Anjina Pektoris Tedavisi
Uzm. Dr. E. Barış KAYA, Doç. Dr. Kudret AYTEMİR
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, ANKARA
Treatment of Angina Pectoris
Anahtar Kelimeler: Kararlı anjina pektoris, koroner risk faktörleri, medikal tedavi
Key Words: Stable angina pectoris, coronary risk factors, medical treatment
Koroner arterlerin çoğunlukla ateromatöz plaklarla daralması ile ortaya çıkan koroner arter hastalığı (KAH) önemli bir halk sağlığı problemidir. Anjina pektoris (AP) sık görülen, KAH olan hastaların çoğunu etkileyen ve yaşla birlikte görülme sıklığı artan önemli bir semptomdur. Kronik kararlı anjina, iskemik kalp hastalığı olanların yaklaşık yarısında ilk semptom olarak karşımıza çıkmaktadır (1). Amerika Birleşik Devletleri'nde 6 milyonun üzerinde AP'li hasta bulunmaktadır ve her yıl 350 bin yeni olgu eklenmektedir (2). Dünyadaki ölümlerin en önemli ve önde gelen nedeni iskemik kalp hastalıklarıdır (3). Dünya Sağlık Örgütü KAH'a bağlı ölümlerin, 2002 yılında 7.1 milyondan 2020 yılında 11.1 milyona yükseleceğini öngörmektedir (4). Anjina normal günlük aktiviteleri sınırlayarak yaşam kalitesini azaltmaktadır. Kararlı AP'li hastaların yıllık ölüm hızı %1.6-3.2 arasında değişmektedir (5).
Kararlı anjinası olan hastalar çoğunlukla egzersiz veya stres durumlarında göğüs ön duvarında veya civarında basınç veya sıkıştırma hissi duyar.
AP kararlı ve kararsız olmak üzere iki grupta değerlendirilebilir. Kararsız AP, akut koroner sendromlar olarak bilinen gruba dahil edilen, oluşum mekanizması oldukça farklı olan ve kısa dönem koroner olay riski yüksek olan klinik bir tanıdır. Kararlı AP ise daha çok miyokard oksijen sunumu ve gereksinimindeki dengesizliklerden dolayı ortaya çıkan bir semptomdur. Bu yazıda kararlı AP tedavisi üzerinde durulacaktır.
Kararlı AP tedavisi çok yönlüdür (Tablo 1). Öncelikle hastaya hastalığının tanımı, belirtileri, doğal gidişi, risk faktörleri, tedavi seçenekleri ve tıbbi izlenme gerekliliği konusunda bilgiler verilmelidir.
AP tedavisinde anjina ataklarının sıklığının azaltılması, anjinasız yürüme mesafesinin uzatılması, geri dönüşümlü miyokard iskemisine bağlı nefes darlığı gibi semptomların giderilmesi ve miyokard infarktüsü (Mİ), kararsız anjina veya iskemik ani ölüm gibi ciddi klinik problemlerin önlenmesi hedeflenmelidir.
AP tedavisinde ilk olarak oksijen ihtiyacını artıran veya oksijen sunumunu azaltan ve anjinayı presipite eden veya kötüleştiren medikal durumların tespiti oldukça önemlidir. Anemi, tirotoksikoz, taşikardi, infeksiyonlar, ateş gibi durumlar miyokardiyal oksijen ihtiyacını artırarak anjinaya sebep olabilir. Bunun yanında kronik akciğer hastalıkları, sempatomimetik ilaç kullanımı, kalp yetersizliği de anjinayı presipite edebilir. Bu tür durumların uygun şekilde tedavisi kronik kararlı AP tedavisinde kritik öneme sahiptir.
KORONER RİSK FAKTÖRLERİNİN KONTROLÜ ve YAŞAM TARZI DEĞİŞİKLİKLERİ
Genelde AP tedavisinde ilk basamak, hastanın koroner risk faktörlerinin ortaya konmasıdır. Hipertansiyon, sigara içimi, diyabet, dislipidemi, fiziksel inaktivite, obezite gibi faktörler KAH'ın ortaya çıkmasında ve progresyonunda oldukça önemli role sahiptir.
Yüksek kan basıncı ve KAH ciddiyeti ile mortalitesi arasındaki ilişkiyi gösterir pek çok epidemiyolojik çalışma bulunmaktadır (6). Kırk-yetmiş yaş arasındaki bireylerde, sistolik kan basıncı 115-180 mmHg arasındaki her 20 mmHg yükselme, iskemik kalp hastalığı riskinde iki kat artışa neden olmaktadır (7). Hipertansiyon vasküler hasara sebep olarak ateroskleroz progresyonunu hızlandırmakta, miyokardiyal oksijen ihtiyacını ve altta yatan iskemik kalp hastalığı varlığında iskeminin şiddetini artırmaktadır. Hafif-orta dereceli hipertansif hastaların tedavisi KAH olaylarında ve mortalitede %16 azalma ile sonuçlanmıştır (8). Bu nedenle kronik kararlı AP'si olan hastalarda kan basıncı kontrolü oldukça önemlidir.
Antihipertansif tedavilerle birlikte uygun yaşam tarzı değişiklikleri ve diyet tedavisine de başlamak gerekmektedir. Obez kişilerde ideal kiloya ulaşılması ve düzenli egzersiz, kan basıncını kontrol altına almada, lipid bozukluklarının ve diyabetin tedavisinde ve ayrıca anjina eşiğinin yükseltilmesinde önemli rol oynamaktadır.
Sigara içimi bütün yaş gruplarında KAH gelişmesi için oldukça güçlü bir risk faktörüdür. Sigara aterosklerotik plak erozyonuna ve akut tromboza neden olmaktadır (9). Sigara aynı zamanda diğer koroner risk faktörlerinin şiddetini de artırmaktadır. Sigara, alfa-adrenerjik sistem üzerinden koroner vasküler tonusu artırarak, miyokard oksijen ihtiyacını artırıp, koroner kan akımını azaltmaktadır. Dolayısıyla sigara miyokard iskemisine neden olarak anjina ataklarını sıklaştırmaktadır (10). Sigara aynı zamanda antianjinal ilaçların etkinliğini azaltmaktadır. Koroner kalp hastalığından korunmada en etkili ve en ucuz yöntemlerden biri sigaranın bırakılmasıdır.
Primer korunma çalışmalarında lipid düşürücü ilaçlarla ve diyetle uygulanan tedavinin klinik KAH görülme sıklığını azaltıldığı ortaya konmuştur. "West of Scotland" çalışmasında, orta derecede hiperkolesterolemisi olan erkek hastalarda provastatinin Mİ ve ölümü önemli derecede azalttığı gösterilmiştir (11). Diğer çalışmalarda lovastatin ve simvastatin tedavisi de koroner olay ve ölüm riskinde azalmalara neden olmuştur (12). Klinik KAH'ı olan kişilerde, serum kolesterol ve LDL değerlerine bakılmaksızın statin tedavisi ile hastalık progresyonunda ve istenmeyen koroner olaylarda azalma rapor edilmiştir (13,14). Kararlı AP hastalarında agresif lipid düşürücü tedavinin kardiyovasküler mortalite ve morbiditede azalmaya neden olduğu AVERT ve sonuçları yeni açıklanan TNT çalışmalarında gösterilmiştir (15,16).
Kronik stabil anjinada risk faktörlerine odaklanmış tedavi stratejisinin kanıtlanmış faydaları bulunmaktadır. Sigarayı bırakma, kilo kontrolü, stresle baş etme, orta derecede egzersiz ve hipertansiyon, dislipidemi ve diyabetin uygun tedavi yöntemleri ile kontrol altına alınması semptomları ve iskemik atakları azaltsa da, genellikle antianjinal ajanlarla uygulanan farmakotedaviye gerek duyulmaktadır.
İLAÇ TEDAVİSİ
AP'nin ilaçla tedavisinde iki önemli amaç bulunmaktadır. Birincisi Mİ ve ölümü azaltarak yaşam süresini uzatmak, ikinci olarak da anjinaya bağlı semptomları ve iskeminin ortaya çıkışını azaltarak hayat kalitesini artırmaktır. Kararlı AP tedavisi önceleri anjinal atakların sıklığını azaltan veya ortadan kaldıran ilaçlara odaklanmıştı. Buna karşın yaşam biçimi değişiklikleri ile birlikte, özellikle hipertansiyon ve kolesterol yüksekliğini hedef alan tedaviler ölümlerde ve Mİ'de önemli azalmalara sebep olmuştur. Fakat bu ilaçlar erken dönemde anjinanın semptomatik iyileşmesine neden olmamaktadır.
Semptomların Giderilmesi ve Egzersiz Kapasitesinin Artırılması
AP, miyokardın metabolik gereksiniminin yetersiz oksijen sunumuna bağlı olarak sağlanamadığı bir klinik semptomdur. Bu nedenle tedavideki amaç, miyokard oksijen tüketimini sınırlayarak veya koroner kan akımını artırarak, iskeminin azaltılmasını sağlamaktır. Bu hedefe ulaşabilmek için çeşitli stratejiler bulunmaktadır (Tablo 2). Antianjinal ilaçlar (nitratlar, beta-blokerler ve kalsiyum kanal blokerleri) ilk seçenektir. Bununla birlikte revaskülarizasyon seçenekleri (perkütan koroner girişim, koroner by-pass) özellikle ciddi semptomatik olan hastalarda uygulanabilmektedir.
Nitratlar
Nitrogliserinin semptomatik faydaları yaklaşık 125 yıldır bilinmektedir. Bugüne kadar nitratların kardiyovasküler mortalite ve morbiditeyi belirgin derecede azalttığını gösteren çalışma bulunmamaktadır.
Nitratlar etkilerini guanilat siklaz aktivasyonu yolu ile gösterir. Hücre içi nitrik oksit sentezi artması sonucu düz kas hücre gevşemesi meydana gelir. Bu ilaçlar arteriyoler vazodilatasyon yapsalar da, primer etkilerini venöz dilatasyona neden olarak ve buna bağlı ön yükü azaltarak gösterir. Venöz göllenmeye bağlı azalan ön yük, diyastol-sonu sol ventrikül hacmi ve diyastolik duvar gerilimini azaltır. Sonuç olarak miyokard oksijen ihtiyacı azalır.
Nitratlar arteriyoler rezistansı da düşürerek ard yükü azaltır. Ard yükte meydana gelen bu düşme sistolik duvar geriliminde azalma ve ventrikül boşalmasında artışla sonuçlanmaktadır. Bu ajanlar aynı zamanda normal ve stenotik koroner damarlarda vazodilatasyona sebep olmaktadır. Böylelikle koroner kan akımı da artmış olmaktadır. Koroner kollateral damarların direnci azalır ve iskemik subendokardiyal bölgeye kan akımı artar. Nitrogliserinin kararlı AP hastalarında antitrombotik ve antiplatelet etkileri de bulunmaktadır.
Egzersizle ortaya çıkan kararlı anjinası olan hastalarda, nitratlar egzersiz toleransını, anjinanın başlangıcına kadar geçen zamanı ve yürüme testi sırasındaki ST-segment depresyonunu iyileştirmektedir. Dil altı nitrogliserin tabletleri veya nitrogliserin spreyleri istirahat veya eforla ilişkili anjinanın hemen giderilmesinde oldukça etkilidir. Bununla birlikte planlı egzersiz öncesinde iskemik atakları azaltmak amacıyla profilaktik olarak da kullanılabilir. Anjina tekrarlarının önlenmesinde uzun etkili nitratlar (isosorbid dinitrat, mononitrat, transdermal nitrogliserinler) kullanılmaktadır (Tablo 3). Uzun etkili ve yavaş salınımlı nitratlar tolerans nedeniyle 24 saatlik antianjinal koruma sağlayamamaktadır. Bu yüzden tolerans gelişimini azaltmak amacıyla, bu ajanların kronik dönemdeki kullanımlarında kan düzeylerinde dört-altı saatlik nitratsız bir dönem bırakılmalıdır. Dil altı nitratları ilk kez kullananlarda, özellikle ileri yaş gruplarında, ani hipotansiyon, bradikardi ve bayılmalar izlenebileceğinden dikkatli olunmalıdır. Bu nedenle ilk kez kullananların hemen oturması veya uzanmasında yarar vardır.
İntravenöz (IV) nitrogliserin çoğunlukla akut koroner sendromlarda ve hipertansif krizlerde kullanılır. Bu hastalara 5 µg/dakika hızında başlanıp, gerekirse 200 µg/dakika hızına kadar çıkılabilir.
Nitrogliserin ve nitratların hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati hastalarında kullanımı sakıncalıdır. Çünkü bu ajanlar sol ventrikül çıkış yolu gradientini ve mitral yetersizliğinin ciddiyetini artırarak senkopa neden olabilir. Bununla birlikte ciddi aort darlığı olan hastalarda da senkopa yol açabileceğinden nitratlardan kaçınılmalıdır. Nitratlar ve sildenafilin birlikte kullanımı hayatı tehdit edici ciddi hipotansiyona neden olabilir. Bu nedenle nitrat alan hastalara son dozdan itibaren 24 saat içerisinde sildenafil almaması önemle hatırlatılmalıdır.
Uzun dönem nitrogliserin veya uzun etkili nitrat kullanımı ile ortaya çıkan en önemli sorun nitrat toleransının gelişmesidir. Tolerans sadece antianjinal ve hemodinamik etkilere değil aynı zamanda antiplatelet etkilere karşı da gelişir. Mekanizması tam olarak ortaya konamamıştır. Buna karşın birlikte sülfhidril grup içeren anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörlerinin, asetil veya metil sistein ve diüretik kullanımının nitrat toleransı gelişimini azaltabileceği belirtilmektedir (17). Nitrat kullanımı ile en sık karşılaşılan yan etki baş ağrısıdır. Bu istenmeyen etki bazı durumlarda hastanın tedaviye uyumunu önemli derecede bozmaktadır. Böyle durumlarda nitrat tedavisi düşük dozlarda başlanır ve baş ağrısı yapmaz duruma gelince doz giderek artırılır. Uzun süreli IV kullananlarda nadiren methemoglobinemi gelişebilir. Ayrıca, nadiren dil altı nitrogliserin kullanımına bağlı olarak "Bezold-Jarish" refleksinin aktivasyonu ile bradikardi ve hipotansiyon izlenebilir.
Beta-Blokerler
Beta-blokerler kalp hızını, miyokardiyal kontraktiliteyi ve egzersizle indüklenmiş sistolik kan basıncındaki artışı düşürerek, miyokard oksijen gereksinimini azaltmaktadır. Bu ajanlar ayrıca diyastolik doluş zamanını da uzatarak, koroner perfüzyonu artırmaktadır. Fakat kalp hızındaki belirgin düşme sol ventrikül diyastolik duvar gerilimini artırabilir. Bu durum miyokard oksijen gereksinimini artırır. Bu nedenle beta-blokerlere ek olarak nitrat tedavisinin verilmesi, bu istenmeyen durumu engelleyebilir.
Beta-blokerler en etkili antiiskemik ilaçlardır ve egzersiz ve ambulatuar iskemiyi diğer ilaçlara göre belirgin derecede azaltmaktadır. Hem kardiyoselektif olan hem de olmayan ajanların kararlı AP hastalarında, egzersiz performansını iyileştirdiği ve egzersizle ortaya çıkan iskemiyi azalttığı gösterilmiştir (Tablo 4) (18). Kararlı anjina tedavisinde beta-blokerlerle uygulanan tedavide istirahat kalp hızı 55-60/dakika olarak hedeflenmelidir. Kombine alfa ve beta-adrenerjik antagonistik etkilere sahip ilaçların da kararlı anjina tedavisinde etkin olduğu gösterilmiştir (19). Postinfarktüs kararlı anjinası olan ve revaskülarizasyon sonrası antianjinal tedavi gereksinimi duyan hastalarda, beta-bloker tedavisi semptomatik ve asemptomatik iskemik atakları kontrol altına almaktadır.
Beta-blokerler çoğunlukla nitratlarla kombine olarak uygulanmaktadır. Nitratlar sempatik tonusta artışa ve refleks taşikardiye yol açmaktadır. Bu durum beta-bloker kullanımı ile giderilebilir. Ayrıca, beta-blokerler yavaş salınımlı dihidropiridin veya yeni nesil, uzun etkili dihidropiridin kalsiyum antagonistleri ile kombine olarak kullanılabilir. Fakat beta-blokerler, verapamil veya diltizem ile kombine edildiğinde çok dikkatli olunmalıdır. Çünkü ileri derecede bradikardi veya kalp blokları izlenebilir.
Büyük çaplı randomize çalışmalarda, beta-blokerlerin çoğunun yeni Mİ geçirmiş hastalarda yaşam süresini uzattığı gösterilmiştir. Ayrıca, bu ajanların hipertansif hastalarda, yaşam süresini uzattığı, inme ve kalp yetersizliği gelişimini azalttığı da belirtilmiştir (20). Bununla birlikte beta-blokerler azalmış sol ventrikül fonksiyonları olan hastalarda, yaşam süresini uzatmakta ve hastaneye yatışları da azaltmaktadır. TIBET (Total Ischemic Burden European Trial) çalışmasında atenolol ve nifedipin kombinasyonunun, istatistiksel açıdan öneme ulaşmayan derecede kardiyak ölümlerde, Mİ'de ve kararsız anjinada azalmaya neden olduğu rapor edilmiştir (21). Pepine ve arkadaşları, atenololün kararlı AP hastalarında kardiyovasküler sonlanımlar üzerine olumlu etkilerini, istatistiksel güce ulaşmasa da belirtmişlerdir (22).
Beta-blokerler, ciddi bradikardi, yüksek dereceli atriyoventriküler blok, hasta sinüs sendromu ve ciddi dekompanse kalp yetersizliği gibi durumlarda kullanılmamalıdır. Astım, bronkospastik hastalık, ciddi depresyon ve periferal vasküler hastalıklar, beta-bloker kullanımına rölatif kontrendikasyon oluşturan durumlardır. Çoğu diyabetik hasta beta-blokerleri tolere etmektedir, ancak insülin kullananlarda dikkatli olunmalıdır. Yorgunluk, halsizlik, uykusuzluk, gece kabusları, kladikasyonun şiddetlenmesi ve impotans beta-bloker kullanımına bağlı olarak görülebilir.
Kalsiyum Kanal Blokerleri
Kalsiyum kanal blokerleri (KKB) kalsiyum kanallarından kalsiyumun geçişini engelleyerek etkilerini gösterir. Bu ilaçlar değişen oranlarda negatif inotropik etkiye sahiptir. Düz kas hücrelerinde kalsiyum iyonları kontraktil mekanizmayı regüle eder. KKB'leri periferal vasküler yatakta düz kas hücre gevşemesine neden olarak vazodilatasyona yol açmaktadır. Yeni jenerasyon vazoselektif dihidropiridin ajanlarla, non-dihidropiridin (verapamil ve diltiazem) ilaçlar koroner vasküler rezistansı azaltarak, koroner kan akımında artışa neden olmaktadır. Bu ilaçların hepsi epikardiyal ve arteriyoler rezistan damarlarda vazodilatasyona yol açmaktadır. Bununla birlikte KKB'leri sistemik vasküler rezistansı ve arteryel basıncı düşürerek, miyokard oksijen ihtiyacını azaltmaktadır. Diltiazem ve verapamil sinüs nod ve atriyoventriküler ileti hızını yavaşlatmaktadır. Uzun etkili dihidropiridin grubu ilaçlar daha çok arteryel dilatasyona neden olduğundan dolayı (ard yük azalması), kararlı AP hastalarında oksijen ihtiyacını azaltmak amacıyla kullanılmaktadır. KKB'lerin klinik kullanım dozları Tablo 5'te özetlenmiştir.
Yapılan çalışmalarda KKB'lerin beta-blokerlere benzer oranlarda anjinayı gidermede etkili olduğu gösterilmiştir. Fakat retrospektif vaka-kontrol çalışma sonuçlarına göre, hipertansif hastaların tedavisinde kullanılan kısa etkili nifedipinin Mİ riskinde artışa neden olduğu rapor edilmiştir. Mİ ve kararsız anjinası olan hastaların değerlendirildiği, 16 çalışmanın dahil edildiği bir meta-analizde, kısa etkili nifedipinin mortalitede artışa neden olduğu ortaya konmuştur (23). Buna karşın uzun etkili kalsiyum antagonistleri kronik kararlı AP'si olan hastalarda, semptomları gidermede oldukça etkilidir. Semptomatik kararlı AP hastalarında antianjinal bir ilaçla yapılan en büyük çalışma olan ACTION'da uzun etkili nifedipinin bütün nedenlere bağlı ölümler, akut Mİ, refrakter anjina, yeni kalp yetersizliği gelişimi, inme ve periferal revaskülarizasyon üzerine etkileri araştırılmıştır (24). Bu çalışmada kombine sonlanım noktası açısından, nifedipin ile plasebo arasında fark saptanmamıştır. Ancak nifedipin tedavisi uygulanan grupta ölüm ve herhangi bir kardiyovasküler olay oranı daha az saptanmıştır.
Belirgin derecede dekompanse kalp yetersizliği KKB kullanımı açısından en önemli kontrendikasyondur. Bununla birlikte yeni jenerasyon dihidropiridinlerin (amlodipin ve felodipin) düşük ejeksiyon fraksiyonuna sahip hastalarda anjinanın tedavisinde güvenle kullanılabileceği belirtilmektedir. Bradikardi, sinüs nod fonksiyon bozukluğu ve atriyoventriküler nodal bloğu olan hastalarda, kalp hızını modüle eden KKB'ler kullanılmamalıdır. Uzun QT intervali olan hastalara bepridil verilmemelidir. Kalsiyum antagonistleri ile uzun dönem tedavide hipotansiyon, kardiyak fonksiyonların deprese olması ve kalp yetersizliğinin kötüleşmesi izlenebilir. Bütün KKB'ler ile periferal ödem ve konstipasyon görülebilir. Ayrıca, baş ağrısı, kızarıklık, baş dönmesi gibi semptomlar da bu ilaçların kullanılması ile ortaya çıkabilir.
Kombinasyon Tedavisi
Beta-blokerler, kalsiyum antagonistleri ve uzun etkili nitratlar çoğu kararlı AP hastasında kombine edilerek kullanılmaktadır. Kombinasyon tedavisinde en uygun olanı beta-blokerle uzun etkili nitratların birlikte kullanımıdır. Nitrat ile dihidropiridin kombinasyonundan, her ikisi de vazodilatör olduğundan dolayı kaçınılmalıdır. Çünkü bu kombinasyon ile refleks taşikardi, hipotansiyon ve baş ağrısı sıklıkla ortaya çıkar.
Nifedipin veya diğer dihidropiridinlere beta-bloker eklenmesi, bu ilaçların etkinliğini artırmaktadır. Bununla birlikte verapamil veya diltiazemle bir beta-blokerin birlikte verilmesi iyi bir antianjinal etki sağlayabilir, ancak özellikle sol ventrikül fonksiyonları sınırda veya düşük olan, sinüs bradikardisi veya atriyoventriküler ileti bozukluğu olanlarda, bu kombinasyon tehlikeli sonuçlar doğurabilir.
Potasyum Kanal Açıcılar (Nikorandil)
Nikorandil nikotinamid ester türevidir ve dual etki mekanizması bulunmaktadır. Bu ilacın en belirgin etkisini, ATP duyarlı potasyum (K) kanallarını açarak, periferal ve koroner rezistans arteriyoleri dilate ederek gösterir. Nikorandil ayrıca nitrat benzeri etki göstererek, sistemik venleri ve epikardiyal koroner arterleri de dilate eder. Sonuçta, bu ajan koroner kan akımını artırır, ön yük ve ard yükü azaltır (25).
Nikorandilin antianjinal etkinlik ve güvenilirliği oral nitratlar, beta-blokerler ve KKB'lere benzerdir. Bununla birlikte iskemiye bağlı semptomları gidermenin yanında, bu ilacın kardiyoprotektif etkileri de bulunmaktadır. Klinik ve preklinik çalışmalarda, nikorandilin ATP duyarlı potasyum kanallarını açarak iskemik ön koşullanmayı (preconditioning) gerçekleştirdiği ortaya çıkarılmıştır (26). Bu ilaç egzersiz toleransında iyileşmeye de yol açmaktadır.
Kararlı anjinası olan 5126 hastanın 20 mg ve günde iki kez nikorandil ve plaseboya randomize edildiği IONA çalışmasında, aktif ilaç tedavisi ile majör koroner olaylarda (kardiyak ölüm, Mİ ve anjina nedeniyle hastaneye yatış) %17 (p= 0.014) rölatif risk azalması tespit edilmiştir (27).
Metabolik Ajanlar
Metabolik ajanlar, kronik kararlı AP hastalarında, kardiyomiyositlerin metabolik etkinliğini artırmak amacıyla kullanılan ilaçlardır. Miyokard iskemisi varlığında, glikoz oksidasyonu yağ asidi oksidasyonuna göre daha az oksijen kullanarak enerji (ATP) üretmektedir. Yağ asidi oksidasyonun parsiyel inhibitörleri, miyokard enerji metabolizmasını daha az oksijenin kullanıldığı glikoz oksidasyonuna yöneltmektedir. Trimetazidin ve ranolazin gibi metabolik ajanlar yağ asidi oksidasyonunu inhibe ederek, hemodinami üzerine etki göstermeden, anjina sıklığını azaltmaktadır.
Trimetazidin egzersiz toleransını artırmakta, iskemik semptomların ve elektrokardiyografik değişikliklerin ortaya çıkış sürelerini uzatmaktadır (28). Bu ilacın güvenirliliği ve hasta toleransı da oldukça iyidir.
Diğer Tedavi Yöntemleri
Gen tedavisi: Terapötik anjiyogenez rejimleri, vasküler endotelyal ve fibroblast büyüme faktörlerinin seçilmiş izoformların tek büyüme faktörü olarak uygulanması üzerine odaklanmıştır. Bu büyüme faktörleri en çok çalışılan anjiyogenez ajanlardır. Büyüme faktörü proteinleri direkt olarak veya gen-bazlı yöntemlerle (plazmid veya viral vektör kullanılarak) elde edilerek endotel hücrelerine verilir. Böylelikle endotel hücreleri anjiyogenetik genleri eksprese etme potansiyeline sahip olmuş olur. Bu ajanlar direkt miyokarda, epikardiyal, endokardiyal veya intrakoroner yolla enjekte edilebilir. Fakat bu tedavinin etkinliğinden söz etmek için yeteri kadar güçlendirilmiş, kontrollü randomize çalışmalara gereksinim duyulmaktadır.
"Enhanced External Counterpulsation (EECP)": Bu tedavi yöntemi genellikle konvansiyonel antianjinal tedavi yöntemlerine yanıt vermeyen, refraktör anjina hastalarına uygulanmaktadır. Bu cihaz bacakları kompresyon aletleri ile saran, diyastol sırasında 300 mmHg'ya kadar şişiren, sistolde indiren bir sistemden oluşmaktadır. Bu sistem ventriküler sistol sırasında ventrikülün iş yükünü azaltır, diyastol sırasında ise diyastolik perfüzyon basıncını artırarak koroner kan akımını iyileştirir.
Semptomlardaki iyileşmenin mekanizmasının, endotel fonksiyonlarındaki düzelme, kollateral akımın promosyonu, ventriküler fonksiyonlarındaki iyileşme ve fiziksel egzersizde izlenen periferal etkilere benzer değişikliklerin olduğu düşülmektedir (29). EECP'nin klinik kullanımda etkili olabilmesi için, birkaç hafta boyunca (günde bir saat, yedi hafta) uygulanmalıdır. Gözlemsel çalışmalar, EECP'nin anjina ve nitrogliserin kullanma sıklığını azalttığı, egzersiz toleransını ve hayat kalitesini artırdığını göstermektedir.
Spinal kord stimülasyonu: Spinal kord stimülasyonu refrakter anjinası olan hastalar için seçeneklerden bir tanesidir. Dorsal epidural alana (C7-T1 arasına) uyarıcı elektrodlar yerleştirilir. Bu elektrodlar uyarı ile ağrıyı ve sempatik tonusu azaltmaktadır. Bu yöntemle miyokard oksijen kullanımının azaldığı ve miyokardiyal mikrodolaşımın iyileştiği öne sürülmektedir (30). Çalışmalarda spinal kord uyarılmasının egzersiz süresinde, anjina oluşana kadar geçen sürede uzama ve hayat kalitesinde artış olduğu gösterilmiştir (31).
Şelasyon: Bu tedavi yönteminin hiçbir faydası olmadığı gibi zararları bulunmaktadır. Bu nedenle hem akut koroner hem de kronik koroner hastalarına önerilmemektedir.
REVASKÜLARİZASYON STRATEJİLERİ
Kararlı AP tedavisinde semptomlar ilaç tedavisi ile kontrol altına alınamazsa veya girişimsel olmayan yöntemlerle geniş alanda miyokard iskemisi gösterilmişse, hastalara koroner anjiyografi yapmak gereklidir. Anjiyografi sonucuna göre perkütan koroner girişim (PKG) veya koroner arter by-pass greftleme (KABG)yapılır. Hastanın yaşı, cinsiyeti, beraberinde bulunduğu hastalığı, birlikte önemli kapak hastalığının bulunuşu, diyabetin varlığı, koroner anatomisi, sol ventrikül fonksiyonu gibi faktörler girişim seçiminde rol oynayan faktörlerdir.
Koroner Arter By-Pass Greftleme (KABG)
KAH'ın tedavisinde 1960'lı yıllardan itibaren uygulanan tedavi, median sternotomi ve kardiyopulmoner by-pass ile uygulanmaktadır. Günümüzde halen geleneksel KABG yöntemleri kullanılmasına rağmen, atan kalpte (off-pump) KABG işlemi operatif morbidite, mortalite ve hastanede kalış süresini azaltmaktadır. Yine son zamanlarda uygulamaya giren minimal invaziv cerrahi yöntemler geliştirilmiş ve artan arteryel greft kullanımı da cerrahinin başarısını artırmıştır.
Koroner by-pass greftleme anjina ve iskemiyi gidermede oldukça etkilidir. Fakat ilerleyen yıllar içerisinde, özellikle venöz greftlerde girişim gerektiren daralmalar ortaya çıkabilmektedir. KABG etkin bir tedavi yöntemi olmasına rağmen yaklaşık %1-3 arasında operatif mortalite oranına sahiptir. Kararlı anjina hastalarında KABG'nin mortaliteyi veya Mİ'yi azaltmada medikal tedavi veya PKG'ye üstünlüğü yapılan randomize kontrollü çalışmalarda gösterilememiştir. Çalışmaların subgrup analizlerinde, sol ana koroner arter, sol ön inen arterin içinde olduğu üç damar hastalığı ve multidamar hastalığıyla birlikte sol ventrikül fonksiyonu bozuk olan hastalarda KABG'nin faydalarının olduğu belirtilmiştir (32).
Perkütan Koroner Girişim (PKG)
1970'li yıllardan itibaren koroner anjiyoplasti yönteminin uygulanmaya başlaması ile birlikte, bu alanda hem teknolojik hem de farmakolojik yönden son yıllarda çok önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. Sonraları koroner stent uygulamasının balon anjiyoplastiye üstün olduğu gösterilmiştir. Günümüzde çok çeşitli stentler, özellikle antiproliferatif, bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaçları (sirolimus, paklitaksel vb.) salan stentler kullanıma girmiştir.
Koroner darlıkların balon anjiyoplasti veya stent ile dilatasyonu, anjinal semptomların sıklığını azaltmakta, anjinasız yürüme mesafesini uzatmakta ve egzersizle ortaya çıkan iskemiyi azaltmaktadır. Medikal tedavi ile karşılaştırıldığında semptomatik fayda hemen ortaya çıkarken, %20-40'lara çıkan yeniden daralma (restenoz) oranları, tekrar girişim veya KABG gereksinimine sebep olmaktadır. Diyabetik hastalarda restenoz oranları daha fazladır. İlaç kaplı stentlerle bu oran %8-11 civarlarındadır. Bununla birlikte ölümcül sonuçlara yol açabilen ve ilaç kaplı stentlerle de ortaya çıkabilen subakut tromboz %0.5-1 arasında izlenmektedir (33).
PKG uygulanan hastaların çoğu antianjinal ilaç kullandığı için, PKG'nin gerçek etkinliğini ortaya koymak oldukça zordur. PKG, KABG kadar etkin bir tedavi yöntemidir. Fakat unutulmamalıdır ki, PKG uygulanan grupta semptom rekürrensi ve tekrar revaskülarizasyon oranları daha fazladır. Bununla birlikte PKG kararlı AP hastalarında ölüm veya Mİ riskini azaltmamaktadır. Ayrıca, bu yöntemle biyokimyasal Mİ tanısı %4-7 arasında konulmaktadır.
Transmiyokardiyal Revaskülarizasyon
Bu yöntemde lazer enerjisi kullanılarak transmural endomiyokardiyal kanallar açılmaktadır. Bu teknik cerrahi veya perkütan yolla uygulanabilir. Özellikle refrakter anjinası olan hiçbir tedavi yöntemine yanıt vermeyen, konvansiyonel revaskülarizasyon yöntemlerinin uygulanamadığı hastalara bu tedavi seçeneği yapılabilir. Yapılan küçük çaplı çalışmalarda egzersiz toleransının, anjina semptomlarının ve hayat kalitesinin iyileştiği rapor edilmiştir.
Miyokard İnfarktüsü ve Ölümden Korunmaya Yönelik Tedavi
Kararlı anjinalı hastaların az bir kısmında ölüm veya Mİ izlenmektedir. Bunun nedeni genellikle yırtılmaya duyarlı plakların çatlayarak, bu bölgede arterin kısmi veya tam olarak tıkanmasına yol açan trombüsün meydana gelmesidir. Bu tür plakların yırtılması sonucu izlenen klinik tablo, akut koroner sendrom olarak adlandırılmaktadır. Bu tür akut olayların gelişimini engellemek kronik KAH'ların tedavisinde önemli yer tutar.
Aspirin kararlı AP hastalarında ölüm ve Mİ görülme sıklığını azaltmaktadır. Bu nedenle tüm kararlı anjina hastaları günde 80-300 mg dozlarında aspirin almalıdır. Yeni antiplatelet ajanlar olan klopidogrel veya tiklopidinin kararlı AP tedavisinde aspirine üstünlüğünü gösterir çalışma bulunmamaktadır. Bu yüzden bu ilaçların sadece aspirine karşı allerjik reaksiyon veya gastrointestinal intolerans varlığında tercih edilmesi gereklidir.
KAH'ı olan kişilerde statinlerle uygulanan lipid düşürücü tedavi koroner morbidite ve mortaliteyi azaltmaktadır.
Beta-blokerler, azalmış sol ventrikül fonksiyonu olan hastalarda (EF < %40) kardiyak morbidite ve mortaliteyi azaltmaktadır. Bisoprolol, metoprolol XL veya karvedilol kararlı anjinası olan ve ejeksiyon fraksiyonu düşük hastalarda mutlaka verilmelidir.
ACE inhibitörleri kronik kararlı anjina hastalarında semptomatik iyileşme sağlamamaktadır. Quinapril ile yapılan QUASAR çalışmasında, anjinasız yürüme zamanında, egzersizle indüklenmiş veya ambulatuar iskemi açısından iyileşme gösterilememiştir (34). ACE inhibitörleri sol ventrikül fonksiyonu bozuk olan koroner hastalarında kardiyovasküler morbidite ve mortalitede azalmaya neden olmaktadır. Günümüzde ACE inhibitörleri EF'i düşük kararlı AP hastalarında mutlaka kullanılmalıdır. Bununla birlikte diyabet ve proteinürisi olan anjina hastalarına da ACE inhibitörleri verilmelidir. Bunun dışındaki kararlı anjina hastalarına EUROPA çalışmasına göre ACE inhibitörü tedavisi uygulanabilir. Fakat bu çalışmada EF ölçümünün rutin olarak bütün hastalarda ölçülmediği göz önünde bulundurulmalıdır. Bununla birlikte, sol ventrikül fonksiyonları korunmuş kararlı anjina hastaları üzerinde yapılan PEACE çalışmasında trandolapril ile yapılan tedavinin üstünlüğü ortaya konamamıştır (36).
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ
Uzm. Dr. E. Barış KAYA
Hacettepe Üniversitesi Hastanesi
Kardiyoloji Bölümü Z Katı
06100 Sıhhiye-ANKARA
e-mail:doctorkaya@yahoo.com