induced neutropenia/agranulocytosis. Int Clin Psychopharmacol 1998; 13: 137-40.
  7. Waldhauser L, Uetrecht J. Oxidation of propylthiouracil to reactive metabolites by activated neutrophils. Implications for agranulocytosis. Drug Metab Dispos 1991; 19: 354-9.
  8. Fibbe WE, Claas FH, van der Star-Dijkestra W, et al.  Agranulocytosis induced by propylthiouracil: Evidence of drug dependent antibody reacting with granulocyte, monocytes and haematopoietic progenitor cells. Br J Haematol 1986; 64: 363-73.
  9. Valenta LJ, Elias AN, Weber DJ. Hyperthyroidism and propylthiouracil-induced agranulocytosis during chronic lithium carbonate therapy. Am J Psychiatry 1981; 138: 1605-7.    
  10. Miyasaka Y, Yoshimura M, et al. Succesful treatment of a patient with Graves' disease on hemodialysis complicated by antithyroid drug-induced granulocytopenia and angina pectoris. Thyroid 1997; 7: 621-4.
  11. Altunbaş H, Yazıcıoğlu G, et al. The use of recombinant human G-CSF in the treatment of propylthiouracil-induced agranulocytosis. Int J Clin Pract 1999; 53: 396-7.
  12. Tajiri J, Noguchi S, Okamura S, et al. Granulocyte colony-stimulating factor treatment of antithyroid drug-induced granulocytopenia. Arch Intern Med 1993; 153: 509-14.        
  13. Fukata S, Kuma K, Sugawara M. Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) does not improve recovery from antithyroid drug-induced agranulocytosis: A prospective study. Thyroid 1999; 9: 29-31.

YazIŞma Adresİ

Uzm. Dr. Şenay ARIKAN

Atatürk Sitesi No: 12/12

06450,  Oran-ANKARA  

e-mail: drcesur@ttnet.net.tr

Yazdır