Nöropatik Ağrı ve Tedavisi
Ersin TAN
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, ANKARA
Neuropathic Pain and Treatment
Anahtar Kelimeler: Ağrı, antiepileptikler, nöropati, gabapentin, trisiklik antidepresanlar
Key Words: Pain, antiepileptics, neuropathy, gabapentin, tricyclic antidepresants
GİRİŞ
Nöropatik ağrı popülasyonun yaklaşık %1'inde görülmektedir. Periferik veya santral sinir sisteminin fonksiyon bozukluklarında veya strüktürel bozukluklarında ortaya çıkmaktadır (1). Periferik veya kranial sinir travmalarında (tuzak nöropatiler, trigeminal nevralji, ampütasyon sonrası ortaya çıkan fantom ağrılar); infeksiyonlarında (postherpetik nevralji, AIDS nöropatisi), neoplazik olay infiltrasyonu veya basısında, metabolik hastalıklarda (diyabetik nöropati) veya inmelerde (talamik ağrı) görülebilir. Hastaların çoğu, zonklayıcı, delici veya yanıcı tarzda ağrılardan yakınırlar. Bu ağrıların dışında hastalar hiperaljeziden (normalde ağrı uyandıran bir stimülusla hissedilmesi gereken şiddetten daha fazla ağrı hissedilmesi) veya allodiniden (ağrısız bir stimülusla ağrının oluşması örneğin pamuk değdirilmesi ile ağrı hissedilmesi) şikayet edebilirler. Nöropatik ağrının tedavisine geçmeden önce mekanizmalarını ele almak gerekir. Bu mekanizmalar santral ve periferiktir (2).
PERİFERİK DEĞİŞİKLİKLER
Normal şartlar altında, ağrılı uyarılar affarent nosiseptif lifler boyunca spinal korda iletilirler. Bu lifler 2 türlüdür; hızlı iletken, ince miyelinli A delta lifler ve yavaş iletken, miyelinsiz C liflerdir. Normalde bu lifler spinal kord arka boynuzunda lamina I ve II'de sonlanırlar (3). Patolojik durumlarda ise A-beta lifleri de (normalde basit dokunma hissi taşıyan lifler) ağrılı stimülus iletiminde ve allodininin ortaya çıkmasında rol oynarlar.
Periferik sinir hasarı sonrası inflamatuvar hücreler intraselüler içeriklerini salarak nosiseptörlerin uyarılabilme sensitivitesini arttırırlar. Bu inflamatuvar hücre aktivasyonu, vazodilatasyon ve plazma proteinlerinin ekstravazasyonu sonrası kimyasal mediatörler (seratonin, bradikinin, substans-P, histamin) olaya karışır. Sonuçta yüksek şiddette ağrılı stimülasyonla uyarabilen nosiseptörler sensitize olarak düşük şiddette ağrılı stimülusları iletmeye başlarlar. Ve sonuçta, termal ve mekanik uyarılar ile hasar bölgesinde hiperaljezi ortaya çıkarır (primer hiperaljezi bölgesi) (3,4).
Periferik sinir hasarı sonrası spinal kordda kısa ve uzun süreli değişiklikler görülmeye başlar. Bu değişiklikler hipereksitabiliteyi getirir ve sonuçta arka boynuza yoğun nosiseptif girişi ortaya çıkar (1). Ayrıca sinir hasarı sonrası ortaya çıkan demyelinizasyon nedeniyle sinir lifi boyunca ektopik uyarılar yayılmaya başlar (3). Bu ektopik deşarjlar hasar sonrası çok uzun süre (aylar, yıllar) sürebilir. Ayrıca hasar bölgesinde nöroma oluşur ve bu da yine ektopik deşarjlara neden olur. Anterograd aksoplazmik transport ile hücre içerikleri nöromada birikir ve böylece bu bölgede reseptör sayısında ve kimyasal mediatör miktarında artış olur. Bu bölgede sodyum iyon kanalları ve alfa-adreno reseptörler mevcuttur. Yukarıda bahsedilen nöromaya bağlı ektopik aktivite artışında sodyum kanal akümülasyonunun rolü olduğu gösterilmiştir (5-8).
Periferik sinir hasarı sonrası sempatik sinir sistemi de etkilenmektedir. Sıçanlarda yapılan bir çalışmada, periferik sinir hasarı oluşturulduktan sonra noradrenerjik aksonların dorsal kök ganglionuna doğru tomurcuklandıkları ve duyusal nöronların etrafında yerleştikleri gösterilmiştir (9). Ek olarak dorsal kök ganglionunda alfa-adreno reseptörler de oluşmakta ve ganglion sempatik efferent terminallerle inerve olmaktadır. Noradrenalinin dorsal kök ganglion hücreleri üzerine salınmasıyla tetiklenen uyarı, santral sinir sistemine nosiseptif sinyal şeklinde gönderilebilmekte ve ağrı şeklinde algılanmaktadır (9). Bu bulgular, kompleks regional ağrı sendromu (refleks sempatik distrofi) oluşumunu açıklayan bir mekanizmadır (3).
SANTRAL DEĞİŞİKLİKLER
Periferik sinir hasarı oluştuktan sonra ortaya çıkan primer hiperaljezi bölgesinin hemen etrafında sekonder hiperaljezi bölgesi oluşur. Sekonder hiperaljezi oluşumunda santral sensitizasyonun da rolü mevcuttur. Periferik sinir hasarı sonrası aşırı miktarda duyusal uyarılar santral sinir sistemine ulaşarak, dorsal boynuz reseptif alanında değişikliklere ve nöroplastik reorganizasyona neden olur (1). Santral sinir sistemi değişiklikleri, reseptif alan genişliğinde artışla birlikte gelen uyarıya verilen cevabın şiddet ve süresinde artışa, ağrı eşiğinin düşmesine neden olurlar. Böylece normalde ağrısız bir uyarı, nosiseptif enformasyon getirerek ağrı şeklinde de algılanabilir (3). Santral sentisizasyonunda çeşitli nörotransmitterler [substance-P, glutamat, calsitonin-gene-related-peptid (CGRP), gama-amino-butirik-asit (GABA) ve nörokininler] rol oynamaktadırlar (10). Bu nörotransmitterler dorsal boynuzdaki primer affarent liflerin sonlanmalarında pre ve postsnaptik yerleşimli reseptörler üzerinden etki ederler. Alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropiyonik asit (AMPA) ve nörokinin aktivasyonuyla N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörü aktive olur ve böylece nosiseptif sistemin uyarılabilirliğini arttıracak kimyasal olaylar ortaya çıkar. Normalde bu kaskat primer affarent stimülasyon ile başlar ve presinaptik olarak substans-P, glutamat ve CGRP'nin salınımına neden olur (3). Glutamat daha sonra AMPA reseptörlerinden, substans-P de nörokinin reseptörleri üzerinden postsnaptik membranda etki ederler. Substans-P'nin nörokinin reseptörlerine bağlanması, intraselüler kalsiyum iyonlarının salınımına neden olur. Normal istirahat membran potansiyelinde NMDA, reseptör iyon kanalı magnezyum iyonu ile bloke durumdadır. NMDA reseptörünün uyarılmasıyla magnezyum blokajı ortadan kalkar ve kalsiyum hücre içine girmeye başlar. Ve sonuçta hücre ekstabilitesi artar (1,11). Kalsiyum iyonlarının hücre içine girmesi için ayrıca santral sensitizasyonun sürdürülmesinde de etkendir. Kalsiyum iyonları ikincil haberci rolü oynayarak proteinkinaz-C, fosfolipaz-C, nitrik oksit sentetaz aktivasyonuna neden olur.
Proteinkinaz-C NMDA reseptörünü fosforile ederek magnezyum blokajını ortadan tamamen kaldırır ve reseptör kanalını sürekli açık tutar. Ayrıca nitrik oksit de presnaptik membrana difüze olarak alandaki diğer reseptörleri sensitize eder. Uzun süreli nosiseptif affarent aktivasyonu sonrası oluşan hücre ölümünden de nitrik oksit sorumludur. Artmış fosfolipaz-C seviyeleri de prostaglandinlerin oluşumunu arttırmakta ve bu da sensitizasyonun gelişimine yol açmaktadır. Difüze olan prostaglandinler komşu nöronların da ekstabilitesini arttırmakta ve reseptif alanı genişleterek santral sensitizasyonun yayılımını ve sekonder hiperaljezinin oluşumunu sağlamaktadır. Nöropatik ağrının sürmesinde bir diğer önemli neden de duyusal liflerin fonksiyon değişiklikleridir. Normalde, A-beta liflerin stimülasyonu lamina III ve IV'te dokunma hissi şeklinde algılanır. Fakat postherpetik nevralji gibi nöropatik ağrı sendromlarında, bu liflerin stimülasyonu ağrı şeklinde duyulur (allodini). Bunun nedeni lamina III ve IV'te sonlanan liflerin dorsal boynuzdaki lamina II içerisine tomurcuklanmasıdır. Böylece, A-beta liflerinin uyarılması (dokunma duyusu) lamina II'ye ulaşmakta ve yanlışlıkla ağrı şeklinde algılanmaktadır (8,12,13).
Nöropatik ağrı tedavisinde yukarıda özetlenen periferik ve santral olayların bir şekilde baskılanması veya durdurulması gerekmektedir. Nöropatik ağrı tedavisinde günümüzde en çok kullanılan ilaçlar trisiklik antidepresanlardır (14,15). Bu ilaçlar monoaminerjik transmitterlerin geri alınımını inhibe ederler. Bu transmitterler, beyin sapından orjin alan ve spinal kord arka boynuzuna inen inhibitör ağrı yollarında bulunurlar. Bunların geri alınımının bloke edilmesi bu biyojenik aminlerin ağrı transmisyonundaki inhibitör etkilerini arttırırlar. Ayrıca voltaja bağlı sodyum kanallarını ve alfa-adrenerjik reseptörleri bloke ederler. Diyabetik nöropati başta olmak üzere, postherpetik nevralji gibi ağrıyla seyreden nöropatilerde 75-150 mg/gün dozunda etki gösterirler. Fakat aşırı sedasyon yapması, ortostatik hipotansiyona, idrar retansiyonuna ve kardiyak iletim bozukluklarına yol açması nedeniyle kullanımı kısıtlanabilmektedir.
Nöropatik ağrı tedavisinde diğer önemli bir seçenek de antikonvülzan ilaçlardır (16). Antikonvülzan ilaçların nöropatik ağrı tedavisinde kullanımı 1960'lı yıllardan beri süregelmektedir. Gerek karbamazepin gerekse difenilhidantoinin trigeminal nevralji, diyabetik nöropati, postherpetik nevralji, talamik ağrı gibi ağrılı durumlarda etkili oldukları bilinmektedir (17-19). Çoğu antikonvülsan ilaçlar, voltaja bağımlı sodyum kanallarını bloke etmek yoluyla membran depolarizasyonunu stabilize ederek ve anormal nöronal hiperekstabiliteyi süprese ederek etkirler. Son yıllarda klasik antikonvülsan ilaçların dışında GABA'nın yapısal analoğu olan gabapentin [1-(aminometil) siklohekzan asetik asit] ağrılı nöropati sendromlarında kullanılmaya başlanmıştır (20-39). Gabapentin beyinde GABA sentezini ve konsantrasyonunu arttırmakta ve glutamat seviyesini düşürmektedir. Diğer antikonvülsanların aksine sodyum kanalları üzerine etkisi yoktur. Onun yerine gabapentinin, kalsiyum kanalları üzerinden etki ettiği ileri sürülmektedir. Gabapentinin diğer ilaçlara olan üstünlükleri arasında, idame dozunun ayarlanması ve gerektiğinde yükseltilmesinin hızla yapılabilmesi, karaciğer enzimlerini indüklememesi ve inhibe etmemesi, diğer ilaçlarla etkileşime girmemesi sayılabilir. Yan etki profilinin az olması bir diğer üstünlüğüdür. Ortaya çıkabilecek yan etkiler, somnolans, vertigo, baş ağrısı, konfüzyon ve bulantıdır. 900-3600 mg/gün doz aralığında kullanılabilmektedir. Diyabetik nöropatilerde, postherpetik nevraljide, trigeminal nevraljide ve kansere bağlı ağrılarda etkili olduğu klinik çalışmalarla gösterilmiştir. Yukarıdaki özelliklerinden dolayı tedavide ilk seçim olarak kullanımı yaygın hale gelmiştir.
Opiyoid analjezikler de özellikle postoperatif, inflamatuvar ve kanser ağrılarında etkilidir. Gerek yan etkileri gerekse kullanım zorlukları nedeniyle diğer ağrılı nöropati sendromlarında kullanımı kısıtlıdır (40,41).
Ketamin ve dekstromethorfan gibi NMDA reseptör antagonistleri de aşırı sedasyon, bulantı, psikolojik bozukluklar ve halüsinasyonlar gibi yan etkileri nedeniyle kısıtlı kullanılırlar (42). Kapsaisin ve diğer topikal anestetik maddeler de ağrılı nöropati tedavisinde kombine medikasyon içerisinde yer almakta ama tek başlarına kullanıldıklarında etkileri tartışılmaktadır (43,44).
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ
Prof. Dr. Ersin TAN
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
Nöroloji Anabilim Dalı
06100, Sıhhıye-ANKARA