Anjiyotensin Reseptör Blokerleri ve Kardiyovasküler Hastalıklarda Kullanım Alanları
Gülcan ABALI, M. Giray KABAKCI
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, ANKARA
Angiotensin Receptor Blockers and Their Usage for Cardiovascular Diseases
Anahtar Kelimeler: Anjiyotensin reseptör blokerleri, kardiyovasküler hastalık
Key Words: Angiotensin receptor blockers, cardiovascular diseases
Renin anjiyotensin sistemi (RAS) ile ilgili çalışmalar kan basıncının ölçülebilmesi, böbrek ve hipertansiyon ilişkisinin tanımlanması ile başlamıştır (1). Renin'in 1898 yılında kavram olarak tanımlanmasından çok sonraları RAS komponentleri açıklığa kavuşturulmuştur (2-6). Günümüzde RAS komponentlerinin her birinin geni klonlanabilmiştir (7). RAS hakkındaki bilgiler yakın dönemde hızlı bir şekilde artmış ve birçok sorunun yanıtı bulunabilmiştir. Ancak bu konudaki bilgiler arttıkça yeni sorular gündeme gelmiş, RAS'ın birçok doku ve organ sistemlerini etkilediği, diğer endokrin, parakrin sistemlerle karmaşık ilişkiler ağı içinde olduğu görülmüştür. Klasik olarak bilinen endokrin RAS; böbrekteki jukstaglomerüler aparatta çeşitli etkenler altında sentezlenen renin ile başlar. Daha çok karaciğerde üretilen 14 aminoasitlik anjiyotensinojen renin tarafından anjiyotensin I'e, dört aminoasidin koparılmasıyla dönüştürülür. Oluşan anjiyotensin I, anjiyotensin dönüştürücü enzim [Angiotensin Converting Enzyme (ACE)] tarafından iki aminoasitin koparılmasıyla efektör peptid olan anjiyotensin II (AT II)'ye çevrilir. Bu efektör peptid etkilerini anjiyotensin II subtip-1 (AT1) ve subtip-2 (AT2) reseptörleri aracılığıyla yerine getirir.
Yakın zamana kadar RAS; sadece kan basıncını, sıvı ve elektrolit dengesini, renal fonksiyonları kontrol eden bir hormonal kaskad olarak bilinirdi. Oysa hücre ve moleküler biyolojideki gelişmeler, böbrek fizyolojisinde katedilen mesafeler sayesinde varlığı yaklaşık 20 yıldır bilinen bu sistem hakkındaki bilgilerimiz hızla artmış; sadece dolaşımda bulunmadığı, spesifik organ sistemlerinde de bulunduğu ve buralarda otokrin/parakrin ve hatta intrakrin fonksiyonlarının olduğu ortaya çıkmıştır (7-12). Özellikle kardiyak lokal RAS'ın miyokardiyal hipertrofi, anjiyogenez ve fibrozis üzerine etkileri yoğun bir çalışma alanı olmuştur (13-17). Ayrıca, RAS'ın diğer sinyal sistemleriyle ve kaskadlarıyla olan ilişkisi güncel literatürde ilgi çekmektedir (17-21). Çeşitli anjiyotensinler bulunmuş ve fonksiyonları araştırılmaktadır (22). ACE molekülünün incelikleri çalışılmış, subtipi ve afinitesi tespit edilmiştir (23,24).
RAS'ın sisteminin damar çeperlerinde, kalpte, adrenal bezde, beyinde, hipofizde, overde, testiste, uterusta, koryoamniyonda, plasentada, jejunumda, deride ve tükürük bezlerinde var olduğu gösterilmiştir (8,17,25,26). Lokal olarak üretilen anjiyotensin peptidlerinin bu spesifik dokularda otokrin/parakrin işlevleri olduğu yolunda kanıtlar vardır (27). AT II'nin etkileri, reseptör tipleri ve bu reseptör subtiplerinin fonksiyonları, bazı organ ve doku sistemlerindeki intrakrin ve parakrin etkileri açığa çıkarılmıştır (8,17,28). RAS komponentlerinin spesifik dokularda üretildiği, bu sentezin farmakolojik ajanlardan etkilendiği ve AT II'nin hücresel hiperplazi oluşturabildiği gösterilmiştir. Son zamanlardaki çalışmalarda AT II'nin, yerel olarak aktif bir büyüme hormonu olduğu ve AT1 reseptörleri aracılığı ile hücresel hipertrofi, fibrozis patobiyolojisinde rol aldığı bildirilmiştir (11-14,17,28-30). AT II, ayrıca AT2 reseptörleri aracılığıyla proapoptotik özellikte olup, hücresel gelişimi inhibe etmektedir (31).
AT II'nin tümü ACE yolu ile oluşmaz. İnsan kalp ve vasküler dokusu da dahil olmak üzere birçok dokuda serin-proteaz-kimaz enzim yolu ile de AT II oluştuğu bilinmektedir. Bu yolla oluşan AT II, ACE inhibitör tedavisi sonrası oluşan AT II düzeyindeki artıştan sorumludur. Buna ek olarak ven greftlerindeki proliferasyon oluşum nedeni bu kimaz yolu ile oluşan AT II'ye bağlanmıştır.
AT II etkisini iki reseptör üzerinden gösterir: AT1 ve AT2 reseptörü. Tablo 1'de AT reseptörleri, vücutta bulundukları yerler ve etkileri özetlenmiştir.
Görüldüğü gibi anjiyotensinin bilinen etkileri AT1 reseptörü üzerinden olmaktadır. Anjiyotensin reseptör blokerleri (ARB) veya ACE inhibitörleri ile AT1 reseptör blokajının kardiyo protektif olması düşüncesi mantıklı gibi görünmektedir. Yine AT2 reseptörünün uyarılması AT1 reseptörü ile oluşan etkilerin dengelenmesini sağlayabilir. RAS etkilerinin çoğunu AT II aracılığı ile gösterir. ARB'ler AT1 reseptörünü bloke ederek etkilerini gösterirken, AT II'nin AT2 reseptör üzerinden olan etkileri devam eder.
Yedi tane ARB bulunmaktadır. Bunlar; Candesartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan, eprosartan ve olmesartan olup, ilk beş ürün Türkiye'de de kullanılmaktadır. ARB'ler ACE inhibitörleri ile benzer klinik kullanım alanlarına sahip olmakla birlikte daha az yan etki profilleri bu ilaçlara karşı hasta uyumunu arttırmaktadır.
Teorik olarak ARB'ler ACE inhibitörlerine göre AT II blokajı ile sağlanacak etkiler açısından daha üstün olmalıdır. Çünkü, ARB selektif olarak AT1 reseptörü üzerinden oluşan AT II etkilerini bloke ederken, AT II'nin AT2 reseptörü üzerinden olan etkileri devam edecektir. Aynı zamanda ACE dışı oluşan AT II'de bloke edilmiş olacaktır. Ancak ACE inhibitörleri ile bradikinin yıkımının azalması nedeni ile oluşabilecek olumlu etkilerin de ortadan kalkabileceği akılda tutulmalıdır. Bu yazıda ARB'lerin kardiyovasküler hastalıklarda kullanım alanları tartışılacaktır.
İSKEMİK KALP HASTALIĞI ve ANJİYOTENSİN RESEPTÖR BLOKERLERİ
Bilindiği gibi AT II vazokonstrüksiyona yol açar ve aterosklerotik lezyonlarda hem AT II hem de ACE düzeyi artmış olarak izlenir (32,33). Artmış olan ACE ve AT II düzeyi değişik mekanizmalar ile ateroskleroz patofizyolojisinde rol alıyor olabilir (33).
APO-E eksik farelerde aterojenik diyet ve AT II infüzyonu sonrası kontrol grubu farelere oranla asendan aorta ve torakal aortada difüz ateroskleroz gelişmesi izlenmiştir (34). AT II'nin buradaki rolü oksidatif stresi arttırması ve okside LDL'nin damar duvarına daha kolay geçmesi ile açıklanmıştır.
AT II reseptör blokerlerinin ateroskleroz gelişimindeki etkileri araştırılmak üzere aterojenik diyetle beslenen maymunların bir grubuna losartan verilirken diğer gruba plasebo verilmiş ve losartan alan grupta ateroskleroz gelişimi belirgin derecede az olarak saptanmıştır (35). Yine losartan alan gruptan elde edilen ateroskleroz materyallerinde köpük hücrelerinde azalma ve internal elastik lamina yapısında korunma izlenmiştir. Aynı şekilde olmesartan ile yapılan bir maymun deneyinde de diyetle hiperkolesterolemi oluşturulmuş, diğer risk faktörleri eşitlenmiş ve sonuçta olmesartan alan grupta daha az ateroskleroz gelişimi izlenmiştir (36).
Ateroskleroz gelişiminde, plak rüptürü ve burada tromboz oluşumu akut miyokard infarktüsü ile sonuçlanır. Lipid içeriği yüksek aktive makrofajlar içeren, ince fibröz kapsülü olan ve düz kas içeriği az olan plaklar rüptür şansı yüksek olan plaklardır. Yukarıda da anlatıldığı gibi AT II düz kas hücresi proliferasyon ve büyümesi, inflamasyon, makrofaj aktivasyonu ve çeşitli sitokinlerin salınımına yol açar. Aynı zamanda koagülasyon sisteminin aktivasyonundan da sorumludur. Bu etkilerin sonucu ise instabil plak ve miyokard infarktüsü (Mİ) olabilir. Yine yukarıda bahsedildiği gibi aterosklerotik dokuda ACE ve AT II düzeyi artmış olarak izlenir. Teorik olarak oluşan AT II'nin inhibisyonu; vasküler hücre büyümesini ve proliferasyonunu inhibe ederek, monositlerin aktivasyonu ve damar duvarına geçişini engelleyerek, endotel fonksiyonlarını düzelterek ve LDL oksidasyonunu azaltarak aterosklerotik hastalıkların hem gelişmesini önleyecek hem de gelişmiş olan plağın stabilizasyonu yolu ile prognozu düzeltecektir.
Hafif hipertansiyonlu hastaların losartan ile tedavisi sonrası bir yıllık izlemde endotel fonksiyonlarında ve bozulmuş rezistan arter yapılarında düzelme izlenmiş, bu etkiler eşit kan basıncı hedeflerine ulaşılmış olan atenolol grubunda saptanmamıştır (37). Yine atenolol tedavisi altında iken endotel disfonksiyonu saptanan hastalarda irbesartan tedavisine geçilmiş ve benzer kan basıncı kontrolüne karşın endotel fonksiyonlarının geri döndüğü izlenmiştir (38). Renal fonksiyonları bozuk, endotel disfonksiyonu saptanan hipertansif hastalara 12 haftalık valsartan tedavisi uygulanmış ve sonuçta kan basıncındaki düşmeden bağımsız olarak, renal fonksiyonlar düzelmediği halde endotel fonksiyonlarında düzelme saptanmıştır (39).
İrbesartan ile yapılmış bir çalışmada, orta şiddette koroner arter hastalığı olan orta yaş normotansif erkeklerde irbesartan tedavisi inflamatuvar moleküller olan tümör nekroz faktörü (TNF)-a, interlökin (IL)-6 ve VCAM düzeylerinde düşmeye yol açmıştır (40).
Mİ sonrası nekroz olmamış kas dokusunda hipertrofi, interstisyel fibrozis ve ventriküler dilatasyondan oluşan remodelling oluşumu bilinmektedir. Oluşan bu remodelling kalp yetmezliği başta olmak üzere Mİ'nin kronik komplikasyonları ile sonuçlanır. Yayınlanan meta-analizde, Mİ'nin akut safhasında başlanmış ACE inhibitörü tedavisi ile 30 günlük mortalitede %7 oranında düşme saptanırken, tedavinin daha erken başlandığı hastalarda bu etki daha belirgin olarak saptanmıştır (41). ACE inhibitörlerinin Mİ sonrası oluşan bu remodelling ve sonuçta klinik olaylar üzerine olumlu etkileri olduğu şüphe götürmemektedir. ACE inhibitörlerinin bu olumlu etkilerinden AT II'nin etkilerinin inhibisyonu ve kinin kallikrein sisteminin direkt etkileri sorumlu tutulmuştur.
OPTIMAAL çalışmasında günde tek doz kullanılan 50 mg losartan ile günde üç defa 50 mg kaptopril akut Mİ sonrası klinik olarak kalp yetmezliği olan veya sol ventrikül sistolojik disfonksiyonu olan hastalarda karşılaştırılmıştır (42). Bu çalışmada losartan ile kaptopril arasında, sonlanım noktaları açısından fark izlenmemiştir. Total mortalite kaptopril alan grupta daha az saptanmasına rağmen bu fark istatistiksel öneme ulaşmamıştır. Tekrar Mİ, revaskülarizasyon ve her sebebe bağlı hastaneye başvuru iki grupta da aynı oranda izlenmiştir. Losartan olan hastalarda ilaca bağlı yan etki azalırken, istenmeyen etkiler dolayısı ile ilacı bırakma daha az oranda izlenmiştir.
Son zamanlarda yayınlanan VALIANT çalışmasında ise akut Mİ sonrası klinik olarak veya ekokardiyografik olarak sol ventrikül disfonksiyonu saptanan yaklaşık 4900'er kişilik hasta gruplarına valsartan, kaptopril veya bu iki ilacın kombinasyonu verilmiş ve hastalar ortalama 24 ay takip edilmişlerdir. Tüm sebeplere bağlı ölüm, kardiyovasküler ölüm ve nonfatal kardiyak olaylar açısından kaptopril ve valsartan alan gruplar arasında anlamlı fark yokken, bu iki ilacın kombinasyonunu alan grupta monoterapiye üstünlük saptanmamıştır. Ancak yan etki görülme sıklığı kombinasyon grubunda artmış olarak izlenmiştir (43).
Bu sonuçlar bize ARB'lerin iskemik kalp hastalığında ACE inhibitörleri yerine kullanılabileceğini, ancak ilk tercihin ACE inhibitörleri olması gerektiğini düşündürmektedir.
SOL VENTRİKÜL HİPERTROFİSİ ve ANJİYOTENSİN RESEPTÖR BLOKERLERİ
Sol ventrikül hipertrofisi kardiyovasküler mortalite ve morbidite için bağımsız bir risk faktörüdür (44). Günümüzde ACE inhibitörleri sol ventrikül hipertrofisini en fazla gerileten ilaç grubu olarak kabul edilmektedir (45). Valsartan ve atenolol ile yapılan bir çalışmada, daha önceden tedavi almayan, 67 sol ventrikül hipertrofisi olan hastada 80 mg valsartan, eşit kan basıncı düşürücü etkiye rağmen atenolole oranla sol ventrikül hipertrofisini daha belirgin geriletmiştir (46). Yine yeni yayınlanan LIFE çalışmasında, EKG'de sol ventrikül hipertrofisi olan hastalarda losartan tedavisiyle atenolole oranla kardiyovasküler mortalitede daha fazla azalma izlenmiştir (47). Atenolol ile irbesartanın karşılaştırıldığı bir başka çalışmada, ekokardiyografik olarak saptanmış sol ventrikül hipertrofisi olan hastalarda, irbesartan atenolole oranla sol ventrikül hipertrofisini daha belirgin azaltmış, aynı zamanda QT ve QTc dispersiyonda da azalmaya neden olmuştur (48).
Sol ventrikül hipertrofisi olan hipertansif hastalarda ARB'ler tercih edilmesi gereken ilaçlardan biridir.
DİYABET ve ANJİYOTENSİN RESEPTÖR BLOKERLERİ
Bilindiği gibi son dönem böbrek hastalığının en sık nedenleri hipertansiyon ve diabetes mellitus (DM)'tur (49). Tip 2 diyabet hastalarının en az %50'sinde hipertansiyon bulunmaktadır ve kardiyovasküler mortalite ve nefropati sürecinde hipertansiyon majör rol oynar (50). Diyabetik hastalarda kan basıncı kontrolü hem diyabetik nefropati ilerleme hızını yavaşlatır hem de gelişimini engeller. ARB'ler kan basıncı kontrolü sağlamada etkili oldukları gibi, aynı zamanda güvenli ilaçlardır. RAS'ın inhibisyonunun kan basıncı kontrolünün üzerinde renoprotektif etkisinin olduğuna kuşku yoktur.
HOPE ve Micro-HOPE çalışmalarında, ACE inhibitörünün (ramipril) diyabetik nefropatiyi geciktirdiği, mikroalbuminüriyi azalttığı ve kardiyovasküler komplikasyonlar üzerine diyabetik hastalarda olumlu etkileri olduğu izlenmiştir (51,52). HOPE çalışmasından öğrenilen önemli bir nokta da ramiprilin diğer ilaçlar (ki bunların arasında beta-blokerler, kalsiyum kanal blokerleri ve lipid düşürücü ilaçlar ile aspirin de bulunmaktadır) ile kombine kullanıldığı hastalarda da bu ilaçlardan bağımsız olarak olumlu etkileri devam etmiştir.
ACE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda, AT II düzeyinin tedaviye başlandıktan bir süre sonra başlangıç düzeyine döndüğü bilinmektedir. Bunun nedeni doku düzeyinde ACE'den bağımsız olarak, kimaz yolu ile oluşan AT II'dir. Diğer taraftan da ACE inhibitörleri kullanımı sonucu vücutta bradikinin, prostaglandin E2 (PGE2) ve nitrik oksit birikiminin oluştuğu da bilinmektedir. Bu maddeler lokal vazodilatasyon ve kollojen yapımında azalmaya neden olurlar. ACE inhibitörü kullanılarak tedavi edilen diyabetik hipertansiflerdeki klinik faydaların AT II blokajı veya artmış bradikinin, nitrik oksit ve PGE2 düzeyi ile mi ilişkili olduğu tartışmalıdır. ARB kullanımı ile aynı düzeyde klinik fayda sağlanabilir mi?
Fareler üzerinde yapılan preklinik çalışmalarda, diyabetik hayvanlarda üriner albumin atılımını hem ACE inhibitörleri hem de ARB'ler eşit miktarda azaltmıştır (53).
IDNT çalışmasında 1640 tip 2 DM hastasına 75-300 mg irbesartan veya 2.5-10 mg amlodipin veya plasebo başlanmıştır (üç grupta da kan basıncı hedefine ulaşılamayan hipertansif hastalara ACE inhibitörleri, ARB ve kalsiyum kanal blokerleri dışında antihipertansif kullanımına izin verilmiştir). İrbesartan alan grupta kalsiyum kanal blokeri alan gruba göre son dönem böbrek hastalığı veya renal fonksiyonlarda kötüleşme açısından anlamlı olarak daha olumlu sonuçlar alınmıştır (54).
RENAAL çalışmasında ise 1513 hipertansif, proteinürisi olan tip 2 DM hastası 50-100 mg losartan tedavisine alınmış ve ortalama 3.5 yıl izlenmiştir (55). Serum kreatinin düzeyinin iki katına çıkması ve son dönem böbrek hastalığına gidiş azalırken, kalp yetmezliğine bağlı yatış dışında kardiyovasküler sonlanım noktalarında anlamlı düşme saptanmamıştır.
IRMA-2 çalışmasında irbesartanın tip 2 DM hastalarında mikroalbuminürik evreden son dönem böbrek yetmezliğine gidişi yavaşlattığı izlenmiştir (56). Bu çalışmada persistan mikroalbuminürisi olan ve renal fonksiyonları normal 590 hasta irbesartan veya plaseboya randomize edilmiştir. Kan basıncı hedefine ulaşılamayan hipertansif hastalara ACE inhibitörleri dışında antihipertansif kullanımına izin verilmiştir. Primer sonlanım noktası olarak belirgin diyabetik nefropati gelişimi ve klinik olarak anlamlı proteinüri gelişimi, ikincil sonlanım noktası olarak ise normoalbuminüriye gerileme veya kreatinin klerensinde değişiklik alınmıştır. Sonuçta irbesartan grubunda kan basıncındaki azalmadan bağımsız olarak sonlanım noktalarında iyileşme izlenmiştir.
Daha önce de belirtildiği gibi AT II yalnızca ACE yolu ile oluşmamakta, doku düzeyinde başka enzimler yoluyla da oluşmaktadır. Oluşan bu AT II'nin etkilerinin ACE inhibitörü ve ARB kombine kullanımıyla maksimum blokajı ile birlikte bradikinin, PGE2 ve nitrik oksit etkisi daha fazla renoproteksiyon sağlayabilir mi? sorusu gündeme gelmiştir. Bu amaçla CALM çalışmasında, hipertansif, mikroalbuminürisi olan tip 2 diyabet hastalarında lisinopril ve candesartan kombinasyon tedavisi denenmiştir (57). Bu çalışmada, 199 hasta ilk 12 hafta 16 mg candesartan veya 20 mg lisinopril tedavisine alınmıştır. Oniki haftanın sonunda her iki grupta da benzer kan basıncı ve idrarda albumin atılımının serum kreatinin düzeyine oranı hedeflerine ulaşılmıştır. Takip eden 12 haftada hastalar lisinopril, candesartan veya kombinasyonu tedavisine devam ettirilmiştir. Sonuçta kombinasyon tedavisi alan grupta kan basıncındaki düşme, idrarda albumin atılımının serum kreatinine oranı diğer iki gruptan anlamlı olarak daha iyi saptanmıştır. Ancak bu çalışma kısa süreli ve küçük bir çalışma olup, ACE inhibitörü ile ARB'nin kombine kullanımının renoprotektif olup olmadığının belirlenmesi için daha büyük çalışmalara gereksinim vardır.
ONTARGET çalışması telmisartan, ramipril ve bu iki ilacın kombinasyonları verilen 55 yaş üzeri, koroner arter hastalığı, inme, periferik arter hastalığı olan veya son organ hasarı olan diyabetik hastalarla yapılan çok merkezli bir çalışmadır. Çalışmanın sonlanım noktaları kardiyovasküler ölüm, inme, Mİ ve kalp yetmezliği nedeni ile hastaneye yatırılma olarak saptanmıştır. Çalışmaya 23.400 hasta alınması ve 5.5 yıllık takip planmıştır. Bu çalışma kardiyovasküler hastalıkların tedavisi ve korunma amaçlı dizayn edilmiş en büyük çalışmadır. Çalışma sırasında ACE inhibitörünü tolere edemeyen hastalar paralel olarak yürütülecek olan TRASCEND çalışmasına alınacaktır. Bu çalışmada da telmisartan ile plasebonun 5000 hasta üzerinde karşılaştırılması planlanmaktadır. Bu çalışmaların sonuçları yayınlandığında klinik uygulamalara ışık tutacağı açıktır.
Günümüzde Amerikan Diyabet Cemiyeti, tip 2 diyabet hastalarında mikroalbuminüri veya aşikar proteinüri saptandı ise ilk tercih olarak ARB'lerin kullanımını önermektedir. Albuminüri veya proteinürisi olamayan hastalarda ise ACE inhibitörü veya ARB primer korunma amacı ile kullanılabilir. Bu grup ilaçların kombine kullanımının getireceği faydalar ise henüz kanıtlanmamıştır.
KONJESTİF KALP YETMEZLİĞİ ve ANJİYOTENSİN RESEPTÖR BLOKERLERİ
1987 yılında CONSENSUS çalışması ile standart kalp yetmezliği tedavisine ACE inhibitörü eklenmesi ile ciddi kalp yetmezliği olan hastalarda kalp boyutlarında ve fonksiyonlarında belirgin düzelme ile birlikte mortalitede anlamlı düşme olduğu gösterilmiştir (58). 1991 yılında SOLVD çalışması ile daha az semptomatik sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda enalaprilin kalp yetmezliğine bağlı hastaneye yatışı azalttığı ve yine mortaliteyi düşürdüğü saptanmıştır (59). Günümüzde asemptomatik veya semptomatik sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda ACE inhibitör tedavisinin kalp yetmezliği mortalite ve morbiditesini azalttığı şüphe götürmez bir gerçektir. Ancak yukarıda bahsedilen iki çalışmada da ACE inhibitörü alan hastalarda belli bir zaman geçtikten sonra sağkalım eğrileri, almayan hastalarla paralel hale gelmektedir. Bunun nedeni daha sonradan ACE inhibitörü alan hastalarda gelişen, ACE'den bağımsız olarak oluşan AT II ve aldosteron kaçışına bağlanmıştır. O halde tüm yollardan oluşan AT II'nin reseptör düzeyinde blokajı bu kaçışı engelleyerek mortalite ve morbiditeye daha fazla olumlu katkıda bulunabilir mi? sorusu gündeme gelmektedir.
1999 yılında yayınlanan RESOLVD çalışmasında, kalp yetmezliği hastaları, candesartan, candesartanla birlikte enalapril ve enalapril kollarına randomize edilmiş ve plazma aldosteron ve AT II ve renin düzeyleri takip edilmiştir (60). Enalapril kullanımı ile karşılaştırıldığında candesartan alan grupta daha belirgin olmak üzere hem candesartan hem de kombinasyon kollarında plazma AT II düzeyi artış göstermiştir. Özellikle yüksek doz candesartan alan grupta bu artış daha belirgin olarak izlenmiştir. Plazma aldosteron düzeylerine bakıldığında ise, tek başına enalapril alan gruba göre hem candesartan alan grupta hem de kombinasyon tedavisi alan grupta plazma aldosteron düzeyleri anlamlı azalma göstermiştir. Renin düzeyi üç grupta da artış gösterirken en az artış candesartan alan grupta olmuştur.
Val-HeFT çalışmasında ACE inhibitörü, beta-bloker alamayan kalp yetmezliği hastalarında valsartan mortalitede %33, morbidite de %44 azalma sağlamış, ACE inhibitörü veya beta-bloker tedavilerinden herhangi birini alan gruba valsartan eklenmesi mortaliteyi %8 daha azaltmışken, hem ACE inhibitörü hem de beta-bloker alan gruba valsartan eklenmesinin olumlu sonuçlar doğurmadığı izlenmiştir (61).
Yakın zamanda yayınlanan CHARM çalışmasında ACE inhibitörü tedavisi altındaki kalp yetmezliği hastalarına candesartan eklenmesinin tüm sebeplere bağlı ölüm ve kalp yetmezliğine bağlı hastaneye yatırılma, fonksiyonel kapasitede artma gibi sonlanım noktalarında olumlu etkileri olduğu izlenmiştir (62). Bu çalışmada, hastanın spironolakton ve beta-bloker alıp almamasının bu sonucu değiştirmediği de izlenmiştir. Yani maksimum renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) blokajı ile klinik sonuçlar daha olumlu olarak saptanmıştır. Bu çalışmanın diğer önemli bir sonucu, çalışma başlangıcında diyabet tanısı olmayan hastalarda yeni diyabet gelişiminin candesartan grubunda plaseboya göre daha az olduğunun izlenmesidir. Bu çalışmanın bir başka önemli sonucu da sol ventrikül sistolik fonksiyonları normal olan semptomatik diyastolik sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda, candesartan ile mortalitede değişiklik olmamasına rağmen semptomlarda gerilemenin gösterilmiş olmasıdır.
Hem Val-HeFT hem de CHARM çalışmalarından anlaşıldığı üzere, ARB'ler kalp yetmezliği hastalarında ACE inhibitörü yerine kullanılabileceği gibi iki ilacın kombinasyonu da bu hastalarda mortalite ve morbidite katkısı sağlayabilmektedir.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ
Prof. Dr. Giray KABAKCI
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kardiyoloji AnabilimDalı
Sıhhiye-ANKARA