Yazdır

Akut Koroner Sendromlar III: Kararsız Angina Pektoris/ST Yükselmesiz Miyokard İnfarktüsü

Alpay T. SEZGİN*, Aylin YILDIRIR**, Haldun MÜDERRİSOĞLU**

  * Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, ADANA

** Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, ANKARA

Acute Coronary Syndrome III: Unstable Angina/Non-ST Elevation Myocardial Infarction

Anahtar Kelimeler: Akut koroner sendromlar, kararsız angina, ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü

Key Words: Acute coronary syndrome, unstable angina, non-ST elevation myocardial infarction

Kararsız angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüsü, klasik ST yükselmeli miyokard infarktüsüne oranla daha sık görülen bir klinik tablodur. Amerika Birleşik Devletleri'nde her yıl 350.000 kişi ST yükselmeli miyokard infarktüsü ile acil servislere başvururken, kararsız angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüsü sayısı 1.3 milyon kişiye ulaşmaktadır (1).

TANIM

Angina pektoris göğüs veya kollarda yeri tam olarak lokalize edilemeyen, derinden gelen, nadir olarak ağrı olarak tanımlanan, daha çok ağırlık hissi ya da baskı şeklinde, fiziksel egzersiz veya emosyonel stres ile bazen ilgisi olan, dinlenme veya dil altı nitrat alımı sonucu 5 ile 25 dakikada düzelebilen bir klinik durumdur.

Kararsız angina pektoris tanısı için ise aşağıdaki dört durumdan en az bir tanesi olmalıdır:

a. Göğüs ağrısının dinlenirken veya çok az bir egzersiz ile olması ve eğer nitrat alınmadı ise 20 dakikadan fazla sürmesi,

b. Bir ay içinde yeni başlayan, şiddetli bir ağrının bulunması,

c. Ağrının artan şekilde (daha ciddi, uzun veya daha sıklıkla) olması,

d. Ağrının gece uykudan uyandırması.

Kararsız angina pnömoni gibi spesifik bir hastalıktan çok hipertansiyon gibi klinik bir sendrom olarak kabul edilmelidir; bu yüzden birçok potansiyel nedene bağlı oluşabilir. Kararsız anginanın gelişmesinde beş temel mekanizma vardır. Bunlar;

1. Plak rüptürü ve üzerine tıkayıcı olmayan trombüs eklenmesi,

2. Dinamik obstrüksiyon (prinzmetal anginadaki gibi epikardiyal koroner spazm veya küçük musküler koroner arterlerde daralma),

3. Progresif mekanik obstrüksiyon,

4. İnflamasyon ve/veya infeksiyon,

5. Sekonder kararsız angina, miyokardın oksijen ihtiyacını arttıran veya sunumunu azaltan nedenler (tirotoksikoz veya anemi vb.).

FİZYOPATOLOJİ

Kararsız anginalı hastaların büyük bir çoğunluğunun koroner arterlerinde belirgin darlık yaratan aterosklerotik lezyonları vardır. İskemi atakları oksijen ihtiyacının arttığı taşikardi veya hipertansiyon sonucu ya da koroner lümeni daraltan trombositten zengin trombüs veya vazospazma bağlı akımın azaldığı sebeplere bağlı gelişir.

Plak Rüptürü, Fissürü veya Erozyonu

Kararsız angina veya ST yükselmesiz miyokard infarktüsünün en sık nedeni aterosklerotik plağın rüptür veya erozyonu üzerine tıkayıcı olmayan bir trombüsün eklenmesidir. Rüptüre olan suçlu plakların büyük bir kısmında koroner lezyonlar %50'nin altındadır (2,3). Plak rüptürü birçok faktöre bağlı olarak gelişir; plak lipid konsantrasyonunun yüksek olması, plağın zayıf omuz bölgesindeki inflamasyona bağlı yıkımı, plak yerindeki koroner arter konstrüksiyonu, lokal "shear stress" güçleri ve trombosit aktivasyonu bu faktörlerin başlıcalarıdır (4-7).

İnflamasyon, İnfeksiyon

Yakın zamanda hem ateroskleroz gelişimi sırasında hem de kararsız anginanın oluşumu ve tekrarlaması nedenleri arasında inflamasyon (yangı)'un rol oynadığı gösterilmiştir (8-10). İnfeksiyöz ajanlardan özellikle Chlamydia pneumoniae'nın koroner arter hastalığının patogenezindeki difüz inflamasyona neden olduğu bilinmektedir (11). Elimizde daha az kanıt olmakla beraber suçlanan diğer ajanlar Helicobacter pylori ve sitomegalovirüstür (12).

Tromboz

Kararsız angina gelişiminde en önemli nedenin koroner arter trombozu olduğuna ilişkin çok sayıda kanıt mevcuttur (13,14). Bu görüşü çok sayıda gözlem de desteklemektedir.

Otopsi çalışmalarında genellikle; plak rüptürü veya koroner erozyon yerinde trombüse rastlanmıştır (15).

a. Kararsız anginalı hastalardan alınan aterektomi materyallerinde kararlı anginalı hastalardan alınanlara göre yüksek oranda trombüs saptanmıştır (16).

b. Kararsız anginalı hastalarda yapılan koroner anjiyografilerde ülserasyon ve damar düzensizliğine bağlı olarak plakta yırtılma görünümü ve trombüs saptanmıştır. TIMI (Thrombosis in Myocardial Infarction) IIIA çalışmasında kararsız anginalı hastaların koroner anjiyografilerinde %35 oranında trombüs gösterilmiş, %40 oranında ise trombüs şüphesi saptanmıştır (13).

c. Tromboz ile birlikte trombosit aktivitesi ve fibrin oluşumuna ait laboratuvar bulguları saptanmıştır (17).

d. Akut koroner sendrom (AKS)'lu hastaların tedavisinde antitrombotik tedavi ile birlikte aspirin, anfraksiyone (standart) heparin, düşük molekül ağırlıklı heparin ve glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri kullanımı ile iyi sonuçlar alınmıştır (18,19).

Trombosit Agregasyonu

Trombositler kararlı bir plağın kararsız lezyon hale gelmesinde anahtar role sahiptir. Aspirin tromboksan A2 oluşumunu, klopidogrel ve tiklopidin trombosit aktivasyonu sırasında rol oynayan adenozin difosfat (ADP) oluşumunu ve glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri ise doğrudan trombosit agregasyonunu önledikleri için kararsız angina pektoris tedavisinde en önemli ilaçlar antitrombosit ilaçlardır. Trombositler ilk olarak yırtılmış, bütünlüğü bozulmuş plağın çevresinde adezyona uğrar, bu glikoprotein Ib reseptörü ile "von Willebrand" faktörü arasında birleşme ile olur. Bunu trombosit aktivasyonu izler; trombositlerde şekil değişikliği oluşarak alfa ve yoğun granülleri ortama çıkar, trombositler üzerindeki glikoprotein IIb/IIIa reseptörleri aktive olur, bu reseptörler böylece fibrinojeni bağlayabilir. Son basamak ise trombosit agregasyonudur; fibrinojen veya "von Willebrand" faktörü iki ayrı trombosit üzerindeki aktive olmuş glikoprotein IIb/IIIa reseptörlerine bağlanır. Aspirin (ASA) ve klopidogrel trombosit aktivasyonunu azaltırken, glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri de son basamak olan trombosit agregasyonunu önler.

Sekonder Hemostaz

Trombosit tıkacı oluştuktan sonra plazma koagülasyon sistemi aktive olur. Plak rüptürü ve koroner trombozu sırasında hemostazın oluşumundaki en önemli mekanizma doku faktörü salınımıdır. Faktör X, Xa'ya aktive olur ve trombin oluşumu gerçekleşir. Trombinin birçok etkisi vardır:

a. Pıhtı oluşumundaki son basamak olan fibrinojenin fibrine dönüşmesini sağlar.

b. Trombosit agregasyonu için kuvvetli bir uyarandır.

c. Pıhtının dengeli hale gelmesini sağlayan Faktör XIII'ü aktive eder. Trombin ve Faktör Xa'nın önlenmesi kararsız angina tedavisi için önemli bir basamaktır.

Koroner Vazokonstrüksiyon

Dinamik koroner arter obstrüksiyonu üç şekilde gelişir:

1. Prinzmetal (varyant) angina: Epikardiyal koroner arterde fokal veya segmental olarak spazm olmasıdır. Bu hastaların epikardiyal koroner arterlerinde aterosklerotik değişiklikler olmayabilir veya önemsiz tıkayıcı olmayan ateromatöz plak bulunabilir. Vazospazmın damar düz kasındaki hiperkontraktiliteye veya spazm bölgesindeki endotele bağlı olduğu düşünülmektedir (20). Bu hastalarda istirahat ağrısı ile birlikte elektrokardiyografi (EKG)'de geçici ST segment yükselmesi olur. Ağrının geçmesi ile ST segmentindeki değişiklikler normale döner.

2. Küçük intramural direnç koroner arterlerde vazokonstrüksiyon mikrosirkülatuvar anginaya neden olabilir (21). Bu damarlarda darlık olmamasına rağmen akım yavaşlamıştır.

3. En sık vazokonstrüksiyon koroner aterosklerotik damarlarda görülür.

İlerleyici Mekanik Obstrüksiyon

Kararsız angina gelişiminde bir başka neden de ilerleyici damar tıkanıklığıdır. Bu en sık olarak perkütan transluminal koroner anjiyoplasti işlemi sonrası restenoz oluşumunda gözlenir.

Sekonder Kararsız Angina

Bu tip kararsız angina pektoris; koroner arter hastalığı dışındaki nedenlere bağlı olarak miyokardiyal oksijen sunumu ile ihtiyacı arasındaki dengesizliğe bağlı olarak daha önceden koroner arter darlığı ve kronik kararlı anginası olan hastalarda oluşur. Oksijen ihtiyacını arttıran nedenler; taşikardi (supraventriküler taşikardi, yeni başlamış veya yüksek ventrikül cevaplı atriyal fibrilasyon), ateş, tirotoksikoz, hiperadrenerjik durum, sol ventrikül ardyükü (afterload)'ünde yükselmeye yol açan hipertansiyon ve aort stenozudur.

Oksijen sunumundaki bozukluğa örnek olarak; anemi, hipoksemi, hipotansiyon ve hiperviskozite sayılabilir.

KLİNİK ÖZELLİKLER ve TANI

Kararsız angina pektorisli hastaların klinik görünümü infarktüslü hastaların klinik profillerinden biraz farklılık gösterir. Örneğin; kararsız angina kadınlarda daha sık görülür. AKS'li hastalarda yapılan çalışmalarda, kararsız anginalı hastaların %30-45'inin, ST yükselmesiz miyokard infarktüsü tanısı alan hastaların %25-30'unun, ST yükselmeli miyokard infarktüslü hastaların ise %20'sinin kadın olduğu bildirilmiştir (22). Kararsız angina daha çok önceden infarktüs geçirenlerde, anginası olanlarda, daha önce revaskülarizasyon işlemi yapılanlarda ve kalp dışı damar hastalığı olanlarda görülür. Kronik kararlı anginalı hastalarda angina sıkıntı, rahatsızlık veya basınç hissi olarak algılanır; genellikle substernal yerleşimlidir, bazen epigastriuma yakın yerdedir, boyun ön yüzüne, sol omuza ve sol kola yansıyabilir. Kararsız anginada ise ağrı egzersiz veya dinlenirken olur ve şiddetli olduğu için kişiyi rahatsız eder. Ağrı ortalama 15 dakikadan daha uzun süreli olup, dil altı nitrata cevap daha geç ve değişken olabilir. Fizik muayene bazı hastalarda normal bulunabilir; bununla birlikte sol ventrikülün büyük kısmını ilgilendiren iskemide ise terleme, soluk-soğuk cilt, sinüs taşikardisi, üçüncü ve dördüncü kalp sesi (S3, S4) ve akciğer bazalinde raller duyulabilir.

EKG

Kararsız anginada hastaların yaklaşık yarısında ST segment depresyonu veya geçici ST segment yükselmesi görülmektedir (23). Bu hastalarda ST segmentinde izoelektrik hattan sapmalar yalnızca 0.05 mV olsa dahi iskemi ve prognozun önemli bir belirleyicisidir (23). T dalgası değişiklikleri bu hastalığa özgü olmamakla beraber derecesi önemlidir; geçici derin T dalgası negatifliği (≥ 0.3 mV) ST segment deviasyonları gibi özgüldür ve yüksek riski gösterir (24). Kararsız angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüsünde EKG monitör izlemi; akut atakta oluşabilecek aritmileri saptamak ve tekrarlayıcı iskemiyi gösterecek ST segment değişikliklerini gözlemek amacıyla kullanılabilir (24). İskeminin monitörde saptanmasının hastanın semptomlarına göre tanı duyarlılığı daha yüksektir; kısa ve uzun dönemdeki sonuçları belirleme açısından da değeri yüksektir (25). Kılavuzlarda genellikle kararsız angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüsünde en az 24 saatlik monitör izlemi önerilmektedir (24,26). İskeminin geçmesi ya da giderilmesi EKG değişikliklerinin düzelmesi ile sonuçlanır.

Kalp Enzimleri

Günümüzde troponinlerin kalp kasına özgü olmaları nedeni ile acil servis koşullarında troponin tayini kararsız angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüsü teşhisi olduğu kadar ölüm, tekrarlayan infarktüs, tekrarlayan iskemi gibi daha sonra olabilecek kalp ile ilgili olayların prognozu için de gereklidir. Pozitif troponin testinin yükseklik derecesine ve kesim noktasına (cut-off point) göre sonuç farklı şekilde yorumlanabilir. Yüksek seviyedeki troponin değerleri (troponin I için 1.5 ng/dL'nin üzerinde) tanı için değerli iken, daha düşük değerleri (troponin I için 0.1 ng/dL) prognozu gösterir (27). Kesim noktaları troponin T için farklıdır; 0.1 ng/dL ve üzeri değerler tanı ve prognozu gösterir; üçüncü jenerasyon ölçüm kitleri ile yapılan ölçümlerde 0.01 ng/dL kadar düşük sonuçlar dahi prognoz için yol göstericidir (28). Kararsız angina ile gelen hastalarda yüksek kesim değerleri ST yükselmesiz miyokard infarktüsü tanısını koydurur. Daha düşük enzim sonuçları ise yalnız miyokard hasarını gösterir.

AKS ile başvuran hastalarda troponin I ve troponin T değerleri ilk başvuruda değerlendirilmeli, ancak normal bulunması halinde kararsız angina pektoris ile ST elevasyonsuz miyokard infarktüsü ayrımını yapmadan önce 6-12 saat sonra mutlaka tekrarlanmalıdır. Yakın dönemde (son iki hafta içinde) miyokard infarktüsü geçiren hastalarda ise rekürren iskemi/infarktüs ayrımını yapmada kardiyak spesifik troponinlerin yarı ömrünün uzun olması nedeniyle miyoglobin veya kreatinin kinaz miyokardiyal band (CK-MB) değerleri kullanılmalıdır.

Koroner Anjiyografi

Kararsız angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüslü hastalarda yapılan TIMI IIIB çalışmasında koroner anjiyografide %15 hastada ciddi (lümeni > %60 oranında daralma yapan) üç damar hastalığı, %30 hastada iki damar hastalığı, %40 hastada tek damar hastalığı, %20 hastada ise koroner arterlerin normal olduğu bulunmuştur (29). Hastaların %5-10'unda da sol ana koroner arterde %50'nin üzerinde darlık saptanmıştır (29). Kararsız angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüsünde hastaların koroner anjiyografilerinde suçlu lezyon tipik olarak ekzantrik (lümen çeperinin bir tarafına yoğunlaşmış) ve trombüs içeren darlıklardır.

Acil serviste kararsız angina tanısını koymak her zaman kolay olmayabilir. Tablo 1'de acil servise göğüs ağrısı nedeni ile başvuran hastalarda öncelikli olarak koroner arter hastalığı düşünülmesini gerektiren bulgular özetlenmektedir (30).

KARARSIZ ANGİNA PEKTORİSTE RİSK SINIFLAMASI

Kararsız angina heterojen koşullar içeren bir sendromdur; hastaların bir kısmında risk az olup tedavisindeki ufak değişikliklerle gayet iyi sonuç alınırken, bazı hastalarda ölüm veya miyokard infarktüsü riski çok yüksek olup tedavinin boyutları daha agresif olmamızı gerektirmektedir. Bu yüzden bu hastalarda muhakkak risk sınıflaması yapılmalıdır. Tablo 2'de kararsız anginada artmış risk faktörleri görülmektedir (30). Bu hastalar agresif antitrombotik tedaviden daha fazla yarar görmektedir. Yüksek risk taşıyan hastalar koroner yoğun bakımda, orta derecede veya az riskli hastalar ise yine monitörize edilerek ara yoğun bakımlarda izlenmelidir.

TEDAVİ

Kararsız angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüslü hastalarda tedavinin ilk ve en önemli amacı; akut koroner lezyonu stabilize ederek dengeli hale getirmek ve tehlike yaratma potansiyelini azaltmaktır. İleriye yönelik amacı ise geriye kalan lezyonu uzun dönemde ikincil korumaya almaktır. Antitrombotik tedavi (aspirin, standart ya da düşük molekül ağırlıklı heparin, glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri ve klopidogrel) ile tromboz riskinin azaltılması, endojen fibrinoliz ile mevcut trombüsün çözülmesi ve darlık derecesinin azaltılması amaçlanır. Koroner revaskülarizasyon genellikle tıbbi tedaviye rağmen süren veya tekrarlayan iskemi için uygulanır.

Aspirin

Aspirin hem erken hem de geç dönem kardiyak olayları dramatik olarak azaltması nedeniyle kararsız angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüslü hastalarda primer tedavide kullanılır. Yapılan çeşitli çalışmalarda günde 75 mg ile 1300 mg dozları arasında kullanılan aspirinin ölüm ve miyokard infarktüsü riskini %50 oranında azalttığı gösterilmiştir (31,32). ISIS (International Study of Infarct Survival)-2 çalışmasında kullanılan 160 mg/gün aspirin dozu etkin doz olarak kabul edilmekte olup, başlangıç tedavisi için önerilen minimum dozdur (33).

Klopidogrel ve Tiklopidin

Klopidogrel ve tiklopidin tiyenopiridin derivasyonu ilaçlar olup, trombosit reseptörleri üzerindeki ADP etkileşmesini önleyerek trombosit agregasyonunu azaltır, kanama zamanını uzatır, kan viskozitesini azaltır. Tiklopidin kullanımı %1 hastada trombositopeni, nötropeni ve çok nadir olarak da %25-40 oranında fatal seyreden trombotik trombositopenik purpuraya yol açar (34). Klopidogrel 300 mg yükleme dozu ile birlikte trombosit inhibisyonunu iki-beş saat içinde gerçekleştirmektedir. Yan etki olarak nötropeniye yol açmaz, trombotik trombositopenik purpura oranı çok düşüktür (dört milyon olguya rastlanmıştır). CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events) çalışmasında tüm hastalara aspirin verildikten sonra 300 mg yükleme dozu ile birlikte 75 mg idame dozu klopidogrel plasebo ile karşılaştırılmıştır. Üç ile 12 ay arasında devam edilen tedavinin sonunda infarktüse bağlı ölüm ve kardiyovasküler olaylar klopidogrel alan grupta anlamlı olarak az bulunmuştur (35). PCI-CURE çalışmasında perkütan koroner girişim yapılan ve aspirin kullanan 2658 hasta çalışmaya alınmış, çift-kör olarak klopidogrel veya plasebo verilmiştir (36). İşlem sonrası tüm hastalar dört hafta boyunca tienopiridin türevi (klopidogrel veya tiklopidin) almış, daha sonra hastalar plasebo ve klopidogrel alan gruplara tekrar ayrılarak sekiz ay boyunca (plasebo ve klopidogrel) tedaviye devam etmişlerdir. Klopidogrel alan grupta perkütan işlem öncesi ve sonrası kardiyovasküler ölüm ve infarktüste %31 oranında azalma saptanmıştır (36). Bu nedenle ACC/AHA tarafından yayınlanan en son kararsız angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüslü hastalar ile ilgili kılavuzda sınıf I endikasyon olarak önerilmektedir (37). Ancak koroner "by-pass" operasyonu planlanan hastalarda kanama riskini azaltmak amacı ile en az beş, tercihan yedi gün önceden kesilmesi önerilmektedir.

Glikoprotein IIb/IIIa İnhibitörleri

Glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri trombositler üzerinde bulunan reseptörlerin fonksiyonunu engelleyerek trombosit agregasyonundaki son ortak yolu inhibe ettikleri için kararsız angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüslü hastalarda yararlıdır. Bu hastalarda pratikte kullanılan üç adet glikoprotein IIb/IIIa inhibitörü vardır; absiksimab, tirofiban ve eptifibatid. Absiksimab, glikoprotein IIb/IIIa reseptörüne karşı oluşturulan monoklonal antikorun Fab fragmentidir. Eptifibatid sentetik heptapeptid, tirofiban ise peptid yapısında olmayan bir moleküldür; glikoprotein IIb/IIIa reseptöründeki fibrinojenin bağlandığı arjinin-glisin-aspartik asit (RGD) dizilimini taklit ederek reseptörü antagonize ederler. TARGET (Do Tirofiban and ReoPro Give similar Efficacy? Trial) çalışmasında perkütan girişim öncesi tirofiban ve absiksimab karşılaştırılmış; 30. günde ölüm, ölümcül olmayan infarktüs ve acil girişime tekrar ihtiyaç duyma oranı absiksimab alan grupta daha az olarak bulunmuştur (38). Bununla birlikte altıncı aydaki etkinlik her iki grup için benzer bulunmuştur. Öte yandan Boersma ve arkadaşları tarafından kararsız angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüslü hastalarda erken revaskülarizasyon tedavisinin rutin olarak uygulanmadığı durumlarda glikoprotein IIb/IIIa inhibitörlerinin kullanıldığı altı büyük çalışmanın meta-analizinde her iki grup arasında ölüm ve ölümcül olmayan infarktüs açısından ilaç ve plasebo grupları arasında fark gözlenmemiştir (39). Alt grup analizinde ise yüksek troponin düzeyine sahip hastalarda istatistiksel farkın belirgin olması üzerine; yazarlar rutin olarak girişim planlanmayan, trombüs yükü yoğun, kararsız angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüslü hastalarda glikoprotein IIb/IIIa inhibitörlerini önermişlerdir (39). Aynı şekilde GUSTO-IV-ACS (The Global Utilization of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries IV-Acute Coronary Syndromes) çalışmasında düşük riskli kararsız angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüslü hastalarda heparin ve aspirine ek olarak absiksimab tedavisinin verilmesinin girişimsel tedavi yapılmayan grupta yararlı etkisi gözlenmemiştir (40). Bu nedenle yeni kılavuzda girişim tedavisi planlanmayan riskli kararsız anginalı ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüslü hastalarda klopidogrel, aspirin, heparin kombinasyonu önerilmektedir (37). Girişim tedavisi planlanan yüksek risk grubundaki hastalarda ise glikoprotein IIb/IIIa inhibitörünün de bu tedaviye eklenmesi [dörtlü tedavi: klopidogrel, aspirin, glikoprotein IIb/IIIa inhibitörü ve heparin veya düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH)] önerilmektedir.

Heparin

Birçok randomize çalışmada standart (anfraksiyone) heparin tedavisinin yalnızca aspirin tedavisi alan grup ile karşılaştırıldığında kararsız angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüslü hastalarda klinik sonuçları iyileştirdiği saptanmıştır (41). Heparin dozu genellikle 60 U/kg bolus ve ardından 12 U/kg/saat infüzyonu ile verilir (42). Etkin doza ulaşıncaya kadar altı saat aralıklarla aPTT bakılır, etkin doza ulaşınca 12-24 saat aralıklarla kontrolü yapılır. Doz ayarlanması Tablo 3'teki standardize nomogram kullanılarak gerçekleştirilir.

Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin (DMAH)

DMAH'lerin standart heparine karşı birçok üstünlüğü vardır. Bunlar;

a. Anti-Xa aktivitesi daha fazla olduğu için trombin oluşumunu daha etkili önler.

b. Doku faktör yolu inhibisyonunu daha fazla gerçekleştirir, heparin yıkımında rol oynayan trombosit faktör IV'ten daha az etkilenir.

c. Standart heparine göre trombositopeni yan etkisi daha azdır.

d. Yüksek biyoyararlanım nedeniyle subkütan olarak kullanımına olanak verir, daha uzun sistemik antikoagülasyon etkisi vardır.

e. Plazma proteinlerine daha az olarak bağlanır; daha etkili antikoagülasyon sağlarlar; buna bağlı olarak antikoagülasyon düzeyini laboratuvarda takip etmek gereksizdir.

Son iki seçenekten dolayı DMAH'ler standart heparine göre daha basit antikoagülasyon sağlayan ilaçlardır. Bununla beraber DMAH'ler böbrek fonksiyon bozukluğundan standart heparine göre daha fazla etkilendikleri için kreatinin klerensi 30 mL/dakika'nın altında ise doz azaltılmalıdır.

FRISC (Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease) çalışmasında dalteparin ile birlikte aspirin tedavisinin sadece aspirin tedavisi alan gruba göre ilk altı gündeki ölüm ve infarktüs oranı belirgin derecede daha az bulunmuştur (%1.8 ve %4.8, p= 0.001) (43). Bununla beraber FRIC (Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease) çalışmasında intravenöz (IV) heparin ile dalteparin arasında herhangi bir fark saptanmamıştır (44). Benzer olarak FRAXIS (Fraxiparine in Ishemic Syndrome) çalışmasında aynı şekilde nadroparin standart heparin ile karşılaştırıldığında anlamlı bir fark saptanmamıştır (45). Diğer taraftan enoksaparin ile yapılan ESSENCE (Enoxaparin in Non-ST Elevation Coronary Events) ve TIMI IIB çalışmaların meta-analizinde enoksaparin standart heparine göre ölüm, infarktüs ve tekrarlayıcı iskemiyi belirgin olarak azaltmıştır (46). Bu nedenle enoksaparinin standart heparine üstünlüğü belirgindir ve bu etki diğer DMAH'ler tarafından şu ana kadar gösterilememiştir. Bu yüzden enoksaparin kullanımı ACC/AHA tarafından son olarak hazırlanan kılavuzda böbrek yetmezliği ve 24 saat içinde koroner arter "by-pass" cerrahisi düşünülmüyor ise sınıf IIa endikasyon olarak önerilmektedir (37).

Antiiskemik Tedavi

Kararsız angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüslü hastalarda antitrombotik tedavi ile birlikte koroner iskemiyi gidermeye yönelik tedavi de başlanmalıdır. Bu amaçla beta-bloke ediciler, nitrat preparatları, kalsiyum antagonistleri hastanın tedavisine eklenebilir. Bu ilaçları kullanmadaki endikasyon sınıflaması ve kanıt düzeyi Tablo 4'te özetlenmiştir.

Beta-blokerler iskemiyi esas olarak miyokard oksijen tüketimini azaltmak suretiyle önlemektedir. AKS ile başvuran hastalarda yapılan bir meta-analizde beta-bloker tedavisinin infarktüs gelişimini %13 oranında azalttığı bildirilmiştir (47). Bu nedenle AKS ile başvuran ve kontrendikasyonu olmayan (akut sol ventrikül disfonksiyonu, önemli atriyoventriküler ileti defekti, astım öyküsü vb.) her hastada beta-bloker tedavisi, yüksek riskli hastalarda IV ve kısa etkili başlanmak üzere önerilmelidir. Takiben hedef kalp hızını 50-60/dakika arasında tutacak şekilde oral tedavi planlanmalıdır.

Nitratların majör etki mekanizması venöz dilatasyondur. Venodilatasyon miyokard ön yükünü azaltmak suretiyle sol ventrikül diyastol sonu basıncını ve oksijen tüketimini azaltır. Ayrıca, nitratların normal ve aterosklerotik koroner arterlerde dilatasyon, kollateral dolaşımı arttırma ve trombosit kümelenmesini azaltma mekanizmaları ile de faydalı olduğu bilinmektedir. Her ne kadar nitrat tedavisinin majör kardiyak olayları önlediğine ilişkin yeterli kanıt mevcut değilse de nitrat tedavisinin kontrendikasyonu olmayan hastalarda başlangıçta IV olarak takiben nitrat toleransının gelişmesini önlemek amacıyla nitratsız bir dönem bırakacak şekilde oral olarak kullanılması önerilmektedir.

Nitrat ve beta-bloker tedavisine rağmen anginası olan, beta-bloker tedavisinin kontrendike olduğu hastalarda ve varyant anginalı hastalarda semptomatik rahatlama sağlaması nedeniyle kalsiyum kanal blokerleri önerilmektedir. Ancak dihidropiridin türevi kısa etkili kalsiyum kanal blokerleri (nifedipin gibi) vazodilatasyona sonucu refleks taşikardi geliştirme ve oksijen tüketimini arttırma riskleri nedeniyle beta-bloker tedavisi almayan hastalarda tek başına kullanılmamalıdır (48). Diltiazemin ise ST yükselmesiz miyokard infarktüsünde faydalı olabileceğine ilişkin sınırlı sayıda yayın mevcuttur (49).

Statinlerin akut dönemde kullanılmasının aterom plağını kararlı hale getirmede önemli rol üstlendikleri de unutulmamalıdır. Bu noktada statinler lipid düşürücü etkiye ilave olarak koroner arterdeki yangıyı baskılamakta, endotel disfonksiyonunu ve protrombotik faktörleri azaltmaktadır. RIKS-HIA (Register of Information and Knowledge about Swedish Intensive care Admissions)'da koroner bakımdan taburcu olurken, statin tedavisi verilen ST elevasyonsuz miyokard infarktüslü hastalarda bir yıllık mortalitenin tedavi almayan gruba göre anlamlı olarak azaldığı gösterilmiştir (50). Statin tedavisinin aspirin gibi her hastada rutin olarak başvuru anında lipid değerlerinden bağımsız olarak başlanabileceğine ilişkin görüşler son yıllarda yaygınlaşmakta olup, bu konuda halen devam etmekte olan çalışmalar (A to Z, IDEAL, SEARCH...) mevcuttur.

İskemiyi kolaylaştırıcı hipertansiyon, anemi, ateş, hipoksi, tirotoksikoz gibi diğer risk faktörlerinin de uygun ilaç ve yöntemlerle kontrol altına alınması büyük önem taşımaktadır.

Girişim Tedavisi

Kararsız angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüslü hastalarda hastanın ağrısının geçmesi, ekokardiyografide duvar hareket bozukluğunun olmaması/düzelmesi, varsa enzim değişikliklerinin gerilemesi olayın belli bir dengeye kavuştuğunu gösterir. Bu durumda hastanın koşulları göz önüne alınarak anjiyografi ile koroner anatomisinin belirlenmesi, hastanın prognozunun saptanmasında ve tedavi protokollerinin oluşturulmasında önemli işlev görecektir.

Kararsız angina ya da ST yükselmesiz miyokard infarktüslü hastalarda koroner iskeminin devam etmesi, sol ventrikül disfonksiyonunun sürmesi ya da belirginleşmesi, eşlik eden diyabet ve benzeri hastalıkların varlığı ya da ST değişikliklerinin olması, troponinlerde yükselmenin saptanması miyokardın risk altında kalmaya devam ettiği şeklinde yorumlanmalıdır. Bu yüzden bu tür hastalar erken girişim (perkütan ya da cerrahi olarak revaskülarizasyonun sağlanması) yöntemlerine aday hastalardır. Düşük ya da orta riskli hastalarda yapılacak efor testinde koroner iskeminin varlığı, hastayı elektif koşullarda girişime yönlendirmeyi uygun kılacaktır. İndüklenebilir iskeminin saptanmaması ise hastanın tedavisinin tıbbi olarak sürdürülmesine olanak tanır.

AKIŞ ŞEMASI NASIL OLMALIDIR?

AKS en sık hastaneye başvuru gerektiren kardiyak acillerden birini oluşturmaktadır ve gelişen modern tedavi yöntemlerine rağmen halen yüksek mortalite, miyokard infarktüsü gelişimi ve tekrarlayan hospitalizasyon risklerini beraberinde getirmektedir. Bu nedenle hastanın acilen tanı ve tedavi planının çizilmesi gerekmektedir. Bu derlemede anlatılan ST elevasyonsuz AKS tanısı alan hastaya yaklaşım planı Şekil 1'de özetlenmektedir.

Öykü ve fizik incelemeyi takiben 12 derivasyonlu EKG çekilmeli ve hasta monitörize edilmelidir. Troponin I, troponin T ve CK-MB için kan örnekleri alınmalıdır. EKG'de ST elevasyonu tespit edilen hastalar bir önceki yazıda ifade edildiği üzere primer koroner anjiyoplasti veya trombolitik tedaviye aday hastalardır. ST elevasyonu gözlenmeyen hastalara ise aspirin, heparin (standart veya tercihan DMAH), klopidogrel (beş gün içinde "by-pass" ihtimali yoksa), beta-bloker (kontrendike değilse) ve nitrat tedavileri başlanmalıdır. Hastanın EKG ve kardiyak enzim değerleri göz önünde bulundurularak mümkün olan en erken dönemde risk sınıflaması yapılmalıdır. Buna göre;

1. Yüksek riskli hastalarda (süregen veya tekrarlayan iskemi, ST depresyonu, diyabet, troponin yüksekliği, hemadinamik bozukluk, ciddi aritmi) yukarıdaki tedaviye ek olarak glikoprotein IIb/IIIa reseptör antagonistleri de başlanmalı ve hastaya hospitalizasyon dönemi içinde koroner anjiyografi planlanmalıdır. Koroner anjiyografi hemodinamik instabilite veya hayatı tehdit eden aritmi durumunda acilen yapılmalıdır.

2. Düşük riskli hasta grubu ise tekrarlayan iskemisi olmayan, EKG değişikliği olmayan veya değişiklik olarak T dalga inversiyonu/düzleşmesi olan, troponin değerleri normal hastaları içermektedir. Bu grupta troponin değerlerinin 6-12 saat sonra tekrarlanması önerilmektedir. Tekrarlanan troponinin negatif bulunması halinde heparin kesilerek, aspirin, beta-bloker ve nitrat oral olarak sürdürülmelidir. Bu hastalarda taburculuk öncesi veya taburculuğu takiben stres testi planlanarak koroner anjiyografinin gerekliliğine test sonucuna göre karar verilebilir.

Her iki grup için de uzun vadede risk azaltılmasına ilişkin önlemler alınmalı, sigara kesinlikle yasaklanmalı, düzenli egzersiz, aspirin, klopidogrel (en az dokuz ay), beta-bloker ve statin tedavisi ise önerilmelidir. Aterosklerotik risk faktörlerin düzeltilmesi ise her aşamada önemini korumalıdır.

KAYNAKLAR

  1. American Heart Association. 1999 Heart and Stroke Statistical Update. In: American Heart Association, 1999.
  2. Falk E, Shan P, Fuster V. Coronary plauque disruption. Circulation 1995; 92: 657-71.
  3. Smith S Jr. Risk-reduction therapy: The challenge to change. Circulation 1996; 93: 2205-11.
  4. Lee RT, Libby P. The unstable atheroma. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 1859-67.
  5. Moreno PR, Bernardi VH, Lopez-Cuellar J, et al. Macrophages, smooth muscle cells, and tissue factor in unstable angina. Implications for cell mediated thrombogenicity in acute coronary syndromes. Circulation 1996; 94: 3090-7.
  6. Weiss EJ, Bray PF, Tayback M, et al. A polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis. N Engl J Med 1996; 334: 1090-4.
  7. Ault K, Cannon CP, Mitchell J, et al. Platelet activation in patients after an acute coronary: Results from the TIMI 12 trial. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 634-9.
  8. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997; 336: 973-9.
  9. Berk BC, Weintraub WS, Alexander RW. Elevation of C-reactive protein, an inflammatory marker, and infectious serology as risk factors for coronary artery disease and myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 35-41.
  10. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, et al. The prognostic value of the C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina. N Engl J Med 1994; 331: 417-24.
  11. Toss H, Gnarpe J, Gnarpe H, et al. Increased fibrinogen levels are associated with persistent Chylamydia pneumonia infection in unstable coronary disease. Eur Heart J 1998; 19: 570-7.
  12. Danesh J, Collins R, Peto R, et al. Chronic infection and coronary heart disease: Is there a link? Lancet 1997; 349: 430-6.
  13. The TIMI IIIA Investigators. Early effects of tissue-type plasminogen activator added to conventional therapy on the culprit lesion in patients presenting with ischemic cardiac pain at rest. Results of the Thrombolysis in Myocardial Ischemia (TIMI IIIA) Trial. Circulation 1993; 87: 38-52.
  14. Falk E. Unstable angina with fatal outcome. Dynamic coronary thrombosis leading to infarction and/or sudden death. Circulation 1985; 71: 699-708.
  15. Farb A, Burke AP, Tang AL, et al. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis in sudden cardiac death. Circulation 1996; 93: 1354-63.
  16. Harrington RA, Califf RM, Holmes DR Jr, et al. Is all unstable angina the same? Insights from the Coronary Angioplasty Versus Excisional Atherectomy Trial (CAVEAT-I). Am Heart J 1999; 137: 227-33.
  17. Hirsh PD, Hillis LD, Campell WB, Firth BG, Willerson JT. Release of prostoglandins and thromboxane into the coronary circulation in patients with ischemic heart disease. N Engl J Med 1981; 304: 685-91.
  18. Cohen M, Adams PC, Parry G, et al. Combination antitrombotic therapy in unstable rest angina and non-Q wave infarction in nonprior aspirin users. Primary end points analysis from the ATACS trial. Circulation 1994; 89: 81-8.
  19. The Platelet Receptor Inhibition for Ischemic Syndrome Management (PRISM) Study Investigators. A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina. N Engl J Med 1998; 338: 1498-505.
  20. McFadden EP, Clarke JG, Davies GJ, et al. Effect of intracoronary serotonin on coronary vessels in patients with stable angina and patients with variant angina. J Am Coll Cardiol 1986; 8: 648-54.
  21. Epstein SE, Cannon RO. Site of increased resistance to coronary flow in patients with angina pectoris and normal epicardial coronary arteries. J Am Coll Cardiol 1986; 8: 459-61.
  22. Hochman JS, McCabe CH, Stone PH, et al. Outcome and profile of women and men presenting with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 141-8.
  23. Cannon CP, McCabe CH, Stone PH, et al. The electrocardiogram predicts one-year outcome of patients with unstable angina and non-Q wave myocardial infarction. Results of the TIMI III Registry ECG Ancillary Study. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 133-40.
  24. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST segment elevation myocardial infarction. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Unstable Angina and Non-ST Segment Myocardial Infarction). J Am Coll Cardiol 2000; 36: 970-1062.
  25. Gottlieb SO, Weisfeldt ML, Ouyang P, et al. Silent ischemia predicts infarction and death during 2 year follow-up of unstable angina. J Am Coll Cardiol 1987; 10: 1-9.
  26. Ryan TJ, Anderson JL, Antman EM, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 1996; 28: 1328-428.
  27. Panteghini M, Apple FS, Christenson RH, et al. Use of biochemical markers in acute coronary syndromes. Clin Chem Lab Med 1999; 37: 687-93.
  28. Laquervist B, Diderholm E, Lindahl B, et al. An early invasive treatment strategy reduces cardiac events regardless of troponin levels in unstable coronary artery with and without troponin-elevation: A FRISC II substudy (abstract) Circulation 1999; 100 (Suppl I): 1-497.
  29. The TIMI IIIB Investigators. Effects of tissue plasminogen activator and a comparison of early invasive and conservative strategies in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction. Results of the TIMI IIIB Trial Circulation 1994; 89: 1545-56.
  30. Braunwald E, Zipes D, Libby P. Unstable angina. In: Braunwald E (ed). A Textbook of Cardiovascular Medicine. 6th ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2001: 1232-71.
  31. Cairns JA, Gent M, Singer J, et al. Aspirin, sulfinpyrazone, or both in unstable angina. N Engl J Med 1983; 309: 396-403.
  32. The RISC Group. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancet 1990; 336: 827-30.
  33. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17187 cases of suspected acute myocardial infarction. ISIS-2. Lancet 1988; 2: 349-60.
  34. Bennett CL, Weinberg PD, Rozenberg-Ben-Dror K, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine. A review of 60 cases. Ann Intern Med 1998; 128: 541-4.
  35. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494-502.
  36. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358: 527-33.
  37. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST segment elevation myocardial infarction: A report of the American College Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1366-74.
  38. Topol EJ, Moliterno DJ, Herrmann HC, et al. Comparision of two platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, tirofiban and abciximab, for the prevention of ischemic events with percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med 2001; 344: 1888-94.
  39. Boersma E, Harrington RA, Moliterno DJ, et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: A meta-analysis of all major randomized clinical trials. Lancet 2002; 359: 189-98.
  40. Simons ML. GUSTO IV ACS. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor blocker abciximab on outcome in patients with acute coronary syndromes without early revascularization. Lancet 2001; 357: 1915-24.
  41. Theroux P, Qiumet H, McCans J, et al. Aspirin, heparin or both to treat unstable angina. N Engl J Med 1988; 319: 1101-5.
  42. Becker RC, Ball SP, Eisenberg P, et al. A randomized, multicenter trial of weight-adjusted intravenous heparin dose titration and point-of-care coagulation monitoring in hospitalized patients with active thromboembolic disease. Am Heart J 1999; 137: 59-71.
  43. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease (FRISC) Study Group. Low-molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease. Lancet 1996; 347: 561-8.
  44. Klein W, Buchwald A, Hillis SE, et al. Comparision of low-molecular-weight heparin with unfractioned heparin acutely and with placebo for 6 weeks in the management of unstable coronary artery disease. Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease (FRIC). Circulation 1997; 96: 61-8.
  45. The FRAX.I.S Study Group. Comparison of two treatment durations (6 days and 14 days) of a low molecular weight heparin with a 6-day treatment of unfractioned heparin in the initial management of unstable angina or non-Q wave myocardial infarction. Eur Heart J 1999; 20: 1553-62.
  46. Mark DB, Cowper PA, Berkowitz SD, et al. Economic assessment of low-molecular-weight heparin (enoxaparin) versus unfractioned heparin in acute coronary syndrome patients. Results from the ESSENCE randomized trial. Circulation 1998; 97: 1702-10.
  47. Yusuf S, Wittes J, Friedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. II. Unstable angina, heart failure, primary prevention with aspirin, and risk factor modification. JAMA 1988; 260: 2259-63.
  48. Ludsen JTL. Efficacy of nifedipine and metoprolol in the early treatment of unstable angina in the coronar care unit: Findings from the Holland Interuniversity Nifedipine/metoprolol Trial (HINT). Am J Cardiol 1987; 60: 18-25.
  49. Boden WE, van Gilst WH, Scheldewaert RG, et al. Diltiazem in acute myocardial infarction treated with thrombolytic agents: A randomised placebo-controlled trial. Incomplete Infarction Trial of European Research Collaborators Evaluating Prognosis post-Thrombolysis (INTERCEPT). Lancet 2000; 355: 1751-6.
  50. Stenestrand U, Wallentin L. Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA 2001; 285: 430-6.

YAZIŞMA ADRESİ

Uzm. Dr. Alpay T. SEZGİN

Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi

Kardiyoloji Anabilim Dalı

ADANA

Yazdır