Yazdır

COX-2, İnhibitörleri ve Böbrek

Ahmet A. KIYKIM, Şali ÇAĞLAR

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Nefroloji Bilim Dalı, ANKARA

COX-2, Its Inhibitors and The Kidney

Anahtar Kelimeler: COX-2, COX-2 inhibitörleri, böbrek

Key Words: COX-2, COX-2 inhibitors, kidney

GİRİŞ

İlk kez bir Alman kimyacısı, Felix Hoffman, 1893'te ilk nonsteroid antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) olan asetilsalisilik asiti (aspirin) üretmiştir. Bu gelişmeden yaklaşık 80 yıl sonra 1971 yılında, Vane bu grup ilaçların siklooksijenaj (COX) enzim inhibisyonu ile etkilerini gösterdiklerini ortaya koymuştur (1). COX, araşidonik asit metabolizmasında rol oynayan anahtar enzimdir. Son dekatta, organizmanın normal işleyiş sürecinde ve birçok patofizyolojik durumda, COX enzimi ile araşidonik asit metabolizması ve ürünlerinin konumu ile ilgili birçok veri elde edilmiştir.

Yakın zamana kadar, bugün için COX-1 olarak adlandırılan, tek COX geni ve proteini olduğu bilinmekteydi. 1989-1992 yılları arasında yapılan çalışmalarla, mitojen ya da endotoksin uyarısıyla eksprese olduğu gösterilen ve COX-2 olarak adlandırılan 2. izomer ortaya konmuştur (2,3). İki izoform enzimin genlerinde %65'lik bir homoloji vardır. Yapısal benzerlik olmakla birlikte 2 izoform arasında bazı önemli farklılıklar bulunmaktadır. Bunlar;

1. Araşidonik asit substrat kaynaklarındaki farklılık (COX-1 hücre içi, COX-2 hücre dışı substratları kullanır) (4),

2. İki enzimin üç boyutlu molekül yapısındaki farklılık.

COX-1, yapısal olarak hemen tüm dokularda gösterilebilmektedir (5). İlk çalışmalarda, COX-2'nin yalnızca inflamasyon bölgesinde sonradan uyarıyla üretilen bir enzim olduğu düşünülürken, yakın zamanda yapılan çalışmalarla normal şartlarda da dokularda eksprese edildiği ve önemli rolleri olduğu ortaya konmuştur. COX-2'nin; bazı beyin ve sinir fonksiyonlarının düzenlenmesinde (beynin matürasyonu, ateş oluşumu), gastrointestinal mukozanın infeksiyon ve invazyonuna karşı koruyucu etkinlikte, uterus, over fonksiyonlarında ve normal doğum fizyolojisinde, kemik yapım-yıkım sürecinde, Alzheimer hastalığında ve son olarak da inflamasyon ve ağrı gelişiminde oldukça önemli bir konumda olduğu ortaya konmuştur (6-11) (Tablo 1). Tüm bu etkinlikleri yanında gerek COX-2 enziminin gerekse inhibitörlerinin böbrek fizyolojisinde de önemli rolleri olduğunu düşündüren bulgular elde edilmiştir. 

Böbrek dokusu ve COX-2

Prostaglandinler, memeli böbreklerinde, damar tonüsü, sodyum ve su dengesinin sağlanması gibi önem taşıyan işlevlere sahip moleküllerdir. COX, araşidonik asit metabolizmasında ve prostaglandinlerin oluşumunda rol oynayan anahtar enzimdir ve "prostaglandin endoperoksit sentaz" olarak da adlandırılır. COX-1 enziminin böbrek dokusundaki işlevleri eskiden beri bilinmesine karşın COX-2 ile ilgili bilgiler henüz toplanmaktadır.

Böbrek Dokusu ve COX-2 Ekspresyonu

İlk kez 1993'te böbrek dokusunda düşük düzeyde COX-2 mRNA varlığı gösterilmiştir (12). İn situ hibridizasyon ve immünhistokimyasal yöntemler ile hayvanlarda yapılan lokalizasyon çalışmalarında, distal tübüldeki makula densa hücrelerinde, medüller interstisyel hücrelerde, kortekste yer alan Henle kulpu çıkan kalın kolu düzeyindeki epitel hücrelerinde COX-2 varlığı belirlenmiştir (13). İnsanlarda yapılan çalışmalarda, arter ve venlerde endotel ve düz kas hücrelerinde; glomerüllerde ise podositlerde COX-2 proteini gösterilebilmiştir. Hayvanlardaki bulgulara paralel olarak insan böbreği makula densasında da COX-2 gösterilmiştir (14).

Farelerde yapılan çalışmalarda, böbrek mezengeal hücrelerinde ve fibroblastlarda COX-2 varlığı belirlenmiştir. Bu yapısal enzimin serotonin, tromboksan-A2 (Tx-A2), interlökin-1ß (IL-1ß), bakteriyel endotoksin (LPS), endotelin-1 ve forbol esterleri tarafından uyarılabildiği gösterilmiştir (15-18). Bununla birlikte uyaran faktör ne olursa olsun glikokortikoidler ve siklosporin-A, transkripsiyon ve transkripsiyon sonrası aşamalarında COX-2 mRNA ve COX-2 protein sentezlerini baskılamaktadır (15-17). Bununla birlikte, glikokortikoidler COX-1 ekspresyonunu etkilemezler. İn vitro mezengeal hücre kültür ortamında, PGE2 uyarılabilir-nitrik oksit sentaz (iNOS) enzimini baskılarken, nitrik oksitin (NO) IL-1ß aracılı COX-2 ekspresyonunu arttırabildiği belirlenmiştir (19,20).

COX-2 Sinyalizasyonu Özellikleri

Farklı hayvan türlerinde araştırılmıştır. Bir fare modelinde anti-GBM glomerülonefritinde protein kinaz inhibitörü kullanımı ile transkripsiyon ve sonrası aşamalarda COX-2 ekspresyonunda artış gözlenmiştir (21). Üreter obstrüksiyonu geliştirilmiş tavşan modellerinde ya da lipopolisakkarid verilmiş farelerde yapılan incelemeler ile gelişen renal inflamasyonda, endojen iNOS ürünleri ve dışarıdan verilen NO'nun COX-2 oluşumunu daha da arttırdığı belirlenmiştir (22,23). Endojen NO salınımının azalması LPS verilen farelerde prostaglandin yapımının azalmasına neden olmaktadır (23). Bu etki selektif iNOS inhibitörlerinin antiinflamatuvar etkisinin bir yandan NO düzeyini azaltarak diğer yandan da prostaglandin yapımını azaltarak oluşturduğunu açıklamaktadır. İnflamasyonda, selektif iNOS ve COX-2 inhibitörlerinin kullanılmasıyla bu iki yolun etkileşimi çözülebilecektir.

Böbrekte COX-2 ve Fizyopatolojik Fonksiyonu

Konjestif kalp yetmezliği, radyokontrast madde kullanımı ve damar içi volüm azalmaları gibi bazı patofizyolojik süreçlerde renal fonksiyonun devam etmesi, başlıca prostaglandin bağımlıdır (Şekil 1). Böbrek fizyolojisi ve patofizyolojisinde prostaglandinlerin rolleri iyi bilinmekle birlikte insanlarda COX-2'nin rolü tam anlamıyla ortaya konamamıştır. COX-2 ve ürünleri, böbrek matürasyonu ve hücresel farklılaşmada önemli rollere sahiptir. Deneysel olarak, COX-2 enzimi ortadan kaldırılan farelerde böbrek gelişiminin önemli derecede aksadığı (çok az sayıda fonksiyon gören olgunlaşmamış nefron gelişimi, displastik tübüller ve gelişmemiş mezengeal doku oluşumu) belirlenmiştir (24). Bu etkinin yaşamın ilk günlerinde olmaması, yaşlanmayla birlikte ortaya çıkması, COX-2'nin böbrek doku matürasyonundaki önemini yansıtmaktadır.

COX-1 ve COX-2 enzimlerinin böbrek dokusundaki etkileşim kinetikleri henüz belirsizliğini korumaktadır. Böbrekteki prostaglandin reseptör haritalama çalışmalarında farklı prostaglandinler için farklı reseptörlerin varlığının saptanması bu 2 enzimin farklı etkinlik gösterdiklerinin önemli bir kanıtı olarak kabul edilmektedir (25). Hayvan modellerinde böbrekteki COX-2 enziminin de uyarılabilir nitelikte olduğu gözlenmiştir. Örneğin, kronik tuz kısıtlaması uygulanan farelerde, Henle kulpu çıkan kalın kolunda, makula densada ve interstisyel hücrelerde COX-2 ekspresyonunun uyarıldığı damarsal yapılarda böyle bir değişiklik oluşmadığı görülmektedir (13). COX-2 selektif inhibitörü kullanımı ile distal tübülü lümenindeki sodyum içeriğinin azalması ile uyarılan renin sekresyonunun tamamen baskılandığı gösterilmiştir (26). Son çalışmalarda, selektif COX-2 ihhibitör kullanımının özellikle yatkın olanlarda idrar ile potasyum atılımını azalttığı ve hiperkalemiye yol açabileceği belirlenmiştir (27). Ayrıca, kronik tuz kısıtlaması yapılan farelerde COX-2 inhibitörü kullanılması, renin-mRNA ve renin düzeylerindeki artışı belli oranlarda azaltmakta ve kan basıncını düşürmektedir (28). Bununla birlikte kan basıncını yükselttiği yolunda sonuçlanan çalışmalar da vardır (29).

Glomerülonefritlerde renal COX-2 ekspresyon kinetiği araştırılmaktadır. Aktif lupus nefritinde, glomerüllerdeki COX-2 ekspresyonunun özellikle inflamasyon sahasında hastalık aktivitesi ile doğru orantılı olarak arttığı gösterilmiştir (30). Bununla birlikte, farelerde yapılan bir çalışmada, mezengioproliferatif glomerülonefritlerde selektif COX-2 inhibisyonunun inflamasyon hücre göçünü değiştirmediği, COX-1 ve COX-2 birlikte bloke edildiklerinde ise mononükleer fagositer sistem hücrelerinin glomerüllere yığılımınının arttığı gösterilmiştir (31). Bir başka deneysel hayvan modelinde, subtotal nefrektomi sonrası COX-2 inhibitörü kullanımının proteinüriyi azalttığı ve glomerüloskleroz gelişim hızını yavaşlattığı gösterilmiştir (32).

Başka bir in vitro çalışmada, COX-2 enzim inhibisyonunun, böbrek medüller interstisyel hücrelerinin yaşam süresini kısalttığı belirlenmiştir (33). Böylece COX-2 inhibitörlerinin analjezik amaçlı kronik kullanımının renal medüller hasar ile sonlanabileceği olasılığı ileri sürülmüştür (33). Bütün bu bulgulara rağmen insanda COX-2'nin su, tuz ve kan basıncı dengelenmesindeki rolü tam olarak ortaya konamamış durumdadır.

Selektİf COX-2 İnhİbİsyonunun Böbrek FonksİyonlarIna Etkİsİ

COX-2 selektif inhibisyonu ile özellikle gastrointestinal sistem yan etkileri olmak üzere birçok yan etkiden korunulduğu bilinmektedir. COX-1 inhibisyonu ile böbrekte görülen bazı yan etkilerin selektif COX-2 inhibisyonu sonrası nasıl bir görünüm kazandığı merak konusu olmuştur. Meloksikam, COX-2 enzimine orta derecede selektivitesi olan bir ajandır. Müller ve arkadaşları, konjestif kalp yetmezliği olan 19 hastada meloksikamın furosemide olan diüretik yanıtına etkilerini incelemişler ve önemli bir değişiklik olmadığını bildirmişlerdir (34). Stichtenoth ve arkadaşları indometasin ve meloksikam ile yaptıkları randomize karşılaştırmalı çalışmada, COX-2'nin renal PGE2 ve renin salınımı üzerine konvansiyonel NSAİİ'lerle benzer etkinliği olduğunu göstermişlerdir (35).

Celecoxib ve rofecoxib, meloksikamdan daha yüksek selektivitesi bulunan yakın zamanda "Food and Drug Administration" onayı almış iki COX-2 inhibitörüdür. Sağlıklı ve kronik böbrek yetmezlikli insanlarda yapılan naproksen ve celecoxib karşılaştırmalı çalışmalarda, fraksiyone sodyum atılımı ve kan basıncı değişikliği açısından 2 ilaç arasında bir farklılık gösterilememiştir. Rofecoxib ve indometasin karşılaştırmalı çalışmalarda ise, indometasinin glomerüler filtrasyonu düşürürken rofecoxibin renal hemodinamiyi etkilemediği belirlenmiştir (36). Bu veriye dayanılarak COX-2'nin temel etkinliğinin Na+ reabsorbsiyonu üzerine olduğu renal fonksiyonların devamında COX-1'in daha önemli olduğu ileri sürülmüştür. Sonuçta, selektif COX-2 inhibisyonu ile elde edilen düşük yan etki profilinin böbrekteki su ve sodyum dengesi ile kan basıncı açısından pek de geçerli olmadığı ileri sürülmektedir. COX-2'nin üriner sistemde böbrek dışı dokularda da etkin bir rolü bulunduğuna dair yeni bulgular elde edilmiştir. Örneğin, akut renal kolikte selektif COX-2 inhibitörleri, üreteral spazmın çözülmesinde, indometasin gibi selektif olmayan COX inhibitörleri kadar etkin bulunmuştur (37).

Sonuç olarak; COX-1, böbrekte özellikle damar, düz kas ve toplayıcı kanal hücrelerinde eksprese olurken, COX-2; makula densa, Henle kulpu kortikal çıkan kalın kolu hücrelerinde ve medüller interstisyel hücrelerde eksprese edilmektedir. Bununla birlikte, COX-2 enziminin insan böbrek dokusundaki sentez ve ekspresyon düzeni tam olarak belirlenememiştir. NSAİİ'lerin böbrekte çok farklı etkinlikleri olduğu bilinmektedir. Spesifik COX-2 inhibitörlerinin kullanımıyla renal fizyolojide gözlenecek değişiklikler ile ilgili çalışmalar, COX-2 yolunun renal fizyolojideki konumunun aydınlanmasında önemli girişimlerden olarak değerlendirilmektedir. Önerilen, COX-2 inhibitörlerinin de kullanılırken böbrek fonksiyonları üzerine yan etkilerinin iyi izlenmesi gerektiği, diğer konvansiyonel NSAİİ'lerde görülen yan etkilerin bu hastalarda da gözlenebileceğinin unutulmamasıdır. 

KAYNAKLAR

  1. Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature (London) 1971; 231: 232-5.
  2. Xie W, Chipman JG, Robertson DL. Expression of a mitogen-responsive gene encoding prostaglandin synthase is regulated by mRNA splicing. Proc Natl Acad Sci 1991; 88: 2692-6.
  3. Kujubu DA, Fletcher BS, Varnum BC. TIS10, a phorbol ester tumor promoter-inducible mRNA from Swiss 3T3 cells, encodes a novel prostaglandin synthase/cyclooxygenase homologue. J Biol Chem 1991; 266: 12866-72.
  4. Lipsky P, Brooks P, Crofford LJ, et al. Unresolved issues in the role of cyclooxygenase-2 in normal physiologic processes and disease. Arch Intern Med 2000; 160: 913-20.
  5. Crofford LJ. COX-1 and COX-2 tissue expression: Implications and predictions. J Rheum 1997; 24: 15-9.
  6. Kaufmann WE, Worley PF, Taylor CV, et al. Cyclooxygenase-2 expression during rat neocortical development and in Rett syndrome. Brain Dev 1997; 19: 25-34.
  7. Kaufmann WE, Worley PF, Pegg J, et al. COX-2, a synaptically induced enzyme, is expressed by excitatory neurons at postsynaptic sites in rat cerebral cortex. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 2317-21.
  8. Eckmann L, Stenson WF, Savidge TC, et al. Role of intestinal epithelial cells in the host secretory response to infection by invasive bacteria: Bacterial entry induces epithelial prostaglandin H synthase-2 expression and prostaglandin E2 and F2a production. J Clin Invest 1997; 100: 296-309.
  9. Tsafriri A. Ovulation as a tissue remodelling process. Proteolysis and cumulus expansion. Adv Exp Med Biol 1995; 377: 121-40.
  10. Onoe Y, Miyaura C, Kaminakayashiki T, et al. IL-13 and IL-4 inhibit bone resorbtion by supressing cyclooxygenase-2 dependent prostaglandin synthesis in osteoblasts. J Immunol 1996; 156: 758-64.
  11. Stewart WF, Kawas C, Corroda M, et al. Risk of Alzheimer's disease and duration of NSAID use. Neurology 1997; 48: 626-32.
  12. O'Neill GP, Ford-Hutchinson AW. Expression of mRNA for cyclooxygenase-1 and -2 in human tissues. FEBS Lett 1993; 330: 156-60.
  13. Harris RC, Mc Kanna JA, Alcai Y, et al. Cyclooxygenase-2 is associated with the macula densa in rat kidney and increases with salt rectriction. J Clin Invest 1994; 94: 2504-10.
  14. Kömhoff M, Gröne HJ, Klein T, et al. Localization of cyclooxygenase-1 and -2 in adult and fetal human kidne: Implication of renal function. Am J Physiol 1997; 272: 460-8.
  15. Stroebel M, Goppelt-Struebe M. Signal transduction parhways responsible for serotonin-mediated prostaglandin G/H synthase expression in rat mesangial cells. J Biol Chem 1994; 269: 22952-7.
  16. Rzymkiewiecz D, Leingang K, Baird N, et al. Regulation of prostaglandin endoperoxide synthase gene expression in rat mesangial cells by interleukin-1ß. Am J Physiol 1994; 266: 39-45.
  17. Martin M, Neumann D, Hoff T, et al. Interleukin-1 induced cyclooxygenase-2 expression is suppressed by cyclosporin-A in rat mesangial cells. Kidney Int 1994; 45: 150-8.
  18. Hughes AK, Padilla E, Kutchera WA, et al. Endothelin-1 induction of cyclooxygenase-2 expression in rat mesangial cells. Kidney Int 1995; 47: 53-61.
  19. Tetsuka T, Daphna-Iken D, Srivastava SK, et al. Cross talk between cyclooxygenase and nitric oxide pathways: Prostaglandin-E2 negatively modulates induction of nitric oxide synthase by interleukin-1. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 12168-72.
  20. Tetsuka T, Daphna-Iken D, Miller BW, et al. Nitric oxide amplifies interleukin 1-induced cyclooxygenase-2 expression in rat mesangial cells. J Clin Invest 1996; 97: 2051-6.
  21. Chanmugam P, Feng L, Liou S, et al. Radicicol, a protein tyrosine kinase inhibitor, suppresses the expression of mitogen-inducible cyclooxygenase in macrophages stimulated with lipopolysaccharide and in experimental glomerulonephritis. J Biol Chem 1995; 270: 5418-26.
  22. Salvemini D, Seibert K, Masferrer JL, et al. Endogenous nitric oxide enhances prostaglandin production in a model of renal inflammation. J Clin Invest 1994; 93: 1940-7.
  23. Salvemini D, Settle SL, Masferrer JL, et al. Regulation of prostaglandin production by nitric oxide: An in vivo analysis. Br J Pharmacol 1995; 114: 1171-8.
  24. Dinchuk JE, Car BD, Focht RJ, et al. Renal abnormalities and an altered inflammatory response in mice lacking cyclooxygenase-II. Nature 1995; 378: 406-9.
  25. Breyer MD, Jacobson HR, Breyer RM. Functional and molecular aspects of renal prostaglandin receptors. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 8-17.
  26. Traynor TY, Smart A, Briggs JP, et al. Inhibition of macula densa-stimulated renin secretion by pharmacological blockade of cyclooxygenase-2. Am J Physiol 1999; 277; 706-10.
  27. Swan SK, Rudy DW, Lasseter KC. Effect of cyclooxygenase-2 inhibiton on renal function in elderly persons receiving a low salt diet. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000; 133: 1-9.
  28. Wang JL, Cheng HF, Harris RC. Cyclooxygenase-2 inhibition decreases renin content and lowers blood pressure in a model of renovascular hypertension. Hypertension 1999; 34: 96-101.
  29. Muscara MN, Vergnolle N, Lovren Selective cyclooxygenase-2 inhibition with celecoxib elevates blood pressure and promotes leucocyte adherence. Br J Pharmacol 2000; 129: 1423-30.
  30. Tomasoni S, Noris M, Zappella S, et al. Upregulation of renal and systemic cyclooxygenase-2 in patients with active lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 1993; 9: 1202-12.
  31. Schneider A, Jocks T, Wenzel U, et al. Prostaglandin G/H synthase (PGHS) inhibitors modulate glomerular MCP-1 mRNA expression in anti-Thy-1 antiserum (ATS) induced glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 1466-72.
  32. Wang JL, Cheng HF, Shappell S. A selective cyclooxygenase-2 inhibitor decreases proteinuria and retards progressive renal injury in rats. Kidney Int 2000; 57: 2334-42.
  33. Hao CM, Kömhoff M, Guan Y, et al. Selective targeting of cyclooxygenase-2 reveals its role in renal medullary interstitial cell survival. Am J Physiol 1999; 277: 352-9.
  34. Müller FO, Middle MV, Schall R, et al. An evaluation of the interaction of meloxicam with furosemide in patients with compensated chronic cardiac failure. Br J Clin Pharmacol 1997; 44: 393-8.
  35. Stichtenoth DO, Wagner B, Frölich JC. Effect of selective inhibition of the inducible cyclooxygenase on renin release in healthy volunteers. J Invest Med 1998; 46: 290-6.
  36. Catella-Lawson F, Mc Adam B, Morrison BW. Effects of specific inhibition of cyclooxygenase-2 on sodium balance, hemodynamics and vasoactive eicosanoids. J Pharmacol Exp Ther 1999; 289: 735-41.
  37. Nakada SY, Jerde TJ, Bjorling DE, et al. Selective cyclooxygenase-2 inhibitors reduce ureteral contraction in vitro: A better alternative for renal colic? J Urol 2000; 163: 607-12.
  38. Mc Adam BF, Catella-Lawson F, Mardini IA, et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: The human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 272-7.

YAZIŞMA ADRESİ

Uzm. Dr. Ahmet A. KIYKIM

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı

Nefroloji Bilim Dalı

06100, Sıhhıye-ANKARA

Yazdır