Dahiliye Kliniklerinde Unutkanlık Şikayeti Olan Hastalara Yaklaşım
Uzm. Dr. Eylem ŞAHİN CANKURTARAN, Uzm. Dr. Elvan ÖZALP, Doç. Dr. Haldun SOYGÜR
Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Psikiyatri Kliniği, ANKARA
Evaluation of Patients with Forgetfulness in Internal Medicine Clinics
Anahtar Kelimeler: Unutkanlık, demans, Alzheimer hastalığı, yaşlı
Key Words: Forgetfulness, dementia, Alzheimer disease, elderly
Koruyucu ve tedavi edici tıp alanındaki gelişmeler, beslenme, barınma ve genel olarak yaşam koşullarının iyileşmesi ve toplum yaşlanmasının giderek artmasına sebep olmaktadır. Uluslararası alanda yaşlı tanımı 65 yaş olarak kabul edilmektedir. Ülkemizde 1998 verilerine göre kadınlarda 71, erkeklerde 68 yaş gibi doğuştan itibaren yaşam beklentisi varken, bu rakam Kanada, Japonya ve Norveç gibi ülkelerde 80'li yaşlara ulaşmıştır (1). Gelişmiş ülkelerde nüfusun %10-15'i yaşlılardan oluşmaktadır. Hastaneye kabullerin %50'den fazlasını yaşlılar oluştururken, sağlık kaynaklarının yaklaşık %40'ı yaşlı nüfus tarafından kullanılmaktadır. Ülkemizde 65 yaş üstü nüfus 1998 verilerine göre %5.2 (4 milyon civarı) oranındadır (2). Bu oranın 10-20 yıl içinde birkaç kat artacağı tahmin edilmektedir.
Yaşlı nüfusun artmasıyla birlikte, unutkanlık şikayetiyle birinci basamak sağlık hizmetlerine ve iç hastalıkları kliniklerine başvuranların sayısında belirgin artış gözlenmektedir. Unutkanlık konusu ve demansla psikiyatri, nöroloji ve geriatri bilim dalları temel olarak ilgilense de, bu hastaların unutkanlık ya da başka sebeplerle gittikleri pratisyen hekimler ve dahiliye doktorlarının, demans ayırıcı tanısının konulması, tedavisinin planlanması ve ilgili uzmanlık dalları ile koordinasyonun sağlanmasında rolü önemlidir. Bu yazıda, iç hastalıkları kliniklerinde unutkanlık şikayetinin ayırıcı tanısının nasıl yapılabileceği, demans ve Alzheimer hastalığı tanısının nasıl konulacağı anlatılacaktır. Unutkanlığın, demansın ve Alzheimer hastalığının tüm hekimler tarafından anlaşılması, yaşlıda sorgulanması ve uzmana yönlendirilmesi, hastalıkların erken tanısına ve prognozuna önemli katkılar getirecektir.
UNUTKANLIĞIN AYIRICI TANISI
Unutkanlık şikayetiyle başvuran bir hastada yaşı ne olursa olsun öncelikle unutkanlığın detaylı sorgulaması yapılmalıdır. Neler unutuluyor, ne zamandan beri unutkanlık var ve belirtilerde artış olup olmadığı sorulmalıdır. Gerekirse hasta yakınlarından da bilgi alınmalıdır. Her unutkanlık Alzheimer hastalığı ya da demans değildir. Demans tanısı için unutkanlığın ilerleyici olması, son üç-altı ayda artması ve günlük hayatı olumsuz etkilemesi gerekmektedir. Birçok genç hastaya ve 60 yaş altı hastaya bu klinik tablo olmadığı halde basit unutkanlığı olduğu için demans ilaçlarının yanlış bir uygulama olarak kliniklerde verildiği görülmektedir.
Unutkanlık subjektif bir şikayet olduğundan poliklinik ortamında muayene etmek için anlık, yakın ve uzak bellek muayenesi yapılmalıdır. Hastaya belleğinin muayene edileceği öncelikle söylenmelidir. Hastaya dört kelime söylendikten sonra tekrarlaması istenmelidir. Anlık bellek için bu kelimeleri hemen tekrarlaması önemlidir. Anlık bellek muayenesi dikkat muayenesi yerine de geçebilir. Yakın bellek muayenesi için hastadan beş dakika sonra bu kelimeleri hatırlaması istenir. Dört kelimenin iki ya da daha azını hatırlaması durumunda yakın bellek bozukluğundan bahsedilebilir. Uzak bellek muayenesi için, hastanın soru sorabileceğimiz bir yakını yoksa, onun özel geçmişine ilişkin sorular sormak yerine kültürel durumuna göre toplumca çok bilinen geçmiş olayları anımsayıp anımsamadığı sorulabilir. Demansın başlangıç dönemlerinde uzak bellekte bozukluk olmaz, yakın bellek bozukluğunun olması tanı için daha önemlidir. Bu muayenenin yanında minimental test demans tanısında her hekimin uygulayabileceği bir testtir, 10 dakika civarında zaman alır. Minimental test ile mental değerlendirme, yönelim, dil fonksiyonları, hesaplama, isimlendirme, yazma, okuma, konuşma, anlama, planlama ve bellek değerlendirilir. Saat çizdirme testi kısa sürmesi ve minimental teste benzer sensitivitesi nedeniyle sıklıkla uygulanmaktadır. Hastadan bir kağıda bir saat çizmesi, numaraları yerleştirmesi ve söylenen bir zamanı yelkovan, akrebi çizerek göstermesi istenir. Bozuk bir saat çizdirme testi demans olasılığını gösterir. Mutlaka kişi ile beraber kalan ya da gözleyebilen bir yakınından hasta öyküsünün birlikte alınması önemlidir. Unutkanlıkta kendi yakını tarafından fark edilen artma iyi bir belirleyici olabilir. Gündelik hayatın olumsuz etkilenmesi, kendine bakım yeteneklerinde eskisine göre azalma teşhis için yönlendirici olabilmektedir. Bazı bireyler, test sonuçları uygun yaş aralığında olmasına rağmen, performanslarının önceki düzeyine göre büyük düşüş ortaya koyabilir. Bu kişiler özellikle her zaman yaptıkları işler için daha fazla efor ve zaman sarfeder. Yaşlının orta ve uzak geçmişi iyi hatırlaması demans olmadığı anlamına gelmez. Şüpheye düşülen olgularda geriatri, psikiyatri ya da nöroloji konsültasyonu istenmelidir.
Altmış yaş altı kişiler, özellikle gençler unutkanlıktan sıklıkla yakınır ancak buradaki unutkanlık sıklıkla strese, dalgınlığa, yoğunluğa, dikkatte azalmaya ve başka faktörlere bağlı basit unutkanlıktır, bellek muayenesinde hasta dikkatini verirse patoloji saptanmaz ve sıklıkla ilaç tedavisi gerekmez. Basit unutkanlık için sıklıkla gingo biloba ekstreleri ve pirasetam kullanılmaktadır. Ancak 60 yaş altı hasta gruplarında bu ilaçlarla yapılmış randomize kontrollü çalışmalar olmadığı için bu ilaçların etkinliği bilinmemektedir.
Yaşlılarda görülen unutkanlığın diğer bir sebebi de yaşlanmaya bağlı hatırlamada yavaşlama olmasıdır. Yaşlı kişi bazı isimleri ve eşyaları koyduğu yeri unutur ancak düşününce zaman içinde hatırlar, unutkanlığında artma olmaz ve günlük hayatını etkilemez. Bu yaşlılarda hatırlama zamanının bir miktar gecikmesi demans değildir, yaşlanmaya bağlı görülen basit bir hafıza yavaşlamasıdır, "basit unutkanlık" olarak adlandırılabilir.
Unutkanlık şikayeti subjektif olarak varken muayenede de ortaya çıkarsa unutkanlığa sebep olabilecek durumlar gözden geçirilmelidir. Demans öğrenme, bellek, yönelim, dil becerileri ve kişilik gibi beyin fonksiyonlarının bozulması ile karakterize, sosyal hayatı ve iş hayatını etkileyen, santral sinir sisteminin ilerleyici nörodejeneratif bir hastalığıdır (3). Yaşlılığın değil, anormal beyin süreçlerinin bir sonucudur. Unutkanlık demansın belirtilerinden biridir ama tek başına unutkanlık demans tanısı koymak için yeterli değildir.
Unutkanlığın ortaya çıktığı pek çok dahili ve psikiyatrik hastalık, unutkanlık şikayetiyle başvuran hastada ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Yüksek ateş, dehidratasyon, vitamin eksiklikleri, beslenme yetersizlikleri, kronik adrenokortikal yetmezlik, Cushing hastalığı, elektrolit dengesizliği, hepatik yetmezlik, hipoglisemi, renal yetmezlik, tiroid fonksiyon bozuklukları, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, antihipertansifler, antipsikotikler, antikolinerjikler, santral sinir sistemi depresanları, steroidler, digoksin, opiyoidler, fenitoin gibi ilaç yan etkileri, kafa travmaları beyinde değişikliklere yol açabilir ve bilişsel işlevleri etkileyerek unutkanlığa ve geri dönüşlü demansa yol açabilir. Ancak bu tabloların çoğu ani başlangıçlı ve geri dönüşlüdür, tıbbi durumun tedavi edilmesiyle düzelir.
Unutkanlık ayırıcı tanısında depresyon, deliryum, anksiyete bozuklukları, şizofreni gibi psikiyatrik hastalıklar da düşünülmelidir. Özellikle depresyonda dikkat ve yakın-uzak bellek bozuklukları görülmektedir, hastaların ön plandaki şikayetleri üzüntü, ilgisizlik ve zevk kaybından çok unutkanlık olabilmektedir (4,5). Bu hastalar demansa benzer bir tablo içinde olabilir, "yalancı bunama-psödodemans" diye adlandırılan bu durum depresyonda olan hastanın dikkatini iyi toplamamasına, psikomotor yavaşlamaya ve bunaltıya bağlı olarak ortaya çıkar. Bu hastalarda üzüntü, isteksizlik ve zevk kaybı gibi belirtiler sıklıkla unutkanlıktan önce başlar, hasta ve yakınları unutkanlığın başlangıç dönemini daha kesin söyler, başlangıç dönemi yakın bir tarihtir, unutkanlıkta artış çok sık görülmez, hasta unutkanlığını sık sık dile getirir, bu durumdan şikayetçidir, ancak muayene esnasında sorulara pek ilgili değildir kolayca "bilmiyorum" cevabını verir, geçirilmiş psikiyatrik hastalık öyküsü vardır. Gerçek demans hastası ise unutkanlığını gizlemeye çalışır, sorulara bilmediği halde cevaplar vermeye çalışır, unutkanlığın başlangıç dönemi daha uzun bir dönemi kapsar ve yakınları dahi kesin bir başlangıç zamanı söyleyemez, çünkü demans sinsi başlangıçlıdır, unutkanlık giderek artar, unutkanlığını, bilişsel işlevlerdeki bozulmayı fark eden hastada depresyon belirtileri de ikincil olarak ortaya çıkabilir. Deliryum, demansla karışabilen ve unutkanlık belirtisi bulunan bir diğer tablodur (3). Deliryumda zihinsel karışıklık, konuşma bozuklukları ve bilinç değişiklikleri olur. Deliryum belirti ve bulguları demansın aksine ani başlangıçlıdır, yönelim bozukluğu, bilinç bulanıklığı ön plandadır. Hastada gün içinde bilinçte dalgalanmalar olur. Bulunduğu yeri, yanındakileri karıştırır, uyku-uyanıklık ritmi bozulur, varsanılar (halüsinasyonlar) ortaya çıkar, ajitasyon görülebilir. Demans ise yavaş başlangıçlı bir tablodur, sadece ileri evrelerde yönelim bozukluğu, ajitasyon, varsanılar ve sanrılar eşlik eder. Deliryum, altta yatan genel tıbbi bir durumun beyin işlevlerini geçici olarak etkilemesi sonucu ortaya çıkan ağır bilişsel bozukluktur. Tıbbi durumun tedavisi ile deliryum düzelir.
Ayırıcı tanıda düşünülen dahili ve psikiyatrik hastalıkların ekarte edilmesi için öykü, fizik, nörolojik muayene, psikiyatrik değerlendirme ve laboratuvar testlerinden faydalanılır. Laboratuvar testleri tedavi edilebilir demans nedenlerini ortaya çıkarmaya yöneliktir. Tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, kan şekeri, elektrolitler, vitamin B12, folik asit, homosistein düzeyleri, tiroid fonksiyon testleri ve risk altındaki hastalarda HIV serolojisi bakılmalıdır.
Demans tanısında görüntüleme yöntemlerine sıklıkla başvurulmaktadır. Klinik olarak iyi değerlendirilmiş ve demans düşünülmüş her hastada bir radyolojik yöntem uygulanması gerekmemektedir. Diğer hastalıkları dışlamak amacıyla klinisyenler, her demans teşhisi koydukları hastada bir kez radyolojik görüntüleme yöntemine başvurur. Bilgisayarlı tomografi (BT), manyetik rezonans görüntüleme (MRG), pozitron emisyon tomografi (PET) gibi yöntemler kullanılabilir. Başta multiinfarkt demans olmak üzere, diğer demans nedenlerinin dışlanmasında görüntüleme yöntemleri yararlıdır. İlk planda ekonomik avantajı ve kolay ulaşılabilirliği nedeniyle BT tercih edilir. Serebral kortikal atrofi, parankim hacminin önemli ölçüde azalması, ventriküler genişlemeler, beyin omurilik sıvısı miktarında artış dışında bir patoloji genelde yoktur. MRG ile hipokampus volümünde azalma gösterilmiştir.
ALZHEİMER HASTALIĞI NEDİR?
Demans ve en sık tipi olan Alzheimer hastalığı yaşlı sağlığını ve yaşam kalitesini belirgin olarak etkileyen geriatrik sendromlardır. Yapılan çalışmalar demansın ilerleyen yaşla birlikte daha sık görüldüğünü göstermektedir. Unutkanlığın, bilişsel yetersizliklerin, toplumsal, mesleki işlevsellikte bozuklukların yaşlılığın doğal bir sonucu olduğu yanlış inanışı yaşlıda demans tanısının sıklıkla atlanmasına sebep olmaktadır.
Alzheimer hastalığı tüm demans olgularının %50-80'ini oluşturmaktadır. Bu sebeple demans tanısı düşünüldüğünde başta Alzheimer hastalığı akla gelmeli, ancak bu tanının vasküler demanslar, frontal lob demansları, genel tıbbi durumlara bağlı demanslar ve nadir görülen diğer demans türleri ile ayrımı yapılmalıdır. Alzheimer hastalığının kesin tanısı progresif demans bulguları olan olgularda otopsi sonrası nörofibriller yumaklar, sinaps kaybı, granülovakuoler dejenerasyon, nörotik senil amiloid plaklar, Meynert'in bazal nükleusunda kolinerjik hücre kaybı, Hirano cisimciği gibi hastalığa özgü patolojik bulguların saptanması ile konur (6). Ancak klinikte tanı; öykü, fizik, nörolojik muayene, laboratuvar bulgularıyla diğer demans tanılarının ekarte edilmesiyle konur. Alzheimer hastalığı için Tablo 1'de gösterilen tanı kriterleri geliştirilmiştir (7).
Altmışbeş yaş ve üzeri kişilerde Alzheimer demansı görülme sıklığı %10-15, 80 yaş ve üzerinde ise sıklığı %30-50'dir. Bu sebeple dünyada 15 milyon, Türkiye'de de tahmini 250.000-500.000 Alzheimer hastası olduğu düşünülmektedir (8). Kadınlarda erkeklerden daha sık görülür. Tüm dünyada ortalama yaşam süresinin giderek arttığı düşünüldüğünde, demanslı hasta sayısının da artacağı tahmin edilebilir.
Alzheimer hastalığı sessiz başlar, hafıza başta olmak üzere çok yönlü bilişsel kötüleşme gösterir, yakın hafızanın ve yeni kayıt hafızasının etkilenişi belirgindir. Hastalık başlangıcı 60'lı yaşlarda olur ve yaş arttıkça hastalık görülme sıklığı artar. Hastalık başlangıcında nörolojik muayene bulguları normaldir, ancak çok ileri hastalık evresinde pozitif nörolojik muayene bulguları saptanır. Alzheimer hastalığı klinik olarak üç evreye ayrılır:
1. Erken evre; kelime bulmada zorluk, unutkanlık, kişilik değişikliği, hesaplamada zorluklar, eşyaları kaybetme, soru veya cümlelerin tekrarı ve hafif oryantasyon bozukluğu olur.
2. Orta evre; bellek kaybında artış, uygunsuz kelime kullanma, basit kendine bakım yeteneklerinde bozulma, kişilik değişiklikleri, gece ve gündüzü karıştırma, geceleri artan huzursuzluk ve uykusuzluk, uzak akraba ve arkadaşları hatırlayamama, iletişim zorluğu, gezinme, varsanılar ve ajitasyon görülür.
3. İleri evre; beslenme bağımlılığı, yatağa bağımlılık, inkontinans ve konuşamama olur. Hastalık süresi 1.5-15 yıl arasında değişmektedir. Tanı konulanların %50'si 3.5 yıl yaşar. Demans hastalarında varsanılar (halüsinasyonlar %15-49), sanrılar (%20-73), depresyon (%80), mani (%3-15), kişilik değişiklikleri (%90), davranış problemleri (%50) ve agresyon (%20) gibi psikiyatrik belirtiler ve hastalıklar eşlik edebilir.
Alzheimer hastalığı risk faktörleri arasında ileri yaşta olma, aile hikayesi olması, daha erken yaşta başlangıç, apolipoprotein E4 allelinin bulunması, Down sendromu, düşük eğitim seviyesi, sık kafa travması geçirilmesi, kadın cinsiyet, organik solventler, alüminyum gibi nörotoksinlere maruz kalma, serebrovasküler hastalık olması ve miyokard infarktüsü geçirmiş olma sayılabilir (8).
İlerlemiş demans tanısı kolayca konurken, erken evre demansın tanısı zorlayıcıdır. Alzheimer hastalığı ayırıcı tanısında vasküler demanslar, frontotemporal demanslar, Lewy cisimcikli demans, HIV hastalığına, Parkinson hastalığına, Huntington hastalığına bağlı demanslar, genel tıbbi durumlara bağlı demanslar gibi diğer demans sebepleri düşünülmelidir. Bu demans tipleri dışında Alzheimer hastalığı hafif kognitif bozukluk kliniğinden ayırt edilmelidir. Hafif kognitif bozukluk bilişsel işlevler açısından "normal olma" ile Alzheimer hastalığı başlangıcı arasında geçiş dönemi olarak adlandırılabilir. Yaşlı kişi unutkanlıktan yakınıyorsa, ancak unutkanlığında artış yoksa ve unutkanlık yaşlının günlük yaşamını olumsuz etkilemiyorsa hafif kognitif bozukluk tanısı alır. Klinik uygulamada hafif kognitif bozukluk ile erken evre Alzheimer hastalığı sıklıkla karıştırılmaktadır. Alzheimer hastalığı tanısı için hastadan ve yakınlarından daha detaylı öykü alınmalı ve yaşlının günlük yaşamı anlaşılmaya çalışılmalıdır. Unutkanlıkta ilerleme olduğunda ve üç-altı ay içerisinde bu ilerlemenin artarak devam ettiği ikinci vizitlerde görüldüğünde ve progresif artan unutkanlık yakınması sıklıkla yaşlının günlük hayatını etkilemeye başladığında ve diğer bilişsel alan yetersizlikleri gözlemlendiğinde, Alzheimer hastalığı ya da demans düşünülmelidir.
ALZHEİMER HASTALIĞI TEDAVİSİ
Altmış yaş altı unutkanlıklar, basit unutkanlık ve hafif kognitif bozukluk için tedavi verilmesi tartışmalıdır. Basit unutkanlık için gingo biloba ekstreleri, pirasetam veya vitamin verilmesinin kanıta dayalı uygulamaları yoktur. Hafif kognitif bozukluk hastalarında bu ilaçlarla yapılmış B grubu çalışmalarda yararları gösterilmiştir. Ancak hafif kognitif bozukluk tanısı için hastalığın tanısını kolaylaştıran net klinik kriterler yoktur. Basit unutkanlık ile hafif kognitif bozukluk karıştırılmamalıdır.
Alzheimer hastalığının patogenez ve patofizyolojisi tam olarak aydınlatılamadığından, bugün için yeterli ve tam önleyici bir tedavisi bulunmamaktadır (9). Tedavi kognitif kapasitede olan bozulmayı yavaşlatmaya, durdurmaya, hastalık seyri sırasında gelişen psikiyatrik rahatsızlıkları düzeltmeye, yaşam kalitesinin korunmasına ve arttırılmasına, hasta ve bakıcı eğitimine yönelik olmalıdır. Hasta yakını ve hasta ile hastalığın prognozunun iki-on yıl olabileceği, tedavilerin yetersiz kalabileceği ama belirgin faydaları olacağı, hastanın takibi, bakımı ve rehabilitasyonunda güçlüklerin çıkabileceği ilk vizitten itibaren konuşulmalıdır.
Alzheimer hastalığının standart ve etkin bir tedavi protokolü yoktur. Temel sorun nöron kaybı ve kolinerjik sistemdeki azalmadır. Kolinerjik etkinliğin arttırılması hastanın yaşam kalitesinde ve hastalığın progresyonunda düzelme sağlarken, nöron kaybı geri döndürülemez (10).
Tedavi, hastanın yaşına, karaciğer ve böbrek fonksiyonlarına, kullandığı diğer ilaçlara göre bireyselleştirilmelidir. Kullanılacak tüm ilaçlar düşük dozdan başlayıp, yavaş yavaş arttırılmalıdır. Terapötik sınırda olmak koşulu ile semptomları kontrol eden en düşük dozda ilaç kullanılmalıdır. İlaçların pozolojileri mümkün olduğunca kolaylaştırılmalıdır. Hastanın ilaç uyumu mutlaka yakını ya da bakıcısı ile birlikte takip edilmelidir.
Alzheimer hastalığında verilen kolinesteraz inhibitörleri mortaliteyi etkilememekte ancak hastanın yaşam kalitesinde ve hastalık evresinde stabilizasyon sağlamaktadır (8). Hastanın kognitif kapasitesinde bir değişiklik olmaması ya da kısmi düzelme olması tedavi başarısızlığı anlamına gelmez. Bu sebeple ilaçlara düzenli olarak devam edilmelidir. İleri evre demansta tedavi tartışmalıdır ancak ortaya çıkan davranış bozukluklarının tedavisine katkı açısından ilaca devam edilebilir. Hastanın yakınlarına profilaksi tedavisi verilmemektedir. Hastalara verilecek tedavinin genel özellikleri Tablo 2'de gösterilmiştir. Alzheimer hastalığı ya da genel tabirle demans için standart bir tedavi protokolü yoktur. Birçok klinikte farklı tedavi protokolleri uygulanmaktadır. Ancak asetilkolinesteraz inhibitörleri tüm protokollerin vazgeçilmez ilacıdır. Kliniklerde uygulanan kognitif tedavi protokolünde kolinesteraz inhibitörü (hafif-orta evre demans için) veya memantin (ileri evre demans için) +/- ginko biloba, ginseng veya pirasetam +/- vitamin E yer almaktadır.
a. Kolinesteraz İnhibitörleri
Alzheimer hastalığında özellikle serebral korteks ve beyin sapında kolinerjik sistemle ilgili iletim yetersizliği, hastalığın patogenezini ve tedavi hedeflerini belirlemektedir. Bu kolinerjik yetmezlik sonucunda amiloid plaklar ve nörofibriller yumaklar oluşmaktadır. Kolinerjik sistem fonksiyonlarının arttırılması önemli düzelmeler sağlamaktadır. Kolinesteraz inhibitörleri, asetilkolinin intrasinaptik yıkılımını geciktirmekte ve etkisini uzatmaktadır. Ayrıca, muskarinik ve nikotinik etkilerle toksik amiloid prekürsör oluşumunu azaltır, büyüme faktörlerinin sentezini arttırır, nöronal dejenerasyonu azaltır. Kolinesteraz inhibitörlerinin etkinliği sağlam kolinerjik nöronların varlığına bağlıdır, bu sebeple tedaviye mümkün olduğunca erken başlanmalıdır ve tedavi aralıksız sürdürülmelidir. Alzheimer hastalığı patogenezindeki kolinerjik sistemdeki azalmaya etkili tek ilaç grubu olan kolinesteraz inhibitörlerinden sadece donepezil, rivastigmin ve galantamin ülkemizde kullanımdadır. Bu grup ilaçların en sık yan etkileri gastrointestinal sisteme aittir.
Donepezil (Aricept): Geri dönüşlü spesifik asetilkolinesteraz inhibitörüdür. Hepatotoksik yan etkilerinin olmaması, kolinesteraz inhibitörleri arasında en az yan etkili ilaç oluşu ve günde tek doz kullanım olanağı ilacın en önemli avantajlarıdır. Kognitif fonksiyonlarda %50-70 düzelme olduğu gösterilmiştir. Günde 5 mg dozda başlanır ve daha sonra iki-dört hafta içinde hasta tolere ediyorsa gece yatarken tedavi dozu olan 10 mg tek doza geçilir. Ülkemizde halen 5 mg formu varken, yakın bir gelecekte 10 mg formu da çıkacaktır. Donepezil ile 20 haftalık 5 ve 10 mg/gün verilerek yapılan çalışmalarda, plaseboya göre kognitif fonksiyonları önemli derecede etkilediği ve 10 mg/gün dozunun daha etkili olduğu gösterilmiştir. Donepezilin yararları üçüncü ayda belirginleşmekte ve 18 ay-24 ay sürmektedir. Periferik asetilkolinesteraz inhibisyonu olmadığı için yan etkileri belirgin olarak azdır. Oral biyoyararlanımı %100 ve yarılanma ömrü 60 saattir. Hafif ve orta evre Alzheimer hastalığında tercih edilirken, ileri evre demansta limbik sisteme olan etkileri ile davranış bozuklukları üzerine olumlu etkileri olması nedeniylekullanılmasını önerenler bulunmaktadır. Nadir yan etkileri arasında bulantı, kusma, ishal, uykusuzluk, yorgunluk hissi ve kabus görme vardır.
Rivastigmin (Exelon): Psödoirreversibl kolinesteraz inhibisyonu yapar, asetilkolinesteraz ve butirilkolinesterazı birlikte inhibe eder. Beyindeki kolinesteraz aktivitesi %20 butiril ve %80 asetilkolinesteraz ile gerçekleşir. Alzheimer hastalığında butirilkolinesteraz artışı ile amiloid plakların oluşumu ve Alzheimer hastalığı riski arasında korelasyon bulunmuştur. Kognitif kapasiteye etkisi genel olarak %30-50 düzelme yönündedir. İlacın 1.5, 3, 4.5, 6 mg gibi dört farklı formu vardır, iki dozda verilir. Günde iki doz 1.5 mg olarak başlanır ve aylık takiplerle hastaya etkili doz bulunana kadar titrasyonu yapılır ve sıklıkla günde iki doz 4.5 mg gibi bir idame dozu gerektirir. İlacın en önemli dezavantajı günde iki doz kullanımı ve titrasyon gerektirmesidir. Bu sebeplerle tedaviye hasta uyumu önemlidir, özellikle bakıcısı olan hastalarda ya da hasta yakını kooperasyonu iyi olan hastalarda tercih edilebilir. Doz arttıkça yan etkiler de artar. Üçüncü ayda etkisini gösterir ve genelde iki yıl kullanılır, ancak daha uzun süre kullanımı da olabilir. REM uykusunun yoğunluğunu arttırarak olumlu etkiler yapabilir. Gastrointestinal yan etkilerin, doz arttırımı nedeniyle donepezile göre daha fazla olduğunu ya da aynı olduğunu gösteren çalışmalar vardır. İlaç içmeyi reddeden, yutma güçlüğü olan hastalarda ağızdan sıvı formunun verilmesi ilacın tercih edilmesinde önemli bir etken olabilir. Varsanılar, huzursuzluk, disinhibisyon, öfori gibi davranış bozukluklarına diğer kolinesterazlar gibi etkisi vardır.
Galantamin (Reminyl): Ülkemizde en son kullanılmaya başlanan reversibl bir asetilkolinesteraz inhibitörüdür, bunun yanında nikotinik reseptörleri de düzenler. Ortalama günlük doz 8, 16, 24 mg olarak kullanılmaktadır ve günde iki doz verilmektedir. Etkinlik açısından sonuçları donepezil ve rivastigmine benzerdir. Ağızdan verilen sıvı formu bulunmaktadır.
b. NMDA Reseptör Modülasyonu Yapan İlaçlar
Memantin (Ebixa): NMDA reseptör modülasyonu yapar ve nikotinik reseptörleri düzenler. Nöron yıkımına sebep olan glutamat fazlalığını azaltmak için glutamat reseptörü olan NMDA'nın antagonistlerinin Alzheimer hastalığında kullanılabileceği teorisiyle geliştirilmiş bir ilaçtır. Kolinesteraz inhibitörleriyle birlikte kullanımı önerilen bu ilaçla sıklıkla ileri evre demans hastalarında çalışmalar yapılmıştır.
c. Antioksidan İlaçlar
Amiloid beta proteini serbest radikal oluşumuna yol açar. Serbest radikal birikimi ve lipid peroksidasyonu ile nöron hasarı gerçekleşir. Antioksidan ilaçlar amiloid proteinin toksisitesini azaltır. Serbest radikal antagonistleri (propentofilin, pentoksifilin, gingo biloba ekstreleri), L-karnitin (mitokondrilerde uzun zincirli yağ asitlerinin birikimini azaltır), vitamin E ve vitamin C bu amaçla kullanılabilir.
Vitamin E'nin Alzheimer hastalığı progresyonunu azalttığı bildirilmiştir. Vitamin E ve C'nin vasküler demansta etkileri daha belirgindir. Vitamin E kullananlarda bakım evine yatışta anlamlı gecikme ve günlük yaşam aktiveleri kayıplarında azalma olduğu bildirilmiştir.
Gingo biloba ekstrelerinin Alzheimer hastalığında 120-160 mg/gün verilmesi ile kognitif düzelme olduğu gösterilmiştir. 240 mg/gün dozunda altı haftalık kullanım ile global bilişsel kapasitede düzelme sağlanmıştır. Etki mekanizmaları kolinerjik ve serotonerjik sisteme etki, antioksidan etkiler, platelet birikiminin inhibisyonu, serebral hücrelerin glikoz kullanımının artması ile olur. Vasküler demans ve Alzheimer birlikteliğinde etkileri daha belirgindir. Özellikle kolinesteraz inhibitörleri ile birlikte kullanımı önerilmektedir. Alzheimer hastalığında tek başına kullanımları uygun değildir. Alzheimer hastalığında faydalarının sınırlı olduğunu bildiren yayınlar da vardır.
Pentoksifilin, antioksidan etkili, vazodilatasyon yapan, hipokampustaki nöron hasarını azalttığı gösterilmiş bir fosfodiesteraz inhibitörüdür. Demans tedavisinde kullanımı ile ilgili çalışmalar sürmektedir.
d. Diğer İlaçlar
Alzheimer hastalığının önlenmesi ve tedavisinde östrojenin, sekretaz inhibitörlerinin provastatin ve lovastatin gibi statinlerin, selektif "COX" inhibitörlerinin, sinir büyüme faktörü (NGF)'nün ve Alzheimer aşısının etkileri ile ilgili çalışmalar sürmektedir.
SONUÇ
İç hastalıkları uzmanı ya da pratisyen hekim, unutkanlık şikayetiyle başvuran hastalara, özellikle yaşlılara unutkanlık ile ilgili daha detaylı sorgulama yapmalı, basit unutkanlık-hafif kognitif bozukluk-demans ayrımını yapmalı, radyolojik görüntüleme yöntemi ile diğer sebepleri ekarte etmeli, klinik şüphe ve teşhiste psikiyatri-nöroloji-geriatri uzmanından konsültasyon istemelidir. Hastanın tedavisinin sürekliliği sağlanmalı ve hasta yine pratisyen hekim ya da ilk gören doktoru tarafından takip edilmeli, gerekli durumlarda yine uzmanından konsültasyon istenmelidir.
KAYNAKLAR
YAZIŞMA ADRESİ
Uzm. Dr. Eylem ŞAHİN CANKURTARAN
Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Psikiyatri Kliniği
Kolej-ANKARA
e-mail: eylemcsahin@hotmail.com