Yazdır

Alzheimer Hastalığı ve Demans Tedavisinde Yenilikler

Mustafa CANKURTARAN, Servet ARIOĞUL

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Geriatri Ünitesi, ANKARA

New Challenges in Treatment of Alzheimer Disease and Dementia

Anahtar Kelimeler: Demans, Alzheimer, geriatri, tedavi

Key Words: Dementia, Alzheimer disease, geriatrics, treatment

GİRİŞ

Demans; öğrenme, bellek, oryantasyon, dil fonksiyonları ve kişilik gibi mental fonksiyonların bozulması ile karakterize, sosyal ve iş hayatını etkileyen, santral sinir sisteminin progresif nörodejeneratif bir hastalığıdır. Alzheimer hastalığı tüm demans olgularının %50-80'ini oluşturmaktadır (1). Bu sebeple demans ya da yaygın ve yanlış kullanımı ile bunama tanısı düşünüldüğünde, başta Alzheimer hastalığı akla gelmeli; ancak bu tanının depresyon, vasküler demanslar, frontal lob demanslarından ve nadir görülen diğer demans türleri ile ayrımı yapılmalıdır (2). İlk kez 1906 yılında Alois Alzheimer, ilerleyici şuur kaybı, kişilik değişikliği, konuşma bozukluğu ve apraksisi olan bir olgu yayınladığı için hastalık onun adıyla anılmaktadır (3). Alzheimer hastalığının kesin tanısı, progresif demans bulguları olan olgularda otopsi sonrası nörofibriler yumaklar, sinaps kaybı, granülovaküolar dejenerasyon, nörotik senil amiloid plaklar, Meynert'in bazal nükleusunda kolinerjik hücre kaybı, Hirano cisimciği, kongofilik anjiyopatiler gibi hastalığa özgü patolojik bulguların saptanması ile konur (4). Ancak bu durum kliniklerde tanıyı zorlaştırmaktadır. Bu sebeple hastalık için Tablo 1'de gösterilen tanı kriterleri geliştirilmiştir.

Altmışbeş yaş ve üzeri kişilerde demans görülme sıklığı %15, 80 yaş ve üzerinde ise %50'dir (1,5). Bu sebeple dünyada 15 milyon, Amerika Birleşik Devletleri (ABD)'nde 4 milyon, Türkiye'de de tahmini 250.000 demans hastası olduğu düşünülmektedir. Kadınlarda erkeklerden daha sık görülür. Tüm dünyada ortalama yaşam süresinin giderek arttığı düşünüldüğünde, demans hasta sayısının da artacağı tahmin edilebilir.  Demans tanısı yalnızca klinik olarak konur. Hiçbir radyolojik, nöropsikolojik veya diğer laboratuvar araştırmaları, hastanın mental durumunu değerlendirme ihtiyacını elimine edemez. İlerlemiş demans tanısı kolayca konulurken erken demansın tanısı zorlayıcıdır. Bazı bireyler, test sonuçları uygun yaş aralığında olmasına rağmen, performanslarının önceki düzeyinden büyük düşüş ortaya koyabilirler. Bu kişiler özellikle her zaman yaptıkları işler için daha fazla efor ve zaman sarfederler. Alzheimer hastalığı risk faktörleri ve hastalığın genel klinik özellikleri Tablo 2 ve Tablo 3'te gösterilmiştir (4). Hastalığın özellikle başlangıcında hasta hastalığını tanımaz. Yakınlarından mutlaka bilgi almak gerekir. Demans teşhisi şu faktörlerle de desteklenmelidir (6):

1. Kognisyon, davranış, kişilik, günlük yaşam aktivitelerinde bağımsız bir gözlemcinin desteklediği persistan ve ilerleyici yıkım,

2. Yaş ve eğitim olarak uygun aralıkta 1 veya daha fazla nöropsikolojik testlerde veya standart tarama testlerinden minimental testte bozulma,

3. Başlangıç puanları normal aralıkta olmasına rağmen, 6-12 aylık test-tekrar test döneminde herhangi bir alanda değişikliğin 1 SD'yi aşması. Minimental testte 26'nın (30 üzerinden) altına düşmek, sıklıkla bir anormalliği gösteriyor. Fakat kesme puanı yaş, eğitim ve ırkla değişir. Minimental test ve benzer kısa kognitif testlerin duyarlılığı düşük olması, erken ve orta evre demansların teşhisini zorlaştırır.

Hastaya demans tanısı koymadan önce aşağıdaki reversibl kognitif bozukluk sebepleri ekarte edilmelidir (1):

1. İlaçlar: Antihipertansifler, antipsikotikler, antikolinerjikler, santral sinir sistemi depresanları, steroidler, digoksin, opioidler, fenitoin...,

2. Endokrin ve metabolik hastalıklar: Kronik adrenokortikal yetmezlik, "Cushing" hastalığı, elektrolit dengesizliği, hepatik yetmezlik, hipoglisemi, renal yetmezlik, tiroid fonksiyon bozuklukları, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, vitamin eksiklikleri, görme ve işitme bozuklukları,

3. Psikiyatrik hastalıklar: Anksiyete bozukluğu, şizofreni, depresyon, psikozlar.

GENETİK EĞİLİM ve PATOGENEZ

Alzheimer hastalığının %2'sini ailevi Alzheimer hastalığı oluşturur. Amiloid prekürsör protein ve presenilin genlerinde mutasyonların varlığının saptanması ile hastalık patofizyolojisi anlaşılmaya başlanmıştır. Yirmibirinci, 14. ve 1. kromozomlarda mutasyonlar ile sırasıyla amiloid prekürsör proteini (APP), presenilin-1 ve presenilin-2 oluşmaktadır (7,8). Ayrıca, 19. kromozomda apolipoprotein E geni için yatkınlık faktörü bulunmaktadır (9). Bir görüşe göre APP ile oluşan beta-amiloid 40 ve 42 (AB42) peptidlerinin beyinde depolanması ile Alzheimer hastalığı oluşmaktadır (10). AB42 proteini demansın erken dönemlerinde artmakta ve kognitif kapasitedeki azalmayla korelasyon göstermektedir (11). Bu proteinlerin nöronlarda birikimi senil plaklar, nörofibriler yumaklar ve nöron kaybına sebep olmaktadır. Nörotoksik etkilere maruz kalan nöronlarda sinaptik disfonksiyon, asetilkolin eksikliği, dejeneratif değişiklikler gelişmektedir (6). Amiloid kaskat hipotezinde, sekretaz enzimleri önemli yer oynamaktadır. Ancak bu hipotez de tek başına hastalığın patofizyolojisini açıklayamamıştır. Amiloid birikimi sonrası oksidatif hasar, inflamasyon, serbest oksijen radikal hasarı geliştiği bildirilmiştir (4).

TANI, AYIRICI TANI, HASTALIK EVRELERİ

Tanıda hikaye en önemli kaynaktır. Hastanın kendisinden ve hasta ile ilgili bir ya da birkaç yakınından öykü alınmalıdır. Genel medikal hikaye, nonkognitif ve davranışsal hikaye, psikiyatrik hikaye, toksik ilaç ve nütrisyon öyküsü, aile hikayesi, mutlaka alınmalıdır. Objektif fizik ve nöropsikiyatrik muayene yapılmalıdır.

Demans tanısında laboratuvar testleri genelde diğer hastalıkları dışlamaya ve tedavi edilebilir demans nedenlerini ortaya çıkarmaya yöneliktir. Vitamin B12, folik asit, homosistein düzeyleri, tiroid fonksiyon testleri, tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, kan şekeri, elektrolidler, risk altındaki hastalarda HIV serolojisi bakılmalıdır (12). Beyin omurilik sıvısı incelemesi normal olduğundan, rutin uygulamada gerekmemektedir.

Demans tanısında görüntüleme yöntemlerine sıklıkla başvurulmaktadır. Ancak klinik olarak iyi değerlendirilmiş ve demans düşünülmüş her hastada bir radyolojik yöntem uygulanması gerekmemektedir (12). Bilgisayarlı tomografi (BT), manyetik rezonans görüntüleme (MRG), pozitron emisyon tomografi (PET) gibi yöntemler kullanılabilir. Ancak başta multiinfarkt demans olmak üzere, diğer demans nedenlerinin dışlanmasında yararlıdır. İlk planda ekonomik avantajı ve kolay ulaşılabilirliği nedeni ile BT tercih edilir. Serebral kortikal atrofi, parankim hacminin önemli ölçüde azalması, ventriküler genişlemeler, beyin omurilik sıvısı miktarında artış dışında bir patoloji genelde yoktur (13). MRG ile hipokampüs volümünde azalma gösterilmiştir. PET ile ilgili beyindeki glikoz ve oksijen metabolizmasını ve kan akımını gösteren çalışmalar sürmektedir (14).

Nöropsikolojik testler, başta minimental test olmak üzere, demans tanısında  her hekimin uygulayabileceği testlerdir; ancak minimental test 10 dakika civarında zaman alır. Minimental test ile mental değerlendirme, oryantasyon, dil fonksiyonları, hesaplama, isimlendirme, yazma, okuma, konuşma, anlama, planlama, hafıza değerlendirilir. Hastalarda ayrıca, diğer olası hastalıklar yönünden psikiyatrik değerlendirme yapılmalıdır.

Apolipoprotein E'ye demans tanısında rutin olarak bakılmamaktadır. Hastalığın başlangıç yaşını, korteks ve hipokampüsteki senil plakların oluşumunu, bazal gangliadaki kolinerjik nöron yoğunluğunu, hipokampüs volümünü etkiler (15). E2 alleli koruyucu iken, E4 alleli ile demans riskinin arttığı görülmüştür (16). Beyin omurilik sıvısında tau protein ve AB42 protein ölçümleri de araştırma amaçlı bakılmaktadır.

Alzheimer hastalığı klinik olarak 3 evreye ayrılır (4,6):

1. Erken evre: Kelime bulmada zorluk, unutkanlık, kişilik değişikliği, hesaplamada zorluklar, eşyaları kaybetme, soru veya cümlelerin tekrarı, hafif oryantasyon bozukluğu.

2. Orta evre: Bellek kaybında artış, uygunsuz kelime kullanma, basit kendine bakım yeteneklerinde bozulma, kişilik değişiklikleri, gece ve gündüzü karıştırma, geceleri artan huzursuzluk ve uykusuzluk, uzak akraba ve arkadaş hatırlayamama, iletişim zorluğu, gezinme, halüsinasyon, ajitasyon.

3. İleri evre: Beslenme bağımlılığı, yatağa bağımlılık, inkontinans, konuşamama.

Hastalık süresi 1.5-15 yıldır (17). Tanı konulanların %50'si 3.5 yıl yaşar. Bu sürenin ortalama 8 yıla kadar olduğunu bildiren yayınlar vardır (18).

Ayırıcı tanıda aşağıdaki hastalıklar düşünülmelidir:

1. Minimal kognitif bozukluk,

2. Depresyon ve buna bağlı psödodemans,

3. "Lewy" cisimcikli demans,

4. Vasküler demanslar,

5. Frontotemporal demanslar,

6. Frontal lob demansı.

Demansa eşlik eden psikiyatrik bozukluklar ve demansa bağlı komplikasyonlar, Tablo 4 ve Tablo 5'te gösterilmiştir (4,6).

TEDAVİ

Alzheimer hastalığının patogenez ve patofizyolojisi tam olarak aydınlatılamadığından, bugün için yeterli ve tam önleyici bir tedavisi bulunmamaktadır. Tedavi, kognitif kapasiteye, hastalık seyri sırasında gelişen psikiyatrik rahatsızlıklara, hasta ve bakıcı eğitimine, yaşam kalitesinin korunmasına ve arttırılmasına yönelik olmalıdır. Hasta, hasta sahibi ve hekim arasında; hastalığın prognozunun 2-10 yıl olabileceği, tedavilerin yetersiz kalabileceği ama belirgin faydaları olacağı, hastanın takibi, bakımı ve rehabilitasyonunda güçlüklerin çıkabileceği ilk vizitten itibaren konuşulmalıdır (4,6).

Alzheimer hastalığının standart ve etkin bir tedavi protokolü yoktur. Temel sorun nöron kaybı ve kolinerjik sistemdeki azalmadır. Kolinerjik etkinliğin arttırılması hastanın yaşam kalitesinde ve hastalığın progresyonunda düzelme sağlarken, nöron kaybı geri dönüştürülemez.

Alzheimer hastalığında verilen kolinesteraz inhibitörleri mortaliteyi etkilememekte, ancak hastanın yaşam kalitesinde ve hastalık evresinde stabilizasyon sağlamaktadır (19). Hastanın kognitif kapasitesinde bir değişiklik olmaması ya da azalma olması, tedavi başarısızlığı anlamına gelmez. Bu sebeple ilaçlara düzenli olarak devam edilmelidir. İleri evre demansta tedavi tartışmalıdır. Ancak ortaya çıkan davranış bozukluklarının tedavisine katkı açısından kolinesteraz inhibitölerine devam edilebilir (19). Alzheimer ve depresyon birlikteliği açısından hasta mutlaka değerlendirilmelidir.

Hastanın ilaç uyumu mutlaka yakını ya da bakıcısı ile birlikte takip edilmelidir. İlaçların tolerabiliteleri ve pozolojileri mümkün olduğunca kolaylaştırılmalıdır. Hastanın ilaçları; maliyeti, tedavinin sürekliliği ve 1-2 haftada bir kutu kullanma gerekliliği sebebiyle mutlaka ilaç raporuyla verilmelidir. Hastanın primer yakınlarına profilaksi tedavisi verilmemektedir (4).

Tedavinin Genel Özellikleri (4,6,19)

1. Medikal tedavi:

• Fiziksel ve mental aktiviteyi yerinde tutma,

• Hastanın diğer sistemik hastalıklarının uygun tedavisi,

• Uygun beslenmenin sağlanması,

• Santral sinir sistemini olumsuz etkileyen ilaçlardan kaçınılması,

• Reversibl demans sebeplerinin incelenmesi,

• İnfeksiyon, kardiyovasküler hastalık, subdural hematom, ağrı, epilepsi, uyku bozukluğu gibi araya giren hastalıkların tedavisi,

• Tedavi sınırlarının görüşülmesi, tedavi hedeflerinin saptanması,

• Semptomatik tedavi-ajitasyon, depresyon, agresyon, letarji, stupor, inkontinans, halüsinasyon tedavisi.

2. Fonksiyonel değerlendirme:

• Stres ve karışık durumlardan hastanın uzak tutulması,

• Evde güvenli ve takipli yaşam, hastaya hafıza kaybının derecesine göre refakat, bakıcı

• Fizyolojik ihtiyaçları için yardım ve bakım,

• Genel hijyenin sağlanmasına yardım.

3. Eğitim:

• Hastalık ve hastalık prognozu hakkında aile ve hastanın bilgilendirilmesi,

• Yeni çıkan ve çıkmakta olan tedavilerin hasta ve yakınları ile görüşülmesi,

• Sosyal aktivitenin  ve günlük yaşama katılımın desteklenmesi,

• Gerektiğinde ileri evrelerde sürekli gözetim, kısıtlı yaşam,

• Vesayet, vekalet gibi legal konuların hasta ve hasta yakını ile konuşulması.

4. Sosyal boyut: Toplum yaşlanmasına bakış açısının geliştirilmesi, geriatri kliniklerinin ve yaşlılıkla ilgili kurumların (yetişkin kreşi, gündüz geriatri hastanesi, yardımlı yaşam kurumları, evde bakım, bakım-evi) sayısının arttırılması gereklidir.

Kognitif Bozukluğa Yönelik Tedaviler (4,6,19)

1. Kolinerjik etkili ilaçlar:

• Asetilkolin esteraz inhibitörleri:

Reversibl: Donepezil, rivastigmin, galantamin, takrine, MDL 73, MDY 745.

İrreversibl: Phsostigmin, synapton, metrifonat, eptastigmin, suronakrin, velnakrin.

• Kolinerjik agonistler: Aviva, BC-PS, ENS, Cl-979.

• Muskarinik ve kolinerjik reseptör agonistleri: Xanomeline, Milameline, Talsaclidin, YM796.

2. Metabolik ve vasküler etkili ilaçlar:

• Antioksidanlar (vitamin E  ve C, ginkobiloba eksterleri, ginseng  ekstreleri, pentoksifilin, propentofilin, idebenon, selenyum).

• Nootropikler (pirasetam, oksarisetam, anirasetam, etirasetam, pramirasetam).

3. Büyüme faktörleri: Sinir hücresi büyüme faktörü (NGF).

4. Amiloid oluşumunu etkileyen ilaçlar:

• Amiloid beta-peptid aşısı,

• Sekretaz inhibitörleri.

5. Diğerleri: Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), östrojen, monoaminoksidaz (MAO) inhibitörleri, statinler, nimodipine, alkar.

6. Davranış semptomlarına yönelik ilaçlar:

• Nöroleptikler (haloperidol, tioridazin),

• Antipsikotikler (risperidon, olanzapin, quetiapin, klozapin),

• Benzodiazepinler (diazepam, oksazepam, klonazepam, lorazepam),

•  Antikonvülzanlar (karbamazepin, valproik asit),

• Antidepresanlar (seratonin gerialım inhibitörleri sertralin, fluoksetin, sitalopram ve trisiklik antidepresanlar).

Kolinesteraz İnhibitörleri

Alzheimer hastalığında, özellikle serebral korteks ve beyin sapında kolinerjik sistemle ilgili nörotransmisyon yetmezliği, hastalığın patogenezini ve tedavi hedeflerini belirlemektedir. Bu kolinerjik yetmezlik sonucunda amiloid plaklar ve nörofibriler yumaklar oluşmaktadır. Kolinerjik sistem fonksiyonlarının arttırılması önemli düzelmeler sağlamaktadır. Kolinesteraz inhibitörleri, asetilkolinin intrasinaptik yıkılımını geciktirmekte ve etkisini uzatmaktadır. Ayrıca, muskarinik ve nikotinik etkilerle toksik amiloid prekürsör oluşumunu azaltır, büyüme faktörlerinin sentezini arttırır, nöronal dejenerasyonu azaltırlar (20,21). Kolinesteraz inhibitörlerinin etkinliği, sağlam kolinerjik nöronların varlığına bağlıdır, bu sebeple tedaviye mümkün olduğunca erken başlanmalıdır ve tedavi aralıksız sürdürülmelidir. Bu grup ilaçların en sık yan etkileri gastrointestinal sisteme aittir.

Tacrine: Günde 4 doz kullanıldığı ve belirgin hepatotoksik yan etkileri (%25-50) olduğu için günümüzde kullanımı sınırlanmıştır (15).

Galantamin: Henüz ülkemize gelmemiş, günde iki doz verilen ve faydaları gösterilmiş reversibl bir asetilkolinesteraz inhibitörüdür (22). Nikotinik reseptörleri de düzenler. Butirilkolinesterazı da inhibe eder. Ortalama günlük doz 16-24 mg olarak kullanılmaktadır (23).

Metrifonat: Nonselektif, uzun etkili irreversibl kolinesteraz inhibitörlerindendir. Antihelmintik etkilidir. Günde tek doz verilebilir. Kas güçsüzlüğü yapar (24).

İrreversibl veya psödoreversibl kolinesteraz inhibitörleri, yan etkileri nedeniyle tedavide kullanılmamaktadır (4). Bu sebeplerle, Alzheimer hastalığı patogenezindeki kolinerjik sistemdeki azalmaya etkili tek ilaç grubu olan kolinesteraz inhibitörlerinden, sadece donepezil ve rivastigmin ülkemizde kullanımdadır (6,19). İki ilacın benzer etkilerine rağmen yan etkilerinin azlığı ve günde tek doz verilebilmesi gibi avantajları nedeniyle, donepezil daha çok tercih edilmektedir. Ancak kolinesteraz inhibitörleri ile ilgili klinisyenlerin gördüğü ya da değerlendirdiği ilaç etkinliğinin standardize edilememesi, ilaç etkilerinin ne kadar süreceği, kombinasyon tedavisinin etkili olup olmayacağı gibi konulardaki sorular cevaplanmamıştır. Bu ilaçların verildikleri hastalarda kötüleşme olmamasının da bir tedavi başarısı olacağı düşünülmelidir.

Donepezil: Reversibl spesifik asetilkolinesteraz inhibitörüdür. Hepatotoksik yan etkilerinin olmaması, kolinesteraz inhibitörleri arasında en az yan etkili ilaç oluşu ve günde tek doz kullanım olanağı, ilacın en önemli avantajlarıdır (25). Akrin bağlı kolinesteraz inhibitörlerinin aksine piperedine bağlıdır ve hepatotoksik yan etkisi yoktur. Kognitif fonksiyonlarda %50-70 düzelme olduğu gösterilmiştir (26). Günde 5 mg dozda başlanır ve daha sonra 2-4 hafta içinde hasta tolere ediyorsa, tedavi dozu olan 10 mg gece yatarken tek doza geçilir. Ülkemizde halen 5 mg formu varken, yakın bir gelecekte 10 mg formu da çıkacaktır. 20 mg/gün dozda verilebileceğini bildiren yayınlar da vardır (27,28). Donepezil ile 20 haftalık 5 ve 10 mg/gün verilerek yapılan çalışmalarda, plaseboya göre kognitif fonksiyonları önemli derecede etkilediği ve 10 mg/gün dozunun daha etkili olduğu gösterilmiştir (29,30). Donepezilin yararları 3. ayda belirginleşmekte ve 18-24 ay sürmektedir. Periferik asetilkolinesteraz inhibisyonu olmadığı için yan etkileri belirgin olarak azdır. Oral biyoyararlanımı %100 ve yarılanma ömrü 60 saattir. Hafif ve orta evre Alzheimer hastalığında tercih edilirken, ileri evre demansta da limbik sisteme olan etkileri ile davranış bozuklukları üzerine olumlu etkileri vardır (31). Nadir yan etkileri arasında bulantı, kusma, uykusuzluk, yorgunluk hissi vardır (19).

Rivastigmin tartarat: Asetilkolinesteraz ve butirilkolinesterazı birlikte inhibe eder. Beyindeki kolinesteraz aktivitesi %20 butiril ve %80 asetilkolinesteraz ile gerçekleşir. Butirilkolinesteraz glial hücrelerde, asetilkolinesteraz nöronlarda lokalize olur. Alzheimer hastalığında asetilkolinesteraz bazı beyin bölgelerinde azalırken, butirilkolinesteraz seviyeleri artar ve butirilkolinesteraz bazı nöronları etkisi altına alır ve kolinerjik yolların regülasyonu bozulur (32). Butirilkolinesteraz artışı ile amiloid plakların oluşumu ve Alzheimer hastalığı riski artışı arasında korelasyon vardır. İştah, halüsinasyonlar, huzursuzluk, disinhibisyon, öfori, gece problemleri gibi davranış bozukluklarına diğer kolinesterazlar gibi etkisi vardır (33). Kognitif kapasiteye etkisi, genel olarak %30-50 düzelme yönündedir (34). İlacın 1.5, 3, 4.5, 6 mg gibi 4 farklı formu vardır, iki dozda verilir. Günde iki doz 1.5 mg olarak başlanır ve aylık takiplerle hastaya etkili doz bulunana kadar titrasyonu yapılır ve sıklıkla günde 2 doz 4.5 mg gibi bir idame dozu gerektirir. İlacın en önemli dezavantajı, günde iki doz kullanımı ve titrasyon gerektirmesidir (4). Bu sebeplerle tedaviye hasta uyumu güçleşmektedir, ancak özellikle bakıcısı olan hastalarda ve hekim hasta yakını kooperasyonu iyi olan hastalarda tercih edilebilir. Doz arttıkça yan etkiler de artar. Psödoirreversibl kolinesteraz inhibisyonu yapar, amiloid plak formasyonunu azaltır. Üçüncü ayda etkisini gösterir ve genelde 2 yıl kullanılır, ancak daha uzun süre kullanım da olabilir. REM uykusunun yoğunluğunu arttırarak olumlu etkiler yapabilir (35). Gastrointestinal yan etkiler, doz arttırımı gerekliliği sebebiyle donepezile göre daha fazladır. Kolinesteraz inhibitörleri ile ilgili çalışmaların özeti Tablo 6'da gösterilmiştir (4,6).

Antioksidan İlaçlar

Amiloid beta-proteini, serbest radikal oluşumuna yol açar. Serbest radikal birikimi ve lipid peroksidasyonu ile nöron hasarı gerçekleşir. Antioksidan ilaçlar amiloid proteinin toksisitesini azaltır (36). Serbest radikal antagonistleri (propentofilin, pentoksifilin, ginkgobiloba ekstreleri), L-carnitine (mitokondrilerde uzun zincirli yağ asitlerinin birikimini azaltır), vitamin E ve vitamin C bu amaçla kullanılabilir. Vitamin E'nin Alzheimer hastalığı progresyonunu azalttığı bildirilmiştir (20). Vitamin E ve C'nin vasküler demansta etkileri daha belirgindir (37). Vitamin E kullananlarda, bakımevine yatışta anlamlı gecikme ve günlük yaşam aktiviteleri kayıplarında azalma olduğu yayınlanmıştır (38).

Ginkgobiloba ekstrelerinin Alzheimer hastalığında 120 mg/gün verilmeleri ile kognitif düzelme olduğu gösterilmiştir. 120-160 mg/gün kullanan hastalarda [Alzheimer hastalığı değerlendirme ölçeği (ADAS)] skorunun hastaların %30'unda 4 veya daha yüksek puan, %60'ında 2-3 puan değiştiği görülmüştür (28). 240 mg/gün dozunda 6 haftalık kullanım ile global kognitif kapasitede düzelme sağlanmıştır (39). Demansların kronik döneminde, kognitif fonksiyonları düzenleyici ve profilaktik etkilerinin olduğu bildirilmiştir (4). Vasküler demans ve Alzheimer birlikteliğinde etkileri daha belirgindir (40). Etki mekanizmaları; kolinerjik ve seratonerjik sisteme etki, antioksidan etkiler, platekelet agregasyonunun inhibisyonu, serebral hücrelerin glikoz kullanımının artması ile olur (41). Özellikle kolinesteraz inhibitörleri ile birlikte kullanımı önerilmektedir. Alzheimer hastalığında tek başına kullanımları uygun değildir (42). Alzheimer hastalığında faydalarının sınırlı olduğunu bildiren yayınlar da vardır (6).

Pentoksifilin; antioksidan etkili, vazodilatasyon yapan, hipokampüsteki nöron hasarını azalttığı gösterilmiş bir fosfodiesteraz inhibitörüdür. Demans tedavisinde kullanımı ile ilgili çalışmalar sürmektedir (6).

Antiinflamatuvar İlaçlar

Amiloid proteinine bağlı hasarın inflamasyon aracılığı ile olduğu düşünülmektedir. Nörodejenerasyona yol açan inflamatuvar mekanizmalar kompleman aktivasyonu, mitokondri aktivasyonu, sitokin reaksiyonları şeklindedir. Nörotik plaklar beta-amiloidden ve birçok inflamasyon ürününden oluşmaktadır. Bu inflamatuvar mediatörler, amiloid plağı çözünmez ve kompakt bir hale getirirler (43). C-reaktif protein ve antikimotripsin gibi akut faz reaktanları Alzheimer hastalarında yüksek bulunmuştur (44). Antikimotripsin amiloid proteinin en önemli bileşenidir (44). Steroid ya da NSAİİ kullananlarda Alzheimer hastalığının daha az görüldüğü gösterilmiştir (45). Baltimor yaşlılık çalışmasında da NSAİİ kullananlarda Alzheimer hastalığı riskinin daha az olduğu gösterilmiştir (46). İndometasin bu amaçla önceki yıllarda sıklıkla demans tedavisinde kullanılmıştır, ancak belirgin yan etkileri nedeni ile kullanımı azalmıştır (47). Siklooksijenaz (COX) enzimi, korteks ve hipokampüste postsinaptik sinyallerin oluşumunda etkilidir. Ayrıca, indirekt olarak glutamat geri alınımını arttırır ve nöronal hasara yol açar. COX-2 enzimi ekspresyonunun Alzheimer'lı beyinlerde arttığı gösterilmiştir. Alzheimer hastalığı önlenmesi ve tedavisinde selektif COX inhibitörlerinin kullanılabileceği ile ilgili yayınlar vardır (19,48).

Östrojen

Östrojenin Alzheimer hastalığından koruyucu etkisinin olduğunu gösteren çalışmalar vardır (49,50). Östrojen tedavisi ile demans gelişme riskinin %50'lere kadar azaldığını gösteren çalışmalar vardır (4). Ancak bunlardaki hasta sayıları ve çalışma dizaynları tartışmalıdır. Östrojen sinir büyüme faktörünü arttırır, amiloid metabolizmasında rolü vardır, antioksidan etkileri vardır. Östrojenin beta-amiloid peptid birikimini azaltabileceği in vitro gösterilmiştir (6). Halen östrojenin Alzheimer hastalığını önleyici etkilerini inceleyen uzun süreli çalışmalar sürmektedir.

MAO-B İnhibitörleri

Alzheimer hastalığında beyin MAO-B aktivisinde, özellikle hipokampüste belirgin artış vardır (4). Bu enzim ile oksidatif hasarın arttırıldığı düşünülmektedir. Selegilin gibi MAO-B inhibitörlerinin Alzheimer tedavisinde kullanılabileceği belirtilmektedir (51).

Statinler

Son yıllarda hiperlipidemi için statin kullanan hastalarda, ilaç kullanmayanlara ve normolipidemik kişilere göre demans riskinin daha az olduğunu bildiren yayınlar vardır (52). Bir başka çalışmada, simvastatin kullananlarda Alzheimer hastalığı sıklığında değişiklik olmazken, provastatin ve lovastatin kullananlarda demans riskinde bir azalma olduğu gösterilmiştir (53,54). Statinlerin demanstaki koruyucu ve tedavi edici yönleri konusunda çalışmalar sürmektedir.

Sinir Büyüme Faktörü (NGF)

İntratekal ve nazal sprey formları vardır. Kullanımı zor, pahalı ve etkileri tartışmalıdır. Beyinde kolinerjik sistemi aktive eder. İdebenon ve propentofilin gibi ilaçlar NGF'yi stimüle ederek kognitif kapasitede düzelme sağlayabilir. Ancak çalışmalar kısıtlıdır (55).

Antiamiloid Strateji ve Alzheimer Aşısı

Nörotik plaklar amiloid proteinlerinden oluşur. Öncül madde olan amiloid prekürsör proteinlerinden, sekretaz enzimleri aracılığı ile amiloid protein oluşur. Beta ve gama sekretazların amiloid birikimi ve yıkımı ile ilgili aktiviteyi azalttığı bilinmektedir (56). Son yıllarda sekretaz inhibitörlerinin geliştirilmesi ile ilgili çalışmalar sürmektedir (19,6). Ayrıca, apolipoprotein E2 analoğu maddelerin geliştirilmesi ile oluşacak ilaçlar gelecekte tedavide kullanılabilir (6). AB42 proteinine karşı geliştirilen antikorlar aracılığı ile oluşturulan Alzheimer aşısının ensefalit yapması sebebi ile aşı çalışmalarına 2001 yılında ara verilmiştir. Ancak giderek daha sık görülen bir sağlık sorunu haline gelen demansın önlenmesine yönelik aşı çalışmalarının sürmesi beklenmektedir.

SONUÇ

Alzheimer hastalığı ya da genel tabirle demans için standart bir tedavi protokolü yoktur. Birçok klinikte farklı tedavi protokolleri uygulanmaktadır. Halen 50'den fazla ilaçla ilgili çalışmalar sürmektedir. Ancak asetilkolinesteraz inhibitörleri tüm protokollerin vazgeçilmez ilacıdır. Kliniğimizde uygulanan tedavi protokolünde kolinesteraz inhibitörü + ginkgobiloba, ginseng veya piresetam + E vitamini yer almaktadır.

KAYNAKLAR

  1. Perkins P, Annegers JF, Doody RS, et al. Incidence and prevalance of dementia in a multiethnic cohort of municipal retirees. Neurology 1997; 49: 44-50.
  2. Green RC. Alzheimer's disease and other dementing disorders in adult. Clinical Neurology. Philadelphia: Lippincott Raven Pub, PA. 1995: Chapter 32.
  3. Alzheimer A. Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allgem Z Psychiatr Psych-gerich Med 1907; 64: 146-8.
  4. Karaman Y. Alzheimer hastalığı ve diğer demanslar. 1. Baskı. Ankara: Lebib Yalkın Matbaası, 2002.
  5. Skoog I, Nilson L, Palbertz B, et al. A population based study of dementia in 85 years olds. NEJM 1993; 328: 153-8.
  6. Terry DR, Katzman R, Bick LK, Sisodia SS. Alzheimer Disease. 2nd ed. 1999.
  7. Powers JM. Diagnostic criteria for the neuropathological assessment Alzheimer's disease. Neurobiology of Aging 1997; 18: 21-6.
  8. Heyman A, Fillenbaum G, Nazh F. Consortium to establish a registry for Alzheimer's disease: The CERAD experience. Neurology 1997; 49 (Suppl):1-15.
  9. Farrer LA. Effects of age, sex and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer's disease. A meta-analysis. JAMA 1997; 278: 1349-56.
  10. Hoass C. Presenile because of presenilin: The presenilin genes and early onset Alzheimer's disease. Curr Opin in Neurol 1996; 9: 954-9.
  11. Kaye JA. Diagnostic challenges in dementia. Neurology 1998; 51(Suppl 1): 45-52.
  12. Knopman DS, Knapp DJ, Gracon SI, et al. Practice parameter: Diagnosis of dementia. Report of the Quality Standarts Subscommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001; 56: 1143-53.
  13. de Carli C, Kaye JA, Horwitz B. Critical analysis of the use of computer assisted transverse axial tomography to study human brain in aging and dementia of the Alzheimer type. Neurology 1990; 40: 872-83.
  14. de Santi S, de Leon M, Tarshish C. Selective medial and lateral temporal lobe pathology in cases at risk for Alzheimer disease. Diagnostic role of PET. Neurobiology of Aging 1994; 15: 146-7.
  15. Berg L, McKeel DW, Miller JP, et al. Clinicopathological studies in cognitively healthy aging and Alzheimer's disease. Arch Neurol 1998; 55: 326-35.
  16. Slooter AJ, Tang M, Duijn CM, et al. Apolipoprotein E4 and the risk of dementia with stroke. JAMA 1997; 277: 818-21.
  17. Waite L, Grayson AF, Jorm F, et al. Informant based staging of dementia using the clinical dementia rating. Alzheimer disease and associated disorders. 1999; 13: 34-8.
  18. Scinto LFM, Daffner KR. Early diagnosis of Alzheimer's disease. Totowa: Humana Press Inc, 2000.
  19. Farlow MR. Pharmacological treatment of cognition in Alzheimer's disease. Neurology 1998; 51: 36-44.
  20. Doody RS, Stevens JC, Beck C, et al. Practice parameter: Management of dementia. Report of the Quality Standarts Subscommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001; 56: 1154-66.
  21. Sirvio J. Strategies that support declining cholinergic neurotransmission in Alzheimer's disease patients. Gerontology 1999; 458 (Suppl 1): 3-14.
  22. Raskind MA, Peskind ER, Wessel T, et al. Galantamine in AD. Neurology 2000; 54: 2261-8.
  23. Tariot PN, Solomon PR, Morris JC, et al. A 5-month randomized placebo-controlled trial of galantamine in AD. Neurology 2000; 54: 2269-76.
  24. Becker RE, Colliver JA, Markwell, et al. Double-blind, placebo controlled study of metrifonate for Alzheimer's disease. Arch Neurol 1989; 46: 305-8.
  25. Laura PS, Katsz I, Schneider L. Assessing individual patients for cognitive benefits from acetylcholineesterase inhibitors. Alzheimer disease and Associated disorders. 1999; 13: 26-34.
  26. Rogers SL, Friedhoff LT, Group DS, et al. The efficacy of donepezile in patients with Alzheimer's disease: Results of US multicenter, randomised, double-blind, placebo controlled trial. Dementia 1996; 7: 293-303.
  27. Doody RS. Clinical profile of donepezil in treatment of Alzheimer's disease. Gerontology 1999; 48: 23-33.
  28. Doraiswamy PM, Steffens DC. Combination therapy for early Alzheimer's disease; what are we waiting for? J Am Geriatric Soc 1998; 46: 1322-4.
  29. Burns A, Rossor M, Hecker J, et al. The international donepezil study group. The effects of donepezil in Alzheimer's disease. Results from a multinational trial. Dement Geriatr Cog Disord 1999; 10: 237-44.
  30. Cummings JL, Vinters HV, Cole GM, et al. Alzheimer's disease. Etiologies, pathpphsyiology, cognitive reserve and treatment oppurtunities. Neurology 1998; 51: 2-17.
  31. Taylor P. Development of acetylcholineesterase inhibitors in the therapy of Alzheimer disease. Brain 1998; 51: 30-5.
  32. Breteler MMB, Duijn CM, Launer LJ, et al. Medical history and the risk of Alzheimer disease. Internat J Epidem 1991; 20: 36-42.
  33. Guilloziet AL, Smiley F, Mash DC, et al. Butrylcholineesterase in the life cycle of amyloid plaques. ANN Neurol 1997;42: 564-73.
  34. Farlow M, Anand R, Messine J, et al. 52 week study of the efficacy of rivastigmine in patients with mild to moderate Alzheimer disease. Eur Neurol 2000; 44: 236-41.
  35. Corey-Bloom JR, Anand R, Veach J, et al. A randomised trial evaluating the efficacy and safety of rivastigmine, a new cholineesterase inhibitör in patients with mild to moderate Alzheimer disease. Int J Geriatr Psycho 1998; 1: 55-64.
  36. Perrig WJ, Perrig P, Stahelin HB. The relation between antioxidants and memory performance in the old. J Amer Geriatr Society 1997; 45: 718-24.
  37. Masaki KH, Lozencyz KG, İzmirlian G, et al. Association of vitamin E and C supplement use with cognitive function and dementia in elderly men. Neurology 2000; 54: 1265-72.
  38. Sano M, Ernesto C, Thomas RG, et al. A controlled study of Selegilline and Tocopherole or both as treatment for Alzheimer disease. NEJM 1997; 336: 1216-22.
  39. Oken BS, Storobach DM, Kaye JA. The efficacy of ginkgobiloba on cognitive function in Alzheimer disease. Arch Neurol 1998; 55: 1409-15.
  40. Wettstein A. Colineesterase inhibitors and Ginkgo biloba extracts, are they comparable in the treatment of dementia. Phytomedicine 2000; 6: 393-401.
  41. Delanty N, Dichter MA. Antioxidant therapy in neurological disease. Arch Neurol 2000; 57: 1265-70.
  42. Diamnond BJ, Shiflett SC, Feiwel N, et al. Ginkgo biloba extracts: Mechanisms and clinical indications. Arch Physiol Med Rehabil 2000; 54: 1125-31.
  43. Gauthier S. Clinical diagnosis and management of Alzheimer disease. Martin Duniz Ltd, 1999.
  44. Matsuhara E, Hirai S, Amari M, et al. Alpha 1 antichymotripsin as a possible biochemical marker for Alzheimer's disease. Ann Neurol 1990; 28: 561-7.
  45. Breitner JC, Gua BA, Welsh KA, et al. Inverse association of antiinflamatory treatments and Alzheimer's disease. Neurology 1994; 44: 277-82.
  46. Stewart WF, Kawas C, Corrada M, et al. Risk of NSAID Alzheimer disaease and duration of NSAID use. Neurology 1997; 48: 626-32.
  47. McGeer PL, Schulzer M, McGeer EG. Arthritis and antiinflamatory agents as possible protective factors for Alzheimer's disease: A review of 17 epidemiologic studies. Neurology 1997; 47: 425-32.
  48. Nogawa S, Zhang F, Ross ME, et al. Cyclooxygenase-2 gene expression in neurone contributes ischemic brain disease. J Neurosci 1997; 17: 2746-55.
  49. Brenner DE, Kukull WA, Stergachis A, et al. Postmenopausal estrogen replacement therapy and the risk of Alzheimer's disease. Am J Epidemiol 1994; 140: 262-7.
  50. Henderson VW. The epidemiology of estrogen replacement therapy and Alzheimer's disease. Neurology 1997; 48: 27-35.
  51. Carey-Bloom J, Thal LJ. Monoamine oxidase inhibitors in Alzheimer's disease. Chapman and Hall Medical 1994: 279-94.
  52. Jick H, Zomberg GL, Jick SS, et al. Statins and the risk of dementia. Lancet 2000; 356: 1627-31.
  53. Wolozin B, Kellman W, Rousseau P, et al. Decreased prevalance Alzheimer's disease is associated with 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenyme A reductase inhibitors. Arch Neurol 2000; 57: 1439-43.
  54. Haley RW, Dietschy JM. Is there a connection between the concentration of cholesterol circulating in plasma and the rate of neuritic plaque formation in Alzheimer's disease? Arch Neurol 2000; 57: 1410-2.
  55. Gauthier S. Managing expectations in the long term treatment of Alzheimer disease. Gerontology 1999; 48: 33-40.
  56. Dickson DW. Neuropathological diagnosis of Alzheimer's disease. Neurobiol of Aging 1997; 18: 21-6.

YAZIŞMA ADRESİ

Uzm. Dr. Mustafa CANKURTARAN

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı

Geriatri Ünitesi

06100, Sıhhıye-ANKARA

Yazdır