Eski İlaç, Eski ve Yeni Kullanımları: Metformin

Eski İlaç, Eski ve Yeni Kullanımları: Metformin

Uzm. Dr. Ayla HARMANCI, Prof. Dr. Alper GÜRLEK

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji Ünitesi, ANKARA

Old Drug, Old and New Uses: Metformin

Anahtar Kelimeler: Metformin, diabetes mellitus, dislipidemi, polikistik over sendromu

Key Words: Metformin, diabetes mellitus, dyslipidemia, polycystic ovary syndrome

Günümüzde değişen yaşam koşulları ve beslenme alışkanlıkları ile birlikte obezite ve tip 2 diabetes mellitus (DM) önemli birer sağlık sorunu haline gelmiştir. Tip 2 DM'nin patogenezinde olduğu gibi, çağımızın hastalığı olarak bilinen ve önceleri metabolik sendrom olarak adlandırılan patolojinin temelinde de insülin rezistansının yer aldığı artık bilinmektedir. Bu nedenle insülin duyarlandırıcı ajanlarla tedavi son yıllarda giderek önem kazanmaktadır.

Metformin, tip 2 DM'nin tedavisinde kullanılan, biguanid grubu insülin duyarlandırıcı bir ilaçtır. Aslında ortaçağ zamanından beri Goat's rue, Fransız leylağı ya da İtalyan fitch olarak da bilinen Galega officinalis'in diyabete eşlik eden yoğun ürinasyonu düzelttiği bilinmektedir (1). Daha sonraları bitkideki aktif maddenin guanidin olduğu keşfedilmiş ve normalde oldukça toksik olan bu bileşik 1950'li yıllarda biguanid (bağlanmış halde iki guanidin halkası içerir) haline getirilerek diyabetli hastaların kullanımına sunulmuştur. Ancak bu grubun ilk temsilcileri olan fenformin ve buforminin laktik asidoz riskini arttırdıkları gösterilmiş ve bu nedenle özellikle Amerika Birleşik Devletleri (ABD)'nde uzun yıllar biguanidlerin kullanımına izin verilmemiştir (2). Oysa grubun yeni temsilcisi olan metformin diğerlerinden farklı olarak daha az lipofilik olup, çok daha düşük laktik asidoz riskine sahiptir ve tüm dünyada yıllardır güvenle kullanılmaktadır (3) (Şekil 1).

İnsülin duyarlandırıcı ilaçlar biguanidler ve tiazolidinedionlar olmak üzere başlıca iki gruptur. Bu iki grubun temel farklılıkları etki yerleridir. Metformin karaciğerin endojen glikoz üretimini azaltırken, tiazolidinedionlar primer olarak kas ve yağ dokusu gibi periferik dokularda etkilidir (4). Her ikisi de kardiyovasküler risk faktörlerini iyileştirmektedir; fakat bugüne dek sadece metforminin kardiyovasküler olayları azalttığı gösterilmiştir (1-5). Ayrıca, metforminin tip 2 diyabetli hastalarda antihiperglisemik etkileri yanında kilo kaybı, hiperinsülineminin azalması, lipid profilinin düzelmesi, artmış fibrinolizis ve güçlenmiş endotelyal fonksiyonlar gibi başka yararlı etkileri de vardır (5) (Resim 1).

ETKİ MEKANİZMASI

Metforminin glikoz düşürücü etkisi başlıca azalmış hepatik glikoz çıkışı (primer olarak glukoneogenezin ve daha az olarak da glikojenolizisin inhibisyonu yoluyla) ve iskelet kasında ve adipositlerde artmış insülin aracılı glikoz alımı ile ortaya çıkmaktadır. Bu etkilerine ek olarak intestinal glikoz emilimini de azaltmaktadır. Metforminin farklı sistemler üzerine etkileri Tablo 1'de özetlenmiştir.

Endojen glikoz yapım oranı açlık plazma glikozu ile kuvvetli bir ilişki göstermektedir ve bu oran, normal bireylere kıyasla tip 2 diyabetik hastalarda %25-100 artmıştır (6-9). Metforminin glikoz düşürücü etkisi endojen glikoz üretiminde sağladığı %25-30'luk düşüşten kaynaklanmaktadır (4,8). Daha az oranda iskelet kasları ve yağ dokusu tarafından periferal glikoz alımının uyarılması plazma glikoz oranlarını azaltmaktadır. Ancak bu etki, ilacın doğrudan farmakolojik etkisiyle değil, daha çok glukotoksisitenin ortadan kalkmasıyla ilişkili görünmektedir (10). Sülfonilüreaların aksine metformin, insülin salınımını uyarmaz (8,11).

Metforminin etki mekanizması ile ilgili in vitro çalışmalarda hepatik laktat alımının ve glukoneogenezin inhibisyonu gösterilmiştir (12). İzole edilmiş rat hepatositlerinde metforminin ATP konsantrasyonunu ve pirüvat kinazın allosterik inhibitörünü azalttığı ve bu şekilde pirüvat kinaz akışını arttırırken glikoz çıkışını azalttığı gösterilmiştir (13). Ancak bu sonuçları doğrulamayan çalışmalar da mevcuttur (14). Az sayıdaki araştırmacı tarafından öne sürülen hipoteze göre ise metformin pirüvat karboksilaz-fosfoenolpirüvat karboksikinaz aktivitesini inhibe etmekte ve bu yolla muhtemelen pirüvatın alanine dönüşümünü arttırarak glukoneogenezi azaltmaktadır. Ancak akılda tutulması gereken önemli bir husus bu çalışmalarda kullanılan metformin dozunun diyabetli hastaların tedavisinde kullanılandan 8-12 kat daha yüksek (250-350 mg/kg) olduğudur. Ayrıca, metformin in vivo ve intakt hücrelerde AMP-activated protein kinazı (AMPK) stimüle eder ve muhtemelen mitokondriyal solunum zincirinin kompleks 1'ini inhibe eder (15). Yakın zamanda yapılan bir çalışmada metforminin AMPK'yı aktive etme mekanizması açıklanamamıştır (16). Bununla birlikte bu çalışmada, metforminin etki mekanizmasının, hepatoma hücrelerinde glukoneojenik enzimlerin ekspresyonunu ve in vivo olarak endojen glikoz çıkışını inhibe ederek etki gösteren AMPK-aktive edici ajanlar olan 5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside (AICAR)'den farklı olduğu gösterilmiştir (17,18). Metformin hepatosit mitokondrilerinde kompleks 1 substratlarının (glutamat) oksidasyonunu inhibe ederek glukoneogenezi azaltıyor görünmektedir (19). Ancak metforminin hepatik mitokondrilerde nasıl etki gösterdiği hala tam olarak açıklanamamıştır. Biguanidler proteinlerdeki divalan katyon bölgelerine kompetetif olarak bağlanır ve özellikle mitokondrilerde olmak üzere hücre içinde tutulan kalsiyum ile etkileşir. İzole edilmiş hepatik mitokondrialarda, biguanidlerin 5-10 µmol/L gibi düşük dozlarda kalsiyum alım oranlarını arttırdıkları ve kalsiyum iyonlarının buralarda mitokondriyal solunumun potent aktivatörleri olarak görev yaptıkları gösterilmiştir (20). İnsülin varlığında metformin glikoz taşıyıcıları 1 ve 4'ün plazma membranına ulaşmasını kolaylaştırmaktadır ve bunun ötesinde metformin, glikoz taşıyıcısı 4'ün glikoz taşıma kapasitesini arttırabilmektedir (21).

Bunun yanı sıra metforminin, iskelet kası hücre kültürlerinde glikoz taşınımı, vasküler düz kas hücrelerinin insülin-benzeri büyüme faktörü (IGF)-1 reseptörlerinde tirozin kinaz aktivitesi ve insülin aktivasyonu ile Xenopus oositlerinde tirozin kinaz aktivasyonu ile takiben inozitol 1,4,5-trifosfat yapımı ve glikojen sentezi gibi insülinden bağımsız etkileri de bulunmaktadır (19,22,23).

Hepatositlerdeki etkileri dışında ince bağırsaklarda bulunan yüksek konsantrasyonlardaki metforminin intestinal glikoz absorbsiyonunu azaltabileceği ve bu şekilde postprandial hiperglisemiyi etkileyebileceği düşünülmektedir (21,24,25). Bununla ilgili olarak metformin kullanan hastalarda ince bağırsaklarda glikoz kullanımının artması sonucunda hepatik dolaşıma fazla glikoz taşınımının önlenebileceği de ileri sürülmektedir (25). Normal koşullarda yiyecek alımı sonrası hepatik glikoz yapımı baskılanmaktadır. Ancak tip 2 diyabetli hastalarda baskılanmanın ortadan kalktığı gösterilmiştir. Metformin bu baskılanmayı yeniden sağlayarak da postprandial glikozun azalmasında etkili olmaktadır.

Serbest yağ asitleri hem diyabette hem de obezitede artmaktadır. Bu artış, hepatik glikoz üretiminde artışa ve insülin direncine neden olmaktadır (26,27). Metforminin serbest yağ asitlerini %10-30 oranında azalttığı gösterilmiştir (3,21-23). Serbest yağ asitlerinin azalmasıyla metformin sadece insülin duyarlılığını arttırmakla kalmaz, aynı zamanda b hücreleri tarafından insülin salgılanmasına da yardım edebilir (28,29). Metforminin b hücreleri üzerine doğrudan etkisi yoktur, ancak serbest yağ asitlerine ya da hiperglisemiye uzun süreli maruziyetin (glikoz toksisitesi) ortadan kaldırılması yoluyla etkili olmaktadır (29,30).

Özellikle belirgin hiperglisemisi olan hastalarda uzun süreli metformin kullanımı plazma trigliserid düzeylerinde orta dereceli (%10-20) bir azalma sağlamaktadır. Bunun nedeni çok düşük dansiteli lipoproteinlerin hepatik yapımının azalmasıdır (31-35). Bazı çalışmalarda, plazma total kolesterolünde %5-10'luk hafif azalmalar ve yüksek dansiteli lipoprotein kolesterolde hafif artışlar bildirilmektedir (31,32).

Metformin tedavisi sırasında trombositlerin agregan ilaçlara duyarlılığının azaldığını bildiren çalışmalar mevcuttur ve muhtemelen bu etki, kan glikoz konsantrasyonunun azalmasına bağlıdır (31). Ayrıca, artmış fibrinolitik aktivite ve plazminojen-aktivatör inhibitör tip 1'in plazma konsantrasyonlarında hafif azalmalar da tanımlanmıştır (35,36).

Sonuç olarak metformin hepatik glukoneogenezi ve muhtemelen glikojenolizisi azaltarak ve periferal insülin duyarlılığını arttırarak etkili olmaktadır. Buna ek olarak gastrointestinal glikoz emilimini azaltmakta ve indirekt olarak, serbest yağ asitlerini ve glikoz toksisitesini azaltarak glikoza b hücre yanıtını iyileştirmektedir.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

Farmakolojik bir ajan olarak metforminin oral biyoyararlanımı %50-60 olup, proteinlere fazla bağlanmamaktadır ve önemli bir kısmı ince bağırsaklarda birikmek üzere geniş bir dağılım hacmine sahiptir (24,37). Değişmemiş halde idrarla atılır ve renal fonksiyonlar bozulduğunda vücutta birikir (Tablo 2).

Tip 2 diyabetli hastalarda dozun 2550 mg/güne kadar arttırılabileceği önerilse de optimal etkin doz 2000 mg/gün olarak görünmektedir (38).

Uzun etkili preparatlar kısa zaman önce kullanıma girmiştir ve günde tek doz kullanım avantajının yanı sıra daha az gastrointestinal yan etkiye de sahip olabilir.

YAN ETKİLERİ ve TOLERABİLİTE

Yan etkileri genellikle bulantı, anoreksi, diyare ve/veya abdominal kramplar gibi gastrointestinal yakınmalardır ve hastaların %50'sinden fazlasında ortaya çıkar. Nadiren ağızda metalik tat olabilir (39). Bununla birlikte tedaviye 500 mg gibi düşük dozda ya da günde iki kez öğünlerle beraber başlanıp haftalar içinde doz artırımı yapıldığında yan etkiler çok hafiflemektedir (3,30,37). Tedavi sırasında yan etkilerin ortaya çıkması halinde ilaç dozunun tolere edilebilen bir önceki doza azaltılması ve herhangi bir artış yapılmadan bir-iki hafta geçmesinin beklenmesi önerilmektedir. Hastaların çok azı yan etkileri nedeniyle tedaviyi tolere edemez. İlacın az görülen bir yan etkisi ise, uzun süredir tedavi gören hastaların %10-30'unda hafif dereceli bir vitamin B12 malabsorbsiyonunun gelişebilmesidir. Ancak bu nadiren klinik öneme sahiptir.

Metformin tedavisi sırasında hipoglisemi beklenen bir yan etki değildir, çünkü metformin sadece karaciğerdeki glukoneogenezi parsiyel olarak baskılar, insülin yapımını uyarmaz (21,30).

Metforminin bilinen en önemli yan etkisi laktik asidozdur ve %30-50 mortalite oranlarına sahiptir (40). Laktik asidoz görülme oranı fenforminden 10-20 kat daha düşük olup, 30.000 hasta yılında 1 olarak hesaplanmaktadır (25,40). Fenforminden farklı olarak metformin lipofilik halkaya sahip değildir ve mitokondri membranına zayıf olarak bağlanır. Bu nedenle insülin varlığında ya da yokluğunda, ne oksidatif fosforilasyonu ne de laktat dönüşümünü ya da oksidasyonunu etkilemez. Metformin ilişkili laktik asidoz iskelet kaslarından değil ekstrahepatik splanknik yataktan kaynaklanır ve bu nedenle "tip B laktik asidoz" (örneğin; artmış laktat yapımı ile) olarak adlandırılır (41). Yapılan çalışmalar, metformin ile ilişkili laktik asidozun, kontrendike hastalarda kullanımına bağlı ortaya çıktığını göstermektedir (Tablo 3) (42,43). Laktik asidozun ortaya çıkması plazma metformin konsantrasyonundan bağımsızdır ve kronik renal yetmezliği olan hastalarda metformin birikimi laktik asidoz ortaya çıkması için gerekli değildir (40,44). Laktik asidoz gelişimi hemen her zaman hipoksik durumların varlığı ile ilişkilidir ve muhtemelen bu nedenle yüksek mortalite oranlarına sahiptir. Dikkat edilmesi gereken başka bir nokta da akut ya da kronik olarak fazla miktarda alkol alımının metforminin laktat metabolizması üzerindeki etkilerini güçlendirebileceğidir. Bu yüzden metformin başlanmadan önce dikkatli bir alkol kullanma öyküsü alınmalıdır (42,45).

KLİNİKTE KULLANIMI

Diabetes Mellitus (DM)ve Metformin

Tip 2 DM'li hastaların hemen hemen tamamında insülin rezistansı ve anormal b hücre fonksiyonunun her ikisi birden bulunmaktadır. Günümüzde diyabetin tedavisinde kullanılan ilaçlar başlıca iki gruba ayrılabilir. Bunlar; insülin yapımını uyaranlar ve insüline duyarlılığı arttıranlar. Metformin daha önce de bahsedildiği gibi ikinci grupta yer almaktadır ve etkinliği bu grubun diğer üyesi olan tiazolidinedionlar ve ilk grubun temsilcisi olan sülfonilürealarla benzerdir (1). Ancak bu ilaçlardan ve ekzojen insülinden en önemli farkı kilo artışına yol açmamasıdır. Bunun da ötesinde metformin orta dereceli kilo kaybı sağlamaktadır (3,8,11,46,47). Kilo kaybı iştahın baskılanması sonucu azalmış kalori alımı ile ortaya çıkmaktadır (48). Metformin aynı zamanda santral adipozitesi olan hastalarda hem total hem de viseral yağlanmayı azaltmaktadır (4,8,49,50).

Metforminin plazma glikoz düzeylerini düşürücü etkisi yaş, etnik köken, diyabet süresi, beden kitle indeksi (BKİ) ya da açlık ve glikoz ile uyarılmış insülin ve C-peptid düzeylerinden bağımsızdır (51,52).

Metformin diyabetin tedavisinde tek başına kullanılabileceği gibi kombine tedavilerin içinde de yer alabilmektedir. Kombine edilebileceği ilaçlar; sülfonilürealar, insülin, glikozidaz inhibitörleri, tiazolidinedionlar ve sülfonilürea olmayan insülin salgılatıcılarıdır (4,33,51,53-66). Günümüzde metforminin sülfonilürea ve tiazolidinedionlar ile tek tablette kombinasyonları kullanıma sunulmuştur (67,68).

Tip 2 DM'de metforminin plazma glikoz düzeyinde azalmanın dışında kan basıncı, plazma kolesterol ve trigliserid düzeyleri üzerinde de yararlı etkileri olduğu bilinmektedir. Bu konuyla ilgili kısa süre önce yayınlanmış bir derlemede randomize kontrollü çalışmaların meta-analizi yapılmıştır (69). Bu analiz sonucunda metformin tedavisinin diyastolik ve sistolik kan basınçlarını, plazma trigliserid ve total kolesterol düzeylerini azalttığı ve HDL kolesterol düzeyini arttırdığı gösterilmiştir. Ancak kontrol çalışmalarla karşılaştırıldığında kan basıncı ve HDL kolesterol üzerindeki etki istatistiksel olarak farklı bulunmamıştır. Total ve LDL kolesterol üzerindeki etkinin özellikle ilacın daha yüksek dozlarıyla ortaya çıktığı görülmüştür. Metforminin bu etkileri tek başına kullanıldığında ve kombine tedavilerde benzer bulunmuştur. Bu da metforminin total ve LDL kolesterol üzerinde, glikoz düşürücü etkisinden bağımsız olarak etki gösterdiği görüşünü desteklemektedir. Bunun aksine plazma trigliserid düzeylerindeki etki glisemik kontrol ile ilişkili bulunmuştur.

Yakın zamanda yapılan bir çalışmada metforminin tip 2 diyabette ya da insülin direnci olan diğer durumlarda asetilkolinle uyarılmış vazodilatasyon ile ölçülen endotel disfonksiyonunu iyileştirdiği gösterilmiştir (70,71). Polikistik over sendromu (PKOS)olan obez ve nonobez hastalarda metformin ile tedavinin endotel disfonksiyonunun bir göstergesi olan endotelin-1'i azalttığı bulunmuştur (71). Yine önemli inflamatuvar belirleyicilerden biri olan ve kardiyovasküler hastalıklar açısından risk faktörü kabul edilen C-reaktif protein, metforminle dört aylık tedavi sonrasında önemli miktarda düşüş göstermiştir (72).

İnsülin direnci azalmış fibrinolitik aktivite ile birliktelik gösterir ve sonuçta intravasküler trombüs oluşumuna yatkınlığa neden olur. Metformin plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1), doku plazminojen aktivatör (tPA) antijen, von Willebrand faktör konsantrasyon ve aktivitelerini ve trombosit agregasyon ve adezyonunu azaltırken, tPA aktivitesini arttırır ve bunların her birisi hiperkoagülabilite ile ilişkilidir (35,36,73-76). Diğer yandan metformin kardiyovasküler hastalıklar için potansiyel bir risk faktörü olan total serum homosistein düzeylerini hafifçe arttırır ve bu muhtemelen vitamin B12 düzeylerindeki azalma ile ilişkilidir (77,78).

Tip 1 diyabetli hastalarda metforminin insülin ihtiyacını azalttığı ve glisemik kontrolü iyileştirdiği gösterilmiş olmakla birlikte bu durumda kullanımı henüz önerilmemektedir (79).

Polikistik Over Sendromu (PKOS) ve Metformin

Polikistik over hastalığı üreme çağındaki kadınlarda en sık görülen endokrin bozukluktur. PKOS'li kadınların %30-40'ı bozulmuş glikoz toleransına sahiptir ve %10'unda hayatlarının dördüncü dekadında tip 2 diyabet ortaya çıkar (80,81). Bu konuyla ilgili olarak yapılan çalışmalarda PKOS'li kadınların BKİ, yağsız vücut kütlesi ve vücut yağ dağılımı açısından benzer PKOS'si olmayan kadınlarla karşılaştırıldıklarında daha fazla insülin rezistansına sahip oldukları bulunmuştur (82-84).

PKOS'deki insülin rezistansının azaltılması için hem metformin hem de tiazolidinedionlar kullanılmaktadır. Kilo alımına yol açmadığı için özellikle obez PKOS'li kadınlarda metformin tercih edilebilir. Metformin ovaryen steroidogenezisi doğrudan etkiliyor görünse de, bu etki PKOS'li kadınlarda ovaryen androjen yapımının azalmasından primer sorumlu görünmemektedir (85,86). Daha çok, hepatik glikoz çıkışını azaltarak ihtiyaç duyulan insülin konsantrasyonunu düşürmekte ve böylece muhtemelen teka hücrelerinde androjen yapımını azaltmaktadır (87).

Metformin kullanımı PKOS'li kadınlarda ovülasyonu arttırmaktadır (88). Yine metformin kullanımı ile açlık insülin düzeyleri, kan basıncı ve LDL kolesterol düzeyleri iyileşmektedir (89). Metformin kullanımı ile spontan düşüklerin ve gestasyonel diyabet sıklığının azaldığı da bildirilmektedir (90-93). Ancak gebelikte metformin kullanımının uzun dönemde etkileri bilinmemektedir ve gebelikte kullanımı henüz onaylanmamıştır.

HIV İlişkili Metabolik Anormallikler ve Metformin

HIV infekte hastalarda antiretroviral tedavi (HAART) insülin direnci ve hiperinsülinemi, bozulmuş glikoz tolerans ve aşikar tip 2 DM gibi glikoz homeostazisinin anormallikleri ile birliktelik gösterir. Yine bu popülasyonda hipertrigliseridemi, düşük HDL kolesterol ve kardiyovasküler olay sıklığında artış bildirilmektedir.

Santral obezitesi ve hiperinsülinemisi olan HIV ile infekte hastalarda metformin (500 mg, günde iki kez) insülin duyarlılığını iyileştirmekte ve viseral yağlanmayı, kardiyovasküler risk belirleyicilerini (tPA ve PAI-1) ve kan basıncını azaltmaktadır (94,95). Teorik olarak laktik asidozu presipite edebileceği bilinse de bu yan etki şimdiye dek bildirilmemiştir (95-98). Metformin artmış trunkal yağlanması olan ve fazla kilolu HIV infekte erişkinlerde, tip 2 DM'nin başlangıç tedavisi olarak da kullanılabilir. Ancak hastaların hepatik ve renal fonksiyonları ile laktat düzeylerinin çok yakın takip edilmesi gereklidir. Bozulmuş glikoz toleransı olan HIV infekte hastalarda metformin kullanımının tip 2 DM gelişimini önleyip önlemediği bilinmemektedir. Metformin cilt altı yağ dokusunu azaltabileceğinden, trunkal yağlanmada artışı olmayan, klinik olarak belirgin lipoatrofisi olan hastalarda kullanımından kaçınılmalıdır (98).

Nonalkolik Steatohepatitis ve Metformin

Yağlı karaciğer hastalığı tip 2 diyabette ve insülin direnci sendromunda oldukça sık görülmektedir. Ciddi olduğunda nonalkolik steatohepatitise (NASH) yol açabilir ve zamanla siroz ile sonuçlanabilir (99). Hastalığın patogenezinde insülin direnci de yer aldığından insülin duyarlılığını arttırıcı ilaçlar tedavide denenmektedir. Metformin insülin duyarlılığını arttırıcı etkisinin yanı sıra hepatik tümör nekroz faktörü (TNF)-a yapımını inhibe etmektedir. Bu sitokin NASH patogenezinde, hepatik steatozis ve nekrozun gelişiminde önemli rol oynamaktadır. İnsülin dirençli, obez, ob/ob leptin eksikliği olan farelere verildiğinde metformin hem hepatik steatozisi hem de TNF-a ekspresyonunu inhibe etmiştir (100). İnsanlarda yapılan çalışmalarda transaminazlarda azalma ve karaciğer volümünde azalma sağlanmakla birlikte, nekroinflamatuvar aktivite ya da fibroziste fark saptanmamıştır (101,102). Söz konusu çalışmalar hasta sayısı açısından sınırlıdır ve bu konuyla ilgili daha büyük çalışmalara ihtiyaç vardır. Bununla birlikte mevcut bulgular, metforminin NASH tedavisinde ümit vadeden bir ilaç olduğunu göstermektedir (103).

SONUÇ

Metformin genel olarak iyi tolere edilebilen, efektif ve ucuz bir ilaçtır. Antihiperglisemik etkilerinin yanı sıra, diyabetli ve insülin direnci olan hastalarda kardiyovasküler sistem üzerinde çok sayıda olumlu etkileri gösterilmiştir. Yapılan çalışmalar arttıkça kullanım alanı giderek artmakta olan metformin, bilinen en eski ilaçlardan biri olmasına rağmen yeniden keşfedilmektedir. Yeni kullanım alanları ile ilgili olarak daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

KAYNAKLAR

Witters LA. The blooming of the French lilac. J Clin Invest 2001; 108: 1105-7.
Kolata GB. The phenformin ban: Is the drug an imminent hazard? Science 1979; 203: 1094-6.
Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J Med 1996; 334: 574-9.
Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR, et al. Efficacy and metabolic effects of metformin and troglitazone in type II diabetes mellitus. N Engl J Med 1998; 338: 867-72.
Inzucchi SE. Metformin or thiazolidinediones as first-line therapy for type 2 diabetes: Focus on cardiovascular protection. Pract Diabetol 2002; 21: 7-12.
DeFronzo RA. The triumvirate: b-cell, muscle, liver: A collusion responsible for NIDDM. Diabetes 1988; 37: 667-87.
Jeng CY, Shen WH, Fuh MM, et al. Relationship between hepatic glucose production and fasting glucose concentration in patients with NIDDM. Diabetes 1994; 43: 1440-4.
Hundal RS, Krssak M, Dufour S, et al. Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes. Diabetes 2000; 49: 2063-9.
Magnusson I, Rothman DL, Katz LD, et al. Increased rate of gluconeogenesis in type II diabetes mellitus. J Clin Invest 1992; 90: 1323-7.
Yu JG, Kruszynska YT, Mulford MI, et al. A comparison of troglitazone and metformin on insulin requirements in euglycemic intensively insulin-treated type 2 diabetic patients. Diabetes 1999; 48: 2414-21.
Stumvoll M, Nurjhan N, Periello G, et al. Metabolic effects of metformin in noninsulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1995; 333: 550-4.
Radziuk J, Zhang Z, Wiernperger N, et al. Effects of metformin on lactate uptake and gluconeogenesis in the perfused rat liver. Diabetes 1997; 46: 1406-13.
Argaud D, Roth H, Wiernsperger N, et al. Metformin decreases gluconeogenesis by enhancing the pyruvate kinase flux in isolated rat hepatocytes. Eur J Biochem 1993; 213: 1341-8.
Large V, Beylot M. Modifications of citric acid cycle activity and gluconeogenesis in streptozocin-induced diabetes and effects of metformin. Diabetes 1999; 48: 1251-7.
Zhou G, Myers R, Li Y, et al. Role of AMP-activated protein kinase in the mechanism of metformin action. J Clin Invest 2001; 108: 1167-74.
Hawley SA, Gadalla AE, Olsen GS, et al. The antidiabetic drug metformin activates the AMP-activated protein kinase cascade via an adenine nucleoside-independent mechanism. Diabetes 2002; 51: 2420-5.
Lochhead PA, Salt IP, Walker KS, et al. 5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase. Diabetes 2000; 49: 896-903.
Bergeron R, Russell RR, Young LH, et al. Effects of AMPK activation on muscle glucose metabolism in conscious rats. Am J Physiol 1999; 276: E938-44.
Dominguez LJ, Davidoff AJ, Srinivas PR, et al. Effects of metformin on tyrosine kinase activity, glucose transport, and intracellular calcium in rat vascular smooth muscle. Endocrinology 1996; 137: 113-21.
Davidoff F, Bertolini D, Haas D. Enhancement of the mitochondrial Ca2+ uptake rate by phenethylbiguanide and other organic cations with hypoglycemic activity. Diabetes 1978; 27: 757-65.
Wiernsperger NF, Bailey CJ. The antihyperglycaemic effect of metformin: Therapeutic and cellular mechanisms. Drugs 1999; 58 (Suppl 1): 31-9, discussion 75-82.
Hundal HS, Ramlal T, Reyes R, et al. Cellular mechanism of metformin action involves glucose transporter translocation from an intracellular pool to the plasma membrane in L6 muscle cell. Endocrinology 1992; 131: 1165-73.
Stith BJ, Goalstone ML, Espinoza R, et al. The antidiabetic drug metformin elevates receptor tyrosine kinase activity and inositol 1,4,5-trisphosphate mass in Xenopus oocytes. Endocrinology 1996; 137: 2990-9.
Wilcock C, Bailey CJ. Accumulation of metformin by tissues of the normal and diabetic mouse. Xenobiotica 1999; 24: 49-57.
Ikeda T, Iwata K, Murakami H. Inhibitory effect of metformin on intestinal glucose absorption in the perfused rat intestine. Biochem Pharmacol 2000; 59: 887-90.
Clore JN, Glickman PS, Nestler JE, et al. In vivo evidence for hepatic autoregulation during FFAfree fatty acid-stimulated gluconeogenesis in normal humans. Am J Physiol 1991; 261: E425-9.
Wilcock C, Bailey CJ. Reconsideration of inhibitory effect of metformin on intestinal glucose absorption. J Pharm Pharmacol 1991; 43: 120-1.
Perriello G, Misericordia P, Volpi E, et al. Acute antihyperglycemic mechanisms of metformin in NIDDM. Evidence for suppression of lipid oxidation and hepatic glucose production. Diabetes 1994; 43: 920-8.
Patane` G, Piro S, Rabuazzo AM, et al. Metformin restores insulin secretion altered by chronic exposure to free fatty acids or high glucose: A direct metformin effect on pancreatic beta-cells. Diabetes 2000; 49: 735-40.
DeFronzo RA. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 1999; 131: 281-303.
Bailey JC. Biguanides and NIDDM. Diabetes Care 1992; 15: 755-72.
Hermann LS, Melander A. Biguanides: Basic aspects and clinical uses. In: Alberti KGMM, DeFronzo RA, Keen H, Zimmet P (eds). International Textbook of Diabetes Mellitus. Vol 1. Chichester, England: John Wiley, 1992: 773-95.
Reaven GM, Johnston P, Hollenbeck CB, et al. Combined metformin-sulfonylurea treatment of patients with noninsulin dependent diabetes in fair to poor glycemic control. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 1020-6.
Wu MS, Johnston P, Sheu WHH, et al. Effect of metformin on carbohydrate and lipoprotein metabolism in NIDDM patients. Diabetes Care 1990; 13: 1-8.
Nagi DK, Yudkin JS. Effects of metformin on insulin resistance, risk factors for cardiovascular disease, and plasminogen activator inhibitor in NIDDM subjects: A study of two ethnic groups. Diabetes Care 1993; 16: 621-9.
Grant PJ, Stickland MH, Booth NA, et al. Metformin causes a reduction in basal and post-venous occlusion plasminogen activator inhibitor-1 in type 2 diabetic patients. Diabet Med 1991; 8: 361-5.
Scheeen AJ. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet 1996; 30: 359-71.
Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, et al. Efficacy of metformin in type II diabetes: Results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial. Am J Med 1997; 102: 491-7.
Dandona P, Fonseca V, Mier A, et al. Diarrhea and metformin in a diabetic clinic. Diabetes Care 1983; 6: 472-4.
Lalau JD, Race JM. Lactic acidosis in metformin therapy. Drugs 1999; 58 (Suppl 1): 55-60, discussion 75-82.
Bailey CJ, Wilcock C, Day C. Effect of metformin on glucose metabolism in the splanchic bed. Br J Pharmacol 1992; 105: 1009-13.
Misbin RI, Green L, Stadel BV, et al. Lactic acidosis in patients with diabetes treated with metformin. N Engl J Med 1998; 338: 265-6.
Lalau JD, Race JM. Prognostic value of arterial lactate levels and plasma metformin concentrations. Drug Saf 1999; 20: 377-84.
Lalau JD, Andrejak M, Moriniere P, et al. Hemodialysis in the treatment of lactic acidosis in diabetics treated by metformin: A study of metformin elimination. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1989;27: 285-8.
Cusi K, DeFronzo RA. Metformin: A review of its metabolic effects. Diabetes Review 1998; 6: 89-131.
DeFronzo RA, Barzilai N, Siminson DC. Mechanism of metformin action in obese and lean noninsulin dependent diabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 1294-301.
Dornan T, Heller S, Peck G, et al. Double blind evaluation efficacy and tolerability of metformin in NIDDM. Diabetes Care 1991; 14: 342-4.
Yki-Jarvinen H, Nikkila K, Makimattila S. Metformin prevents weight gain by reducing dietary intake during insulin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Drugs 1999; 58 (Suppl 1): 53-4.
Johnson K. Efficacy of metformin in the treatment of NIDDM. Meta-analysis. Diabetes Care 1999; 22: 33-7.
Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR. Metformin: An upwith date. Ann Intern Med 2002; 137: 25-33.
DeFronzo RA, Goodman AM, for the Multicenter Metformin Study Group. Efficacy of metformin in NIDDM patients poorly controlled on diet alone or diet plus sulfonylurea. N Engl J Med 1995; 333: 541-9.
Hermann LS, Schersten B, Bitzen PO, et al. Therapeutic comparisons of metformin and sulfonylurea, alone and in various combinations: A double blind controlled study. Diabetes Care 1994; 17: 1100-9.
Haupt E, Knick B, Koschinsky T, et al. Oral antidiabetic combination therapy with sulphonylurea and metformin. Diabetes Metab 1991; 17: 224-31.
Riddle M. Combining sulfonylureas and other oral agents. Am J Med 2000; 108 (Suppl 6a): 15-22.
Jaber LA, Nowak SN, Slaughter RR. Insulin-metformin combination therapy in obese patients with type 2 diabetes. J Clin Pharmacol 2002; 42: 89-94.
Hermann LS, Kalen J, Katzman P, et al. Long term glycemic improvement after addition of metformin to insulin in insulin treated obese type 2 diabetes patients. Diabetes Obes Metab 2001; 3: 428-34.
Bailey CJ. Metformin: A useful adjunct to insulin therapy? Diabet Med 2000; 17: 83-4.
Rosenstock J, Brown A, Fischer J, et al. Efficacy and safety of acarbose in metformin treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1998; 21: 2050-5.
Chiasson JL, Naditch L. Canadian University Investigator Group. The synergistic effect of miglitol plus metformin combination therapy in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2001; 24: 989-94.
Einhorn D, Rendell M, Rosenzweig J, et al. Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: A randomized placebo-controlled study. The Pioglitazone 027 Study Group. Clin Ther 2000; 22: 1395-409.
Fonesca V, Rosenstock J, Patwardhan R, et al. Effect of metformin and rosiglitazone combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus: A randomized controlled trial. JAMA 2000; 283: 1695-702.
Moses R. Repaglinide in combination therapy with metformin in type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107 (Suppl 4): 136-9.
Moses R, Slobodunik R, Boyages S, et al. Effect of repaglinide addition to metformin monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1999; 22: 119-24.
Marre M, Van Gaal L, Usadel KH, et al. Nateglinide improves glycemic control when added to metformin monotherapy: Results of a randomized trial with type 2 diabetes patients. Diabetes Obes Metab 2002; 4: 177-86.
Horton ES, Clinkingbeard C, Gatlin M, et al. Nateglinide alone and in combination with metformin improves glycemic control by reducing meal time glucose levels in type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 1660-5.
Hirschberg Y, Karara AH, Pietri AO, et al. Improved control of mealtime glucose excursions with coadministration of nateglinide and metformin. Diabetes Care 2000; 23: 349-53.
Davidson JA, Scheen AJ, Howlett HC. Tolerability profile of metformin/glibenclamide combination tablets (Glucovance): A new treatment for the management of type 2 diabetes mellitus. Drug Saf 2004; 27: 1205-16.
Bailey CJ, Day C. Avandamet: Combined metformin-rosiglitazone treatment for insulin resistance in type 2 diabetes. Int J Clin Pract 2004; 58: 867-76.
Wulffele MG, Kooy A, De Zeeuw D, et al. The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: A systematic review. J Intern Med 2004; 256: 1-14.
Mather KJ, Verma S, Anderson TJ. Improved endothelial function with metformin in type 2 diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1344-50.
Diamanti-Kandarakis E, Spina G, Kouli C, et al. Increased endothelial-1 levels in women with polycystic ovary syndrome and the beneficial effect of metformin therapy. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4666-73.
Chu NV, Kong AP, Kim DD, et al. Differential effects of metformin and troglitazone on cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 542-9.
Fontbonne A, Charles MA, Juhan-Vague I, et al. The effect of metformin on the metabolic abnormalities associated with upper body fat distribution: BIGPRO study group. Diabetes Care 1996; 19: 920-6.
Charles MA, Morange P, Eschwege E, et al. Effect of weight change and metformin on fibrinolysis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects: The BIGPRO study. Biguanides and the prevention of the risk of obesity. Diabetes Care 1998; 21: 1967-72.
Marfella R, Acampora R, Verrazzo G, et al. Metformin improves hemodynamic and rheological responses to L-arginine in NIDDM patients. Diabetes Care 1998; 19: 934-9.
Landin K, Tengborn L, Smith U. Treating insulin resistance in hypertension with metformin reduces both blood pressure and metabolic risk factors. J Intern Med 1991; 229: 181-7.
Desouza C, Keebler M, McNamara DB, et al. Drugs affecting homocysteine metabolism. Drugs 2002; 62: 605-16.
Vrbikova J, Bicikova M, Tallova J, et al. Homocysteine and steroid levels in metformin treated women with polycystic ovary syndrome. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2002; 110: 74-6.
Pagano G, Tagliaferro V, Carta Q, et al. Metformin reduces insulin requirement in type 1 (insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 1983; 24: 351-4.
Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL, et al. Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. DiabeteCare 1999; 22: 141-6.
Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, et al. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: A prospective, controlled study in 254 affected women. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 165-9.
Dunaif A, Segal KR, Futterweit W, et al. Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity, in polycystic ovary syndrome. Diabetes 1989; 38: 1165-74.
Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: Mechanism and implications for pathogenesis. Endocr Rev 1997; 18: 774-800.
Dunaif A, Wu X, Lee A, et al. Defects in insulin receptor signaling in vivo in the polycystic ovary syndrome (PCOS). Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 281: E392-E399.
Vandermolen DT, Ratts VS, Evans WS, et al. Metformin increases the ovulatory rate and pregnancy rate from clomiphene citrate in patients with polycystic ovary syndrome who are resistant to clomiphene citrate alone. Fertil Steril 2001; 75: 310-5.
Acbay O, Gundogdu S. Can metformin reduce insulin resistance in polycystic ovary syndrome? Fertil Steril 1996; 65: 946-9.
Ehrmann DA. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2005; 352: 1223-36.
Lord JM, Flight IHK, Norman RJ. Insulin-sensitising drugs (metformin, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for polycystic ovary syndrome. Cohrane Database Syst Rev 2003; 3: CD003053.
Ehrmann DA, Cavaghan MK, Imperial J, et al. Effects of metformin on insulin secretion, insulin action, and ovarian steroidogenesis in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 524-30.
Stadtmauer LA, Toma SK, Riehl RM, et al. Metformin treatment of patients with polycystic ovary syndrome undergoing in vitro fertilization improves outcomes and is associated with modulation of the insulin-like growth factors. Fertil Steril 2001; 75: 505-9.
Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, et al. Continuing metformin throughout pregnancy in women in polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first trimester spontaneous abortion: A pilot study. Fertil Steril 2001; 75: 46-52.
Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, et al. Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 524-9.
Coetzee EJ, Jackson WPU. Metformin in management of pregnant insulin-independent diabetics. Diabetologia 1979; 16: 241-5.
Hadigan C, Meigs JB, Rabe J, et al. Increased PAI-1 and tPA antigen levels are reduced with metformin therapy in HIV infected patients with fat redistribution and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 939-43.
Hadigan C, Corcoran C, Basgoz N, et al. Metformin in the treatment of HIV lipodystrophy syndrome: A randomized controlled trial. JAMA 2000; 284: 472-7.
Hadigan C, Rabe J, Grinspoon S. Sustained benefits of metformin therapy on markers of cardiovascular risk in human immunodeficiency virus-infected patients with fat redistribution and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 4611-5.
Saint-Marc T, Touraine JL. Effects of metformin on insulin resistance and central adiposity in patients receiving effective protease inhibitor therapy. AIDS 1999; 13: 1000-2.
Martinez E, Domingo P, Ribera E, et al. Effects of metformin or gemfibrozil on the lipodystrophy of HIV-infected patients receiving protease inhibitors. Antivir Ther 2003; 8: 403-10.
Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002; 346: 1221-31.
Lin HZ, Yang S, Chuckaree C, et al. Metformin reverses fatty liver disease in obese, leptin-deficient mice. Nat Med 2000; 6: 998-1003.
Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, et al. Metformin in nonalcoholic steatohepatitis. Lancet 2001; 358: 893-4.
Uygun A, Kadayifci A, Isik A, et al. Metformin in the treatment of patients with nonalcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 537-44.
Medina J, Fernandez-Salazar LI, Garcia-Buey L, et al. Approach to the pathogenesis and treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Diabetes Care 2004; 27: 2057-66.

YAZIŞMA ADRESİ

Prof. Dr. Alper GÜRLEK

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları Anabilim Dalı

Endokrinoloji Ünitesi

ANKARA

Yazdır