Romatoid Artrit Tedavisi
Dr. Yusuf SAVRAN*, Prof. Dr. Nurullah AKKOÇ**
* Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı,
** Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji-İmmünoloji Bilim Dalı, İZMİR
Treatment of Rheumatoid Arthritis
Anahtar Kelimeler: Romatoid artrit, tedavi
Key Words: Rheumatoid arthritis, therapy
Romatoid artrit (RA), tipik olarak sinovyal eklemleri tutan, simetrik, progresif, erozif poliartrit ile seyreden, sebebi bilinmeyen kronik, otoimmün bir hastalıktır. Erişkin popülasyonda prevalansı %0.5-1 olarak bildirilmektedir (1). En sık 30-60 yaş arasında görülür ve kadınlarda erkeklere göre daha sıktır. Ülkemizdeki sıklığı %0.36 olup, diğer Akdeniz ülkelerindekine benzerdir (2).
Hastalığın iki ana karakteri sinovit ve eklem hasarıdır. Hastaların %70'inde ilk iki yıl içinde radyolojik olarak erozyonların görülmesi, eklem hasarının erken başladığını gösterir (3). Eklem hasarı genellikle ilerleyicidir ve zamanla şekil bozukluklarına, deformitelere ve fonksiyonel kayba yol açar. Normal popülasyona göre RA'lı hastalarda mortalite yaklaşık 1.5-2 kez daha yüksektir (4). Ancak tedavi ile hastalıkları kontrol altına alınan hastalardaki mortalite, hastalık aktivitesi devam edenlere göre daha düşüktür (5). Bu nedenle, RA tanısı konan her hastada, mümkün olan en kısa zamanda etkin bir tedaviye başlanmalıdır (6,7).
GENEL TEDAVİ STRATEJİSİ
Bugün, elimizde hastalık belirti ve bulgularını iyileştirerek hastalığın doğal seyrini değiştiren ve böylece hayat kalitesini arttıran pek çok yeni ilaç mevcuttur. Bu ilaçların akılcı bir şekilde kullanımı ile bazı hastalarda remisyon elde etmek mümkünse de, bu çoğu zaman gerçekleştirilemez; tam kür ise bugün için mümkün değildir (8). Remisyon kriteri olarak "American College of Rheumatology (ACR)" tarafından tanımlanmış kriterler kullanılır (Tablo 1) (9). Genellikle tam remisyon sağlanamadığı için tedavide amaç, semptom ve bulguları baskılamak, fiziksel fonksiyonu düzeltmek ve günlük yaşam aktivitelerinin sürdürülebilmesini sağlamaktır (8). Bu hedeflere ulaşmak için, güncel yaklaşım hastalığın erken ve agresif bir şekilde tedavi edilmesidir. Ancak erken RA'nın nasıl tanınacağı ve agresif tedaviden ne anlaşılması gerektiği çok açık değildir.
Unutmamak gerekir ki, RA heterojen bir hastalıktır. Hastalık bazılarında hafif seyredebilir. Klinikte gördüğümüz hastaların bir kısmı henüz inflamatuvar belirtilerin belirgin olduğu başlangıç döneminde, kimisi ise ileri derecede fonksiyonel kayıp gelişmiş, fakat inflamasyonun artık çok silik olduğu hastalardır. Bu iki grup hastada farklı tedavi yaklaşımları seçilmelidir. Yaklaşık %10 hastada ilk ataktan sonra uzun süren remisyonlar görülebilir; %15-30 hastada hastalık intermittant seyreder (10). Tedavi seçeneklerini değerlendirirken bu noktaları da dikkate almak gerekir. Akılcı bir yaklaşım, sinovit bulguları devam ettiği sürece ve bir yan etki görülmedikçe tedavi intensitesinin arttırılmasıdır. Tedavi süreklidir ve tam remisyon elde edilse bile azaltılmış dozlarda devam edilmelidir. Erken hastalık yaşı, yüksek sedimentasyon hızı ve C-reaktif protein (CRP), yüksek titrede romatoid faktör pozitifliği, başlangıçta 20'den çok şiş eklem, ekstraartiküler tutulum varlığı bildirilmiş prognostik faktörlerden bazılarıdır (11). Prognostik göstergelerle hastalık, ancak %40-80 doğru klasifiye edilebilir. Dolayısıyla bireysel tedavi kararları prognostik faktörlere dayandırılarak yapılamaz (11).
RA'DA NONFARMAKOLOJİK ve PREVENTİF TEDAVİ
RA'nın optimal tedavisi farmakolojik tedaviden fazlasını gerektirir. Eğitim, egzersiz, diyet, kemik ve eklemleri korumaya yönelik genel önlemler her hasta için geçerlidir. Hastaların başlangıçtan itibaren; hastalığın sonuçları, tedavi hedefleri, tedavi seçenekleri ve yan etkileri konusunda bilgilendirilmesi gerekir. Bu yapılmazsa, tedaviye uyum zorlaşır. Bu bağlamda; romatologlar, iç hastalıkları uzmanları ve diğer branş hekimleri hasta ve ailesinin hastalık ile ilgili eğitiminde ve uzun dönem destek hizmetinde aktif rol oynayabilir. Eklem hareket açıklığını koruyucu ve güçlendirici egzersizlerden oluşan ev içi egzersiz programları eklem fonksiyonlarının korunması açısından oldukça faydalıdır. Dinamik ve hatta aerobik kondisyon egzersiz programlarına aktif katılım, eklem hareket açıklığını, kas gücünü, hastanın psikolojik iyilik hissini ve eklem şikayetlerini iyileştirir (8). Omega-3 yağ asitlerinden zengin diyetin ve Akdeniz mutfağının hastaların semptomlarının azalmasına yardımcı olduğu gösterilmiştir (12). Glukokortikoid kullanmayan hastalarda bile sitokinlerin etkisiyle zamanla kemik kitlesinde bir azalma görülebilir. Bu nedenle, hastaların diyetle veya ek olarak günde 1000-1500 mg elemental Ca ve 400-800 U D vitamini alması sağlanmalıdır. RA'lı hastalarda artmış ateroskleroz riski göz önüne alınarak sigara, hiperlipidemi, hipertansiyon ve sedanter hayat tarzı gibi risk faktörleri elimine edilmeye çalışılmalıdır.
RA'DA FARMAKOLOJİK TEDAVİ
RA tedavisinde kullanılan ilaçlar nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), kortikosteroidler, hastalık modifiye edici ajanlar (DMARD) ve biyolojik ajanlardan oluşmaktadır.
Nonsteroid Antiinflamatuvar İlaçlar
Bu grup ilaçlar hastanın eklem ağrısını ve şişliğini azaltmak ve eklem hareket kabiliyetini iyileştirmek amacıyla kullanılır. Bu ajanların analjezik ve antiinflamatuvar özellikleri olmasına rağmen, hastalık seyrini değiştiremez ve eklem harabiyetini önleyemezler. Bu nedenle RA tedavisinde tek başlarına kullanılamazlar. Uygun ajanın seçimi, yeterlilik, güvenilirlik ve maliyet hesaplamalarının gözden geçirilmesini gerektirir. İleri yaş (> 60 yaş), ülser veya gastrointestinal kanama öyküsü, normalden yüksek dozda NSAİİ ve birlikte kortikosteroid veya oral antikoagülan kullanımı ciddi bir gastrointestinal olay riskini 5-10 kez arttırır (13). Gastrointestinal komplikasyon yönünden risk taşıyan hastalarda bir spesifik/selektif COX-2 inhibitörü tercih edilebilir (8). Spesifik COX-2 inhibitörlerinden rofekosib dünyada, selekoksib ise ülkemizde kardiyovasküler yan etkiler konusundaki endişeler nedeniyle 2004 yılında pazardan çekilmiştir. Bu nedenle risk taşıyan hastalarda selektif bir COX-2 inhibitörü olan meloksikam seçilebilir. Eğer konvansiyonel bir NSAİİ kullanılacaksa, birlikte bir gastroprotektif ajan (oral PGE2 analogları, yüksek doz H2 blokerleri, proton-pompa inhibitörleri) verilmelidir (8). Konjestif kalp yetmezliği, nefrotik sendrom ya da siroz gibi ödem veya ileri derecede azalmış intravasküler volüm ile seyreden durumlarda ve serum kreatinin > 2.5 mg/dL olan hastalarda klasik veya selektif NSAİİ kullanımından sakınılmalıdır. Yakın zamanda, kardiyovasküler ölümlerin klasik NSAİİ'lere bağlı olarak da arttığı bildirilmiştir (14); bu nedenle uzun süre NSAİİ kullanması gereken hastalarda kardiyovasküler risk faktörleri elimine edilmeye çalışılmalıdır.
Kortikosteroidler
RA'ya bağlı semptom ve bulguların baskılanmasında şimdiye kadar bulunmuş en etkin ilaç halen kortikosteroidlerdir. Eklem yakınmaları NSAİİ'lerle kontrol edilemeyen hastalarda, yavaş etkili ilaçların etkisi başlayıncaya kadar steroidler bir köprü tedavisi olarak kullanılır. Vaskülit, akciğer tutulumu veya sklerit gibi ciddi eklem dışı tutulumu olan hastalarda; diğer ilaçlarla tedaviye yanıt vermeyen veya bu tedavileri tolere edemeyen aktif RA'lı hastalarda steroid tedavisi kaçınılmazdır (15). Ayrıca, hamilelerde ve diğer tedavilerin riskli olduğu ileri yaştaki hastalarda da kortikosteroidler tercih edilir. Ciddi eklem dışı tutulumu olan hastalarda kortikosteroidler hastalığın şiddetine göre yüksek dozlarda (0.5-1 mg/kg/gün prednizolon) kullanılır. Hastalığın aktivitesi iyice baskılandıktan sonra, doz yavaşça azaltılarak kesilir. Eklemlerle ilgili yakınmaların giderilmesi için 7.5-15 mg/gün prednizolon genellikle yeterli olur. Nadiren bazı hastalar daha yüksek dozlara ihtiyaç gösterir. Tedaviye 7.5-10 mg/gün prednizolon eşdeğeri bir dozla başlanıp, yanıta göre doz arttırılıp veya azaltılarak minimum etkili doz bulunabilir (15). Hedef, birkaç ay içinde temel etkili ilacın etkisi başlayınca steroidleri yavaşça azaltarak kesmektir. Eğer hastanın semptomları kortikosteroidlerin kesilmesine olanak tanımıyorsa, hastayı sürekli kortikosteroid tedavisine mahkum etmeden önce temel etkili ilaçlarla olan tedavisini optimize etmek gerekir. Yakın zamanda elde edilen kanıtlar düşük doz steroidlerin eklem hasarını yavaşlattığını ve bu nedenle hastalığı modifiye edici potansiyelleri olduğunu da ortaya koymuştur (16). Ancak steroidlerin kısa ve uzun dönemdeki çok çeşitli yan etkileri göz önüne alınarak dikkatlice ve seçici olarak kullanılmaları gerekir. Osteoporoz gelişimi, hipertansiyon, kilo alımı, sıvı retansiyonu, hiperglisemi, katarakt gelişimi, deri frajilitesinde artma ve prematüre ateroskleroz başlıca yan etkilerdir (15). Kullanılan doz ve süre arttıkça, bu yan etkiler de artar. Bu nedenle tedavide her hasta için etkili olan minimum doz bulunmalı ve mümkün olan en kısa sürede ilaç kesilmelidir. 5 mg/gün kadar düşük dozlarda steroid kullanmakta olan hastalarda bile artmış osteoporoz riski mevcuttur ve steroid kullanıldığı sürece belirli aralıklarla kemik kaybının derecesini ölçmek amacıyla kemik dansitometresi yapılmalıdır. Üç-altı aydan uzun süre steroid tedavisi alması planlanan bütün hastalara diyetle veya suplementer olarak 1500 mg/gün elemental Ca ve 400-800 IU/gün vitamin D verilmelidir (17). T skoru < -1.5 olan ve uzun süredir kortikosteroid alan hastalarda antirezorptif tedavilerin, özellikle bifosfonatların kullanımı düşünülmelidir (17). Bazen, hastalık aktivitesi yalnızca bir veya birkaç eklemde olduğunda, eklem içi kortikosteroid enjeksiyonu yapılarak sistemik yan etkilerden kaçınılabilir (15).
DMARD'lar
Bu grup ilaçlar hastalık aktivitesini kontrol altına alarak eklem hasarını azaltır ya da önler; eklem hareket açıklığını ve fonksiyonlarını korur. Bu ilaçların etkisi birkaç ay içinde başladığı için yavaş etkili ilaçlar olarak da bilinirler. RA'da erozyonlar ve kalıcı eklem hasarı özellikle hastalığın ilk iki yılında gerçekleştiği için, yeni tanı alan RA hastalarının tümüne ileri yaşlılık, hamilelik ve komorbidite gibi engelleyici bir durum olmadıkça tanı konduktan sonraki ilk üç ay içinde DMARD başlanmalıdır (6,8). En sık kullanılan DMARD'lar arasında hidroksiklorokin (HCQ), klorokin (CQ), sülfasalazin (SSZ), metotreksat (MTX) ve leflunomid (LEF) sayılabilir. Azatioprin (AZA), D-penisilamin, altın tuzları, minosiklin ve siklosporin daha az kullanılan DMARD'lardır. Bu ilaçların birbirinden farklı etki mekanizmaları ve yan etkileri vardır. DMARD kullanan hastalar tedaviye yanıt ve toksik yan etkiler yönünden belirli aralıklarla izlenmelidir.
HCQ ve CQ: Yapılan pek çok çalışma HCQ ve CQ'nun RA tedavisinde hafif ve erken olgularda semptomatik fayda sağladığını ortaya koymuştur (8). Tek başına antimalaryal ilaçlar radyolojik hasarı yavaşlatamasa da, uzun dönemde etkilidir. İlacın etkisinin ortaya çıkışı üç-altı ay kadar gecikebilir. Hafif RA olgularında veya kombinasyon tedavilerinde tercih edilirler. Sık olmasa da döküntü, karın krampları ve ishal gibi istenmeyen yan etkileri vardır. CQ, HCQ'dan biraz daha toksik, ancak biraz daha etkilidir (18). Genel olarak her ikisi de iyi tolere edilir ve rutin laboratuvar takibi gerektirmez, ancak oluşabilecek retinal toksisite yönünden her bir-iki yılda bir periyodik göz muayenesi yapılmalıdır (18). Retinal toksisite riski yüksek dozlarda (> 6 mg/kg) ve uzun süre (> 6 yıl) kullanılınca bile nadiren ortaya çıkar (19).
SSZ: SSZ, RA'da etkinliği çok sayıda çalışmada gösterilmiş bir ilaçtır (20). Kesin etki mekanizması bilinmemektedir. SSZ etkisi HCQ'ya göre daha hızlı ortaya çıkar. Bu süre bazen bir ay kadar kısa olabilir. RA'da radyolojik hasarı gerilettiği gösterilmiştir. Birçok ülkede RA tedavisinde ilk tercih edilen ilaçtır (20). Klinik cevabın üç-dört ay içinde elde edilmesi gerekir; bu süreden sonra hala yanıt alınamamışsa tedavi değişikliği düşünülmelidir. Genelde iyi tolere edilir, ancak bulantı ve karın ağrısı gibi daha çok tedavinin ilk aylarında görülebilen yan etkileri vardır. Bu yan etkiler, ilaca düşük dozda başlayıp, dozun kademeli olarak arttırılmasıyla azaltılabilir. En önemli yan etkisi lökopeni olup, tedavinin herhangi bir döneminde görülebilir ve bu nedenle periyodik laboratuvar monitörizasyonu gerektirir. Emniyetli bir ilaç olduğu için kombinasyon tedavilerinde de sıklıkla kullanılır.
MTX: 1960'lı yılların başında kanser tedavisinde kullanılan ilaçları RA hastalarının tedavisinde denemek yönünde önemli bir eğilim ortaya çıkmıştır. Siklofosfamid, azatioprin ve klorambusil gibi ajanların hepsi denenmiş ve etkili bulunmuş, ancak çok ciddi yan etkiler ve uyum problemleri ile karşılaşıldığı için kullanımları refrakter ogularla sınırlı kalmıştır. Buna karşılık, diğer kemoterapötik ajanlardan farklı olarak, haftalık olarak verilen düşük dozda MTX tedavisi hem etkili hem de uygun tolerabilite profiline sahip bulunmuştur (21). Birçok randomize kontrollü çalışmada, MTX'in ağrı ve şişlik gibi klinik aktivite bulgularının baskılanmasının ötesinde, radyolojik progresyonu da engellediği veya yavaşlattığı gösterilmiştir (8). MTX etkinlik yönünden HCQ ve oral altından daha üstündür. SSZ, LEF ve parenteral altının benzer etkinlikte olduğu bazı çalışmalarda iddia edilse de, günümüzde RA tedavisinde ajanlar için altın standart karşılaştırma ilacı MTX'dir ve aktivitesi yüksek hastalarda, MTX yaygın bir şekilde ilk DMARD olarak kullanılmaktadır (22,23).
Gözlemsel çalışmalar MTX kullanan hastaların %50'den fazlasının ilaca üç yıldan daha uzun süre devam ettiğine işaret etmektedir. Bu süre bütün DMARD'lar içinde en uzunudur (24,25). MTX kullanan hastalar ilacın etkisizliğinden çok, gelişen yan etkiler nedeniyle tedaviyi bırakmaktadır (24). Stomatit, bulantı, diyare ve alopesi gibi yan etkiler, eşzamanlı folik asit veya folinik asit kullanılarak ilacın yararlı etkilerinde herhangi bir azalmaya yol açmaksızın azaltılabilir (8). Ancak iki randomize çalışmanın sonuçlarının yakın zamanda yapılan analizi folik asitin MTX'e klinik yanıtı azaltabileceğine işaret etmektedir (26).
MTX kullanımı için göreceli kontrendikasyonlar; bilinen karaciğer hastalığı, böbrek yetmezliği, ağır akciğer hastalığı ve alkolizmdir. En sık yan etkisi karaciğer enzim düzeylerinde yükselme olduğu için karaciğer fonksiyonları her dört-sekiz haftada bir monitörize edilmelidir, ancak ciddi karaciğer toksisite riski düşüktür (8,27). Tedavi kesilmesine rağmen gerilemeyen karaciğer enzim yükseklikleri ortaya çıkarsa karaciğer biyopsisi yapılması düşünülmelidir (8). Yine nadir, ancak ciddi olabilen yan etkiler arasında pulmoner toksisite ve lenfoproliferatif hastalık gelişimi sayılabilir (28). MTX potansiyel olarak teratojenik olduğundan tedavi süresince uygun kontrasepsiyon uygulanmalıdır (29).
LEF: LEF 1980'li yılların başında geliştirilen immünomodülatuar bir ilaçtır. Pek çok randomize kontrollü klinik çalışmanın sonuçları monoterapide MTX'e alternatif olarak kullanılabileceğini göstermektedir (23). LEF ile elde edilen hastalık aktivitesinde azalma ve radyolojik progresyonda yavaşlama uygun doz MTX'e eşdeğer gözükmektedir (30). Ancak LEF MTX'e göre daha pahalı bir ilaçtır. Bu nedenle, MTX'i tolere edemeyen veya MTX ile tedaviye yanıtı yetersiz kalan hastalarda veya maksimum dozda MTX kullanmasına rağmen tam klinik cevap alınamayan hastalarda tercih edilmelidir. MTX'e refrakter olan hastalarda, MTX ile kombine olarak da kullanılabilir (31). Ancak bu durumda LEF normal önerilen günlük dozun yarı dozunda (10 mg/gün) başlanmalı ve yanıt yoksa 20 mg/gün doza çıkılmalıdır. MTX ve LEF kombine kullanan hastaların yaklaşık 1/3'ünde karaciğer enzimleri yükselmektedir (31). Bu nedenle hastalar dikkatle izlenmelidir. LEF, metabolizmasında enterohepatik resirkülasyon önemli rol oynadığı için uzun yarılanma ömrüne sahiptir. Önerilen kolestiramin reçinesi ile yıkama protokolü olmadan ilacın eliminasyonu iki yıla kadar uzayabilir. Potent teratojeniktir ve LEF kullanan ancak gebe kalmak isteyen kadınlar gebelik öncesi ilacı bırakmalı ve kolestiramin reçinesi ile yıkama protokolü uygulanmalıdır. LEF kullanımı için şu durumlar kontrendikedir: Obstrüktif biliyer hastalık, karaciğer hastalığı, viral hepatitler, ağır immünyetmezlik durumları, yetersiz doğum kontrolü ve birlikte rifampisin tedavisi (LEF serum düzeylerini arttırır).
DMARD Seçimi
Bir hastada DMARD seçimini etkileyen pek çok faktör vardır. Hastanın tercihi, hekimin tecrübesi, hastanın yaşı, komorbidite, hastalık aktivitesi, ilacın göreceli etkinliği, etkinin ortaya çıkma süresi, alım kolaylığı, monitörizasyon sıklığı, maliyeti, yan etkiler gibi faktörler göz önüne alınarak başlangıç tedavisinin hangi ajanla yapılacağı belirlenir. Bu nedenle, tedavi planını oluşturmak aşamasında DMARD başlarken mümkün olan koşullarda bir romatoloğun görüşünün alınması gerekir. Doğurganlık çağındaki kadınlarda hamilelik testi yapmadan DMARD başlanmamalı ve başlandıktan sonra etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır. Üç aylık tedaviye rağmen kabul edilemez düzeyde hastalık aktivitesi devam eden hastalarda seçilen DMARD ve tedavi rejimi gözden geçirilmeli ve gerekli tedavi değişiklikleri yapılmalıdır (Şekil 1) (8,32,33).
Güvenilirlik, uygunluk ve maliyeti göz önüne alarak birçok romatolog başlangıç tedavisinde hafif olgularda HCQ veya SSZ seçmektedir, ancak ciddi hastalık aktivitesi olan durumlarda MTX veya kombinasyon tedavisi tercih edilmektedir (8). MTX, RA tedavisinde ciddi aktivitesi olan hastalarda altın standart tedavidir ve gittikçe daha yaygın kullanılmaktadır. RA'lı bir hastada ilk kullanılan DMARD'a rağmen tatmin edici yanıt alınamamışsa ve eğer ilk verilen DMARD MTX değilse, MTX başlanmalı ve yanıta göre doz maksimum doza kadar arttırılmalı (25 mg/haftaya kadar); yine yanıt yoksa kombine tedaviye geçilmelidir. Bu tedavi yaklaşımına rağmen yeterli yanıt alınamayan hastalarda biyolojik ajanların başlanması düşünülmelidir.
Bazı hastalarda tekli DMARD tedavisi klinik semptomları kontrol altına almakta veya hastalık progresyonunu önlemekte yetersiz kalmaktadır. Bu nedenle giderek artan sıklıkta romatologlar kombine DMARD tedavisi başlamaktadır (34). Bu kapsamda pek çok ajan birbiri ile kombine kullanılabilmektedir. Randomize kontrollü bir çalışma "MTX, HCQ ve SSZ"den oluşan üçlü DMARD kombinasyonunun, tek başına MTX ve "HCQ ve SSZ" kombinasyonu ile karşılaştırıldığında artmış toksisiteye neden olmadan daha iyi klinik yanıt elde edildiğini göstermiştir (35). Yine başka bir çalışma hem erken evre hem de ilerlemiş RA'da, "MTX, HCQ ve SSZ"den oluşan üçlü DMARD kombinasyonunun, "MTX ve SSZ" veya "MTX ve HCQ" kombinasyonlarından üstün olduğunu göstermiştir (36). Kombine tedaviyi etkili bulan çalışmaların bir kısmında kombinasyon protokolü içine kortizonun dahil edilmiş olduğuna dikkat çekmek gerekir (37,38). Bazı çalışmalarda ise başlangıçtan itibaren verilen (paralel) kombine terapi ve monoterapi arasında bir fark bulunamamıştır; bu nedenle (paralel) kombine terapinin, monoterapiye üstünlüğü halen tartışmalıdır (39).
RA tedavisiyle ilgili yayınlanmış ACR tedavi kılavuzuna ve Avrupa konsensus açıklamasına göre RA tedavisine monoterapi olarak başlanmalı, ancak klinik yanıt alınamadığı takdirde kombine tedavi (step-up combination therapy) kullanılmalıdır (8,40). Bir hastanın monoterapiye dirençli olduğunu söylemek için, hastanın yeterli dozda MTX (15-25 mg/hafta) ile tedavi edilmiş olması gerekir. MTX optimal dozda kullanıldığında hastaların %75'inde klinik bir yanıt elde edilir. Mayo klinikte yapılan açık bir çalışmada hastalara NSAİİ ve düşük doz prednizolona ek olarak önce HCQ, yanıt olmaması halinde MTX verilmiş ve yine yanıt yoksa kombine tedaviye geçilmiştir. Böyle bir yaklaşımla 24. ayda hastaların %90'ında yeterli klinik yanıt elde edilirken, sadece %10 hastada kombine tedavi gerekli olmuştur. Step-up kombine tedavi yaklaşımıyla, monoterapiye yanıt verecek olan birçok hasta gereksiz yere diğer ilaçların toksisite riskine maruz kalmayacaktır.
RA Tedavisinde Biyolojik Ajanların Kullanımı
RA hastalarının sinovyalarında yüksek düzeylerde bulunan tümör nekroz faktörü (TNF)-α ve interlökin (IL)-1'in RA'da görülen inflamasyon ve eklem hasarında önemli rol oynadığı bilinmektedir (41). Bu sitokinler kıkırdak rezorbsiyonunu uyarır ve proteoglikan sentezini inhibe eder (41-43). Ayrıca, sinovyal fibroblastları, kondrositleri ve osteoklastogenezi uyarır ve matriks metalloproteazlarının salınımını sağlarlar; buna karşılık sinovyal fibroblastlardan metalloproteazları inhibe edecek enzimlerin salınımını inhibe ederler. Bu nedenlerle IL-1 ve TNF-α RA tedavisinde hedef olarak alınabilir. IL-1 antagonisti, anti-TNF ajanlara göre daha az etkilidir ve ülkemizde bulunmamaktadır.
Etanersept, infliksimab ve adalimumab halen RA ve diğer birçok inflamatuvar hastalığın tedavisinde kullanım için çeşitli ülkelerde endikasyon almış anti-TNF ajanlardır. Genel özellikleri Tablo 2'de özetlenmiştir (44). Bu ajanlar, monoterapi veya MTX ile kombine olarak kullanılabilir (45). Antikimerik antikor gelişme riskini azaltmak için infliksimab yalnızca MTX ile kombine kullanılmalıdır. Erken dönemde bu ajanların MTX ile kombine edilmesiyle hastaların yaklaşık üçte birinde hastada remisyon elde edilebilir (46). Bu ilaçlar hastaların fonksiyonel durumunu iyileştirir ve radyolojik progresyonu engeller (47). İlaçların ciddi yan etkileri nadirdir. Tüberküloz ve diğer ciddi infeksiyonlar biyolojik ajan alan hastalarda artmıştır (47). Lenfoproliferatif hastalıklar, sitopeniler, demiyelinizan hastalıklar diğer endişe edilmesi gereken yan etkilerdir. Bu ilaçların diğer önemli bir dezavantaji yüksek maliyetleridir (20-25.000 YTL/yıl). Bu nedenlerle anti-TNF ajanlar, biri MTX olmak üzere en az iki DMARD'ı yeterli dozda ve sürede kullanmalarına rağmen hastalık aktiviteleri devam eden hastalara verilmelidir (45).
SONUÇ
RA, fonksiyon kayıpları ve ekonomik kayıplarla ilişkili çeşitli sistemik belirtileri olabilen kronik ilerleyici bir poliartrittir. Eklem hasarını ve fonksiyonel kayıpları engellemek amacıyla erken tanı koymak ve zamanında DMARD başlamak başarılı bir tedavi için gereklidir. Tedavinin amacı, hastalık aktivitesini durdurmak ve remisyon sağlamaktır. Tam remisyon elde etmek çoğunlukla başarılamasa da hastalar nonfarmakolojik, farmakolojik ve gereğinde cerrahi tedavilerden fayda görebilir. Tedavinin temel bileşenleri, hastalık aktivitesinin sistematik ve düzenli izlenmesi, hasta eğitim ve rehabilitasyonu, DMARD kullanımı, gereğinde düşük doz steroid eklenmesi ya da lokal steroid enjeksiyonları, yapılacak tıbbi ve sosyal müdahaleler ile hastanın hayat kalitesinin maksimum düzeyde tutulmaya çalışmasını içerir. Hastalıkları aktif olan RA'lı hastalarda tedaviye MTX ile başlanmalı ve doz artımına rağmen yanıt alınmazsa, kombine tedavi ve biyolojik ajanlar denenmelidir.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ
Prof. Dr. Nurullah AKKOÇ
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları Anabilim Dalı
Romatoloji-İmmünoloji Bilim Dalı
35340 İnciraltı/İZMİR