Karvedilol: Klinik Kullanımı
Uzm. Dr. Aydan ONGUN ÖZDEMİR, Doç. Dr. Fatih Sinan ERTAŞ
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, ANKARA
Carvedilol
Anahtar Kelimeler: Karvedilol, beta-bloker, kardiyovasküler
Key Words: Carvedilol, beta-blocker, cardiovascular
Karvedilol seçici olmayan beta-adrenerjik ve α1-reseptör antagonisti özelliği olan, kalp yetersizliği (KY) ve miyokard infarktüsü (Mİ) sonrası tedavide klinik etkinliği kanıtlanmış bir ilaçtır (1,2). Diğer beta-bloker ilaçlarla karşılaştırıldığında daha olumlu sonuçlar elde edilmesine yardımcı olabilecek özellikleri de mevcuttur (3-5). Karvedilolün etkinliği, sadece KY'de değil, aynı zamanda koroner arter hastalığı, inme, böbrek yetersizliği, diabetes mellitus ve atriyal fibrilasyon (AF) gibi KY ile sıklıkla birlikte bulunan hastalıklarda da kanıtlanmıştır.
FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ
Propranolol ve timolol gibi birinci nesil beta-blokerler seçici olmayan β1/β2 antagonistleri olup, hipertansiyon ve KY'nin eşlik etmediği Mİ tedavisinde kullanılmışlardır. Atenolol, metoprolol, bisoprololün yer aldığı ikinci nesil beta-blokerler (β1 seçici) birinci nesil beta-blokerler kullanıldığı zaman α-adrenerjik aktiviteye karşı konulamadığından gelişen sorunları gidermek için geliştirilmiştir. Karvedilol ise üçüncü nesil, vazodilatör özelliği de olan beta-blokerdir, üç önemli adrenerjik reseptörü de etkiler (β1, β2 ve α1) (6,7). Karvedilol intrensek sempatomimetik aktivite göstermez (7,8).
Kronik KY'de kalp debisi ve sistemik basıncın devamını sağlamak amacıyla sempatik sinir sistemi ve renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivitesi artmıştır (9). Ancak bu dengeleyici mekanizmalar uzun dönemde kalp fonksiyonlarında kötüleşmeye neden olabilir (10). Sempatik sinir sisteminin artmış etkinliği kardiyomiyositlerde direkt katekolamin toksisitesine neden olarak sol ventrikül sistolik fonksiyonunda ilerleyen bozulmayla sonuçlanabilir, ayrıca artmış sol ventrikül ard yükü ve duvar gerilimi miyokard iskemisini tetikleyebilir (10-12). Kronik KY'de miyokardiyal β1 reseptörlerinde downregülasyon (β1 reseptörlerinin hücre yüzeyindeki yoğunluğunun azalması) olur ve kardiyak fonksiyonlarda gelişen kötüleşmede β2 ve α1 uyarımının göreceli önemi artar (13).
Karvedilol artmış sempatik aktiviteyi diğer beta-antagonistlerden farklı olarak neredeyse tamamen bloke eder (14). Ayrıca, karvedilol presinaptik β2 uyarımını da engeller ve β1 selektif blokerlerin yaptığı gibi miyokardiyal β1 reseptör yoğunluğunda artmaya neden olmaz (13,15). Son olarak karvedilolün vazodilatör etkinliği kronik KY'de artan periferik vasküler direnci ve sol ventrikül ard yükünü en aza indirger (14).
Karvedilolün KY hastalarında kanıtlanmış etkinliğine yardımcı olan özellikleri şu şekilde özetlenebilir: Antioksidan, antiaritmik, antiapopitotik, antiproliferatif (16-19). Karbonhidrat ve lipid metabolizmasına diğer beta-blokerlerden farklı etkileri vardır; insülin duyarlığını ve glikoz kullanımını azaltmaz, sonuç olarak insülin ve glikohemoglobin düzeylerini artırmaz. Aslında karvedilol tedavisi sırasında periferde insülin duyarlılığı artar (Şekil 1) (3,4,20). Karvedilol, β1 selektif blokerler gibi aterojenik dislipidemiyi tetiklemez, yani trigliserid düzeyini artırmaz, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL kolesterol) düzeyini azaltmaz (Şekil 2) (3,4). Karvedilolün metabolik etkinliklerindeki farklılık muhtemelen iskelet kasında α1-bağımlı vazodilatasyon ile oluşan glikoz ve insülin sunumundaki artışa bağlıdır (4). Ek olarak, α1 bloker etkisiyle lipid metabolizmasında görevli birkaç anahtar enzimde (liprotein lipaz ve lesitin-kolesterol-açil-transferaz) β1 blokerlerden farklı etki yapar (21).
Karvedilol vazodilatör özelliği nedeniyle diğer beta-blokerlerden farklı olarak KY'de renal fonksiyonları olumlu yönde etkiler. Beta-blokerler genellikle renal kan akımı ve sodyum atılımını azaltır, ancak α1 blokajı periferik direnci azaltarak sodyum atılımındaki bu etkiyi antagonize eder. KY olan hastalarda karvedilol ile metoprolol karşılaştırıldığında, karvedilol anlamlı derecede renal kan akımı ve glomerüler filtrasyon hızını artırır (14,22).
FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ
Karvedilol ağız yoluyla alındıktan sonra hızla emilir, bir-iki saat içinde maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşılır (23). Yemekler, karvedilolün emilme hızını biraz etkiler, ancak emilme miktarına etkisi yoktur. Karvedilol hızla ve büyük oranda metabolize edilir, idrarda ana ilacın < %2'si tespit edilebilir. Karvedilol hemen hemen sadece karaciğer tarafından metabolize edilir. Bu metabolitlerin yaklaşık %60'ı safraya salınır ve feçesle atılır. Karaciğer hastalığı olan bireylerde karvedilolün farmakokinetiği belirgin derecede değişir.
KARVEDİLOL ve DİĞER BETA-BLOKERLER
Sol ventrikül sistolik disfonksiyonuna bağlı KY hastalarının tedavisinde üç ilacın; karvedilol, uzun etkili metoprolol süksinat ve bisoprololün etkinliği ispatlanmıştır (24). Büyük, randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda bu üç ilacın KY hastalarında tüm nedenlere bağlı ölüm oranını belirgin derecede azalttığı gösterilmiştir (25-27). Karvedilol ciddi, ileri derecede KY olan hastalarda (NYHA Sınıf IV hastalar) mortaliteyi azalttığı ispatlanmış tek ilaçtır (28).
Karvedilol ve metoprololün etkinliğini karşılaştıran çalışmada [Carvedilol or Metoprolol European Trial (COMET)] yaklaşık 3000 KY hastası karvedilol veya kısa etkili metoprolol grubuna randomize edilmiş ve beş yıl sonunda karvedilol grubunda metoprolol grubuna oranla yaklaşık %20 daha fazla sağkalım saptanmıştır (1). Ancak bu çalışmada kullanılan metoprolol tipi ve dozu halen tartışılmaktadır (29,30).
Klinik çalışmalarda karvedilol, metoprolol süksinat ve bisoprololün hafif ve orta şiddette KY tedavisinde yararlı olduğu gösterilmiştir. Ciddi KY (NYHA Sınıf IV) tedavisinde etkinliği ispatlanmış tek ilaç karvediloldür. AF'nin eşlik ettiği kalp yetersizliği hastalarında sadece karvedilol ve metoprololün yararlı olduğu saptanmıştır (31). Metoprololden farklı olarak, bozulmuş renal fonksiyonu olan hastalarda renal hemodinamiyi olumlu yönde etkilediği gösterilmiştir (22).
KARVEDİLOL ve KLİNİK ÇALIŞMALAR
Ciddi Kalp Yetersizliği Olan Hastalarda Karvedilol
Ciddi KY olan hastalarda karvedilolle plaseboyu karşılaştıran çok-merkezli, çift-kör, randomize çalışmada [Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS)] istirahat veya minimal egzersizle semptomatik olan (NYHA Sınıf IV) ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (EF) < %25 bulunan 2289 hasta randomize edilmiş ve çalışma karvedilolün sağkalıma belirgin derecede yararlı etkisinden dolayı erken sonlandırılmıştır (28). Plaseboyla karşılaştırıldığında karvedilol grubunda ortalama 10.4 ay takip sonunda ölüm riskinin %35 oranında azaldığı bulunmuştur. Birleşik sonlanım noktalarından olan tüm nedenlerden ölüm ve hospitalizasyon riskinde %24, kardiyovasküler ölüm ve hospitalizasyon riskinde ise %27 oranında azalma olduğu saptanmıştır (28,32).
Sol Ventrikül Disfonksiyonu ve Miyokard İnfarktüsü Olan Hastalarda Karvedilol
1980'li yılların başında Mİ sonrası beta-bloker kullanımının mortalite riskini azalttığı gösterilmesine rağmen, KY olan hastalarda akciğer ödemi veya kardiyojenik şoku tetikleme korkusuyla bu ilaçların kullanımından kaçınılmaktadır (33-35). Ancak iskemik kardiyomiyopati öyküsü olan hastalarda beta-bloker kullanımının sağkalıma yararlı etkileri olduğunun bilinmesi ilginin tekrar Mİ sonrası sol ventrikül disfonksiyonu gelişen hastalara odaklanmasına neden olmuştur (2,25,26).
"Karvedilol Post-Infarct Survival Control in LV Dysfunction (CAPRICORN)" çalışmasında Mİ sonrası sol ventrikül sistolik disfonksiyonu gelişen, semptomatik olan veya olmayan, EF'i < %40 bulunan, yaklaşık 2000 akut Mİ hastası karvedilol veya plasebo grubuna randomize edilmiş ve karvedilol grubunda tüm nedenlere bağlı ölüm oranının %23, kardiyovasküler mortalite oranının %25, tekrarlayan ölümcül olmayan Mİ oranının %41, birleşik sonlanım noktası olan ölüm ve reinfarktüs oranının %29 azaldığı bulunmuştur (Şekil 3) (2). Karvedilol grubunda atriyal ve ventriküler aritminin de belirgin derecede daha az olduğu saptanmıştır (%52 ve %63) (36). Alt grup analizinde altı aylık ekokardiyografi takibi sonunda karvedilolün sol ventrikülün yeniden şekillenmesinde yararlı etkileri olduğu tespit edilmiş, sol ventrikül sistol sonu hacminde ve ejeksiyon fraksiyonunda belirgin düzelme gözlenirken, sol ventrikül diyastol sonu hacminde ve duvar hareketi skor indeksinde değişiklik olmadığı bulunmuştur (37). Bu çalışmanın sonucunda uzun dönem karvedilol tedavisinin anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, aspirin, statin tedavisi ile birlikte akut Mİ sonrası sol ventrikül disfonksiyonu gelişen hastalarda seçilmesi gereken ilaç olduğu anlaşılmıştır.
Kronik Kalp Yetersizliği ve Atriyal Fibrilasyonu Olan Hastalarda Karvedilol
KY hastalarında AF gelişmesi mortalite ve morbidite riskini artırır. Bu hastalarda ventriküler cevabın hızını kontrol etmek için digoksin ve beta-blokerler kullanılabilir. Digoksin, sadece vagal uyarımı artırıp noktürnal dönemde ventriküler hızı kontrol ederken, beta-blokerler egzersiz gibi sempatik aktivitenin arttığı durumlarda da hız kontrolü yapar.
"The Carvedilol in Atrial Fibrillation Evaluation (CAFE)" çalışmasında KY'si ve AF'ı olan hastalarda karvedilol ve digoksin birlikte veya ayrı ayrı kullanıldığında oluşan etkiler araştırılmış ve çalışmaya ortalama EF'i %24 ve AF yaşı bir aydan daha fazla olan 47 hasta randomize edilmiştir (38). İlk dört ayda sadece digoksin alan grupla digoksin + karvedilol alan grup, sonraki altı ayda ise digoksin ve karvedilol ayrı gruplar olarak karşılaştırılmıştır. Digoksin + karvedilol grubunda sadece digoksin grubuna göre ventriküler hız kontrolü daha iyi sağlanmış, ayrıca sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve klinik semptomlarda iyileşme daha belirgin bulunmuştur (Şekil 4) (39). Karvedilol ve digoksin ayrı gruplar olarak karşılaştırıldığında ise değişkenler açısından anlamlı farklılık bulunmamıştır (39). Sonuç olarak, KY'si ve AF'ı olan hastalarda digoksin tedavisine karvedilol eklenince, ventriküler hız kontrolünün artacağı, ventrikül fonksiyonu ve klinik durumda iyileşme olacağı gösterilmiştir.
Kalp Yetersizliği ve Diabetes Mellitusu Olan Hastalarda Karvedilol
KY hastalarında diyabetin mortalite ve morbidite riskini artırdığı kanıtlanmış olmasına rağmen bu hasta grubunda beta-blokerlerin hipoglisemi semptomlarını maskeleyerek glisemik kontrolü bozacağı, insülin salınımı ve duyarlılığını azaltacağı korkusuyla beta-blokerler kullanılmamaktadır (40).
Karvedilolle yapılan bir çalışmada diyabeti olan 68, diyabeti olmayan 125 hastada ilacın etkinliği ve kullanılabilirliği karşılaştırılmış ve her iki grupta sol ventrikül fonksiyonunda, klinik semptomlarda, istirahat ve egzersiz hemodinami parametrelerinde benzer iyileşme bulunmuştur (40).
Beta-blokerle yapılan altı çalışmanın meta-analizinde, diyabetik KY hastalarında beta-bloker kullanımının prognostik yarar sağladığı bulunmuştur (41). Bu meta-analiz sonucunda diyabeti olan veya olmayan KY hastalarında beta-bloker kullanımının belirgin derecede prognozu olumlu etkileyeceği gösterilmiştir.
Aritmi ve Ani Ölümün Engellenmesinde Karvedilol
Karvedilolün antiaritmik etkinliği beta-adrenerjik reseptörler, kalsiyum, sodyum ve potasyum kanallarının blokajı ile açıklanabilir (42). CAPRICORN çalışmasında karvedilol grubunda ventriküler aritmi riskinin %63, malign ventriküler aritmi (ventriküler taşikardi veya fibrilasyon) riskinin %76, ani ölüm riskinin %26 oranında azaldığı bulunmuştur (Tablo 1) (2,36). Karvedilolün bu etkisi ejeksiyon fraksiyonunu artırarak ve yeniden şekillenmeyi azaltarak aritmi için gerekli fizyolojik ortamın oluşmasını engellemesi ile açıklanabilir (43).
Kronik Kalp Yetersizliği Hastalarında Karvedilolün Renal Etkileri
Abraham ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada NYHA Sınıf III semptomları olan kronik KY hastaları karvedilol, metoprolol ve plasebo grubuna randomize edilmiş, her iki ilaç grubunda sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve sistemik hemodinami değişkenlerinde benzer şekilde iyileşme olurken, sadece karvedilol grubunda renal kan akımı ve glomerüler filtrasyon hızının arttığı bulunmuştur (22).
Kronik Kalp Yetersizliği Hastalarında Nitrat Toleransının Engellenmesi
Kronik KY olan 24 hastada Watanabe ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, sublingual nitrogliserin ile oluşan vazodilatör yanıta karvedilol ve metoprololün etkisi araştırılmıştır (44). Çalışma öncesi ve tedaviden bir ay sonra sublingual nitrogliserine verilen venöz hacim ve plazma siklik guanozin monofosfat (cGMP) yanıtı her üç grupta benzer bulunmuştur. Ek olarak transdermal nitrogliserin verildikten bir ay sonra değerlendirme yapıldığında metoprolol ve plasebo grubunda venöz hacim ve cGMP anlamlı derecede düşük bulunurken, karvedilol grubunda ölçümlerde değişiklik saptanmamıştır. Sonuç olarak, devamlı nitrogliserin tedavisi alan kronik KY hastalarında karvedilolün nitrat toleransı gelişmesini engelleyebileceği tespit edilmiştir.
SONUÇ
Karvedilol β1, β2, α1 adrenoreseptörleri bloke eden, antioksidan, antiapopitotik, antiproliferatif, elektrofizyolojik ve metabolik etkinliği olan üçüncü nesil beta-blokerdir. Hafif veya ciddi KY hastalarında ventrikül fonksiyonunu düzelttiği, mortalite ve morbiditeyi azalttığı çalışmalarda kanıtlanmıştır. Bu nedenle KY hastalarında standart tedavi seçeneği olarak düşünülmelidir.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ
Doç. Dr. Fatih Sinan ERTAŞ
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kardiyoloji Anabilim Dalı
ANKARA